Разстройства на обмяната на тирозина МКБ E70.2

› Въведение

› Видове разстройства на обмяната на тирозин

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Разстройствата на обмяната на тирозина представляват наследствени метаболитни заболявания, причинени от ензимни дефекти в катаболизма на тази аминокиселина. Те включват тирозинемия тип I, II и III, алкаптонурия и албинизъм, като се характеризират с разнообразна клинична картина, варираща от тежки чернодробни и бъбречни увреждания до кожни, очни и неврологични прояви. Ранната диагноза, често чрез неонатален скрининг, и навременното лечение са от ключово значение за подобряване на прогнозата и предотвратяване на усложненията.

Видове разстройства на обмяната на тирозин

Разстройствата на тирозиновия метаболизъм представляват група наследствени заболявания, дължащи се на дефекти в ензими, участващи в катаболизма на аминокиселината тирозин.

Тирозинът е ароматна аминокиселина, която участва в синтезата на тиреоидните хормони, катехоламините и меланина. Нарушеният метаболизъм на тирозина стои в основата на няколко генетични или придобити заболявания, при които се наблюдават повишени плазмени концентрации на тази аминокиселина.

Основните клинично значими форми включват:

• тирозинемия тип I (хепаторенална тирозинемия): най-тежката форма, причинена от дефицит на ензима фумарилацетоацетат хидролаза. Характеризира се с натрупване на токсични метаболити, които водят до тежко увреждане на черния дроб и бъбреците. Обикновено се проявява в кърмаческа възраст
• тирозинемия тип II (окулокутанна тирозинемия): дължи се на дефицит на тирозин аминотрансфераза. Клинично се проявява с очни лезии (кератит), кожни изменения (хиперкератоза на длани и стъпала) и понякога неврологични нарушения
• тирозинемия тип III: изключително рядка форма, свързана с дефицит на 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа. Основните прояви са неврологични, главно атаксия, гърчове и когнитивни нарушения
• алкаптонурия: причиненява се от дефицит на хомогентизат оксидаза. Води до натрупване на хомогентизинова киселина, която се отлага в съединителната тъкан (охроноза) и причинява артропатии в по-късна възраст
• албинизъм (тирозиназен дефицит): представлява нарушение в синтеза на меланин поради дефект в ензима тирозиназа. Проявява се с хипопигментация на кожа, коса и очи, както и с повишена фоточувствителност

Различните видове показват някои особености в етиологията и клиничното протичане, диагностичния и терапевтичен подход.

Причини и рискови фактори

Всички разстройства на обмяната на тирозина са наследствени, най-често с автозомно-рецесивен тип унаследяване. Те се дължат на мутации в гени, кодиращи ензими от тирозиновия метаболитен път.

Нарушената ензимна активност води до натрупване на токсични междинни метаболити, блокиране на нормалния катаболитен път, увреждане на таргетни органи (черен дроб, бъбреци, нервна система) и други.

Основните рискови фактори, повишаващи вероятността за развитие на някое от тези заболявания, включват фамилна анамнеза за метаболитни заболявания, кръвнородствени бракове, които увеличават вероятността за проявяване на рецесивни заболявания, липса на неонатален скрининг, особено за тирозинемия тип I, което забавя диагнозата и лечението, ехографски и популационни особености (някои форми имат по-висока честота в определени популации).

Симптоми

Клиничната картина при различните разстройства на обмяната на тирозина варира значително в зависимост от конкретното разстройство на тирозиновия метаболизъм:

• тирозинемия тип I: характерно е наличието на намален апетит, повръщане, изоставане в растежа, хепатомегалия (уголемяване на черния дроб), жълтеница, кървене (поради нарушен синтез на коагулационни фактори), полиурия, рахитоподобни промени (бъбречно засягане), неврологични кризи (болка, периферна невропатия). При бебетата се появява диария и кървави изпражнения, повръщане, слабо наддаване на тегло, сънливост и раздразнителност. Черният дроб е увеличен, наблюдава се пожълтяване на кожата. Други прояви са рахита и забавяне на прохождането
• тирозинемия тип II: характерни за тази форма са болка, зачервяване и фотофобия (кератит), намалено зрение, хиперкератозни лезии по длани и ходила, възможни са и когнитивни затруднения. Характерно е наличието на роговични язви и хиперкератотични лезии на пръстите, дланите и ходилата, както и умствено изоставане. Заболяването се среща по-често в Арабските страни и Средиземноморието. Очните симптоми (зачервяване, фотофобия, повишено сълзене) се появяват през първата година от живота. Кожните лезии се изявяват след навършване на една година и включват хиперкератотични папули и плаки обикновено локализирани по дланите и ходилата
• тирозинемия тип III: характеризира се с нарушена координация (атаксия), гърчове, забавено психомоторно развитие
• алкаптонурия: клинично при алкаптонурията субективни оплаквания обикновено липсват. Рядко има парене и болки при уриниране. Основен признак е потъмняването на урината при престой на въздуха, като придобива до кафяв, дори черен цвят. В редки случаи се отлага синьочерен пигмент в хрущялите на носа, ушните миди, в интимата на кръвоносните съдове (охроноза). Може да се появят артрит
• албинизъм: характерни за състоянието са светла кожа, коса и ириси, повишена чувствителност към светлина, зрителни нарушения (намалена зрителна острота, нистагъм)

Усложнения

• усложнения при тирозинемия тип I: възможни са чернодробна недостатъчност, хепатоцелуларен карцином, хронично бъбречно увреждане, тежки неврологични кризи
• усложнения при тирозинемия тип II: възможни са персистиращи роговични увреждания, хронична болка и зрителни дефицити, функционални ограничения поради кожни лезии
• усложнения при тирозинемия тип III: възможни са перманентни неврологични дефицити, епилепсия, когнитивно изоставане
• усложнения при алкаптонурия: възможни са ранна и прогресираща остеоартроза, калцификация на междупрешленни дискове, сърдечно-съдови усложнения (калцификация на клапи)
• усложнения при албинизъм: налице е повишен риск от кожни неоплазми (особено при UV-експозиция), трайни зрителни нарушения, психосоциални затруднения

Ранната диагноза и адекватен терапевтичен подход съдействат за превенция на някои от асоциираните с разстройствата усложнения.

Диагноза и изследвания

Диагностичният подход при разстройства на обмяната на тирозина се базира на комбинация от биохимични, молекулярно-генетични и инструментални методи, като често решаваща е ранната идентификация чрез скрининг:

• неонатален скрининг: особено важен е за тирозинемия тип I, като включва детекция на повишени нива на тирозин и/или специфичния маркер сукцинилацетон и позволява ранно започване на лечение и предотвратяване на тежки усложнения
• лабораторни изследвания: при изследване на аминокиселинен профил (плазма/серум) се установява повишен тирозин, при изследване на органични киселини в урината се установява наличие на сукцинилацетон (тип I) или хомогентизинова киселина (алкаптонурия), чернодробни показатели често са повишени, възможни са и промени в показателите за бъбречната функция (креатинин, електролити)
• генетични изследвания: потвърждават диагнозата чрез идентифициране на мутации в съответните гени, като са особено подходящи за фамилно консултиране и пренатална диагностика
• образни и функционални изследвания: назначават се ултразвуково изследване на черен дроб и бъбреци (тирозинемия тип I), офталмологичен преглед (тип II, албинизъм), ортопедична оценка (алкаптонурия)

Диференциалната диагноза налага различаване на отделните разстройства едно от друго, но също така и диференциране от някои идентично протичащи състояния с автоимунна, неопластична или възпалителна етиология.

Лечение

Терапевтичният подход е етиологично и патогенетично насочен, като включва диетични, медикаментозни, при необходимост и хирургични интервенции:

• лечение при тирозинемия тип I: назначава се нитизинон, основен медикамент, който блокира образуването на токсични метаболити в комбинация с диета с ограничен тирозин и фенилаланин. Може да се наложи и чернодробна трансплантация при тежки случаи или развитие на карцином
• лечение при тирозинемия тип II и III: необходим е диетичен контрол с ограничение на приема на храни, съдържащи тирозин и фенилаланин в комбинация със симптоматично лечение при неврологични прояви
• лечение при алкаптонурия: препоръчва се диета с намален прием на тирозин и фенилаланин (с ограничен ефект) и при нужда нитизинон (в някои случаи за намаляване продукцията на хомогентизинова киселина) в комбинация с аналгетици, физиотерапия и ортопедично лечение при ставни увреждания
• лечение при албинизъм: липсва етиологично лечение. Препоръчва се фотопротекция (слънцезащитни средства, защитно облекло), редовни дерматологични и офталмологични прегледи, корекция на зрителни нарушения

Терапевтичният подход е строго индивидуален, съобразен с възрастта, вида на нарушенията, тежестта на протичане, наличието на усложнения, наличието на съпътстващи заболявания при всеки конкретен пациент.

Прогноза

Прогнозата при разстройствата на тирозиновия метаболизъм зависи от вида на заболяването и ранното поставяне на диагнозата. При тирозинемия тип I ранното лечение с нитизинон значително подобрява преживяемостта и намалява риска от чернодробна недостатъчност и карцином. Тип II и III обикновено имат по-благоприятен ход при адекватен диетичен контрол. Алкаптонурията протича хронично с прогресивни ставни увреждания, докато при албинизма прогнозата е добра при стриктна фотопротекция и проследяване.

Изображения: freepik.com