Нефротоксичност

› Въведение

› Какво представлява нефротоксичността?

› Причини и рискови фактори за нефротоксичност

› Лекарства, които могат да причинят нефротоксичност

› Симптоми и диагностика на нефротоксичността

› Лечение, профилактика и прогноза

Въведение

Нефротоксичността представлява вид специфично увреждане на бъбреците, което се дължи на въздействието на определени лекарства, субстанции, химични вещества и други токсични агенти. Сред най-честите причинители са някои аналгетици и противовъзпалителни средства, антибиотици, противотуморни и имуносупресивни лекарства. Рискът е по-значим при пациенти с подлежащи бъбречни заболявания, обезводняване и придружаващи хронични състояния. Нефротоксичността може дълго време да протича напълно безсимптомно или да се прояви с промени в уринирането, отоци и нарушения в бъбречната функция. Ранната диагноза, своевременна терапия и подходящите профилактични мерки са от съществено значение за превенция на трайно бъбречно увреждане.

Какво представлява нефротоксичността?

Нефротоксичността представлява вид специфично увреждане на бъбреците, което се дължи на вредното въздействие на определени лекарства, химични субстанции или други токсични агенти. В хода на процеса могат да се засегнат различни структури на бъбреците и да настъпят увреждания във филтрацията на кръвта, отделянето на отпадни продукти от обмяната на веществата и поддържането на водно-електролитния баланс и алкално-киселинното равновесие в организма.

Нефротоксичността може да възникне в резултат от различни механизми. Някои субстанции оказват пряко токсично въздействие върху клетките на бъбречните каналчета, докато други вещества могат да нарушат бъбречното кръвообращение, да предизвикат възпалителни реакции или да причинят формиране на кристали, увреждащи бъбречните структури.

В зависимост от засегнатите структури могат да се наблюдават няколко основни форми на бъбречно увреждане:

• тубулно увреждане: процесът засяга клетките на бъбречните каналчета и нарушава реабсорбцията и секрецията, като това е сред най-типичните прояви на лекарствено-индуцирана нефротоксичност
• гломерулно увреждане: процесът засяга бъбречните гломерули, които осъществяват филтрацията на кръвта, като може да причини протеинурия (белтък в урината) или хематурия (кръв в урината)
• тубулоинтерстициално увреждане: този вид нефротоксичност се характеризира с възпалителни или други патологични изменения в бъбречния интерстициум и каналчетата, включително при лекарствено-индуциран остър интерстициален нефрит
• съдово увреждане: възниква при увреждане на бъбречното кръвообращение или директно засягане на съдовите структури, което може да намали кръвоснабдяването и филтрационната функция на бъбреците

Според продължителността и характера на увреждането нефротоксичността може да протича остро или да доведе до продължителни нарушения на бъбречната функция с хроничен характер.

Острата нефротоксичност се развива в рамките на часове или дни след въздействието на етиологичния агент.

Продължителното или рецидивиращо токсично въздействие може да предизвика структурни промени, интерстициална фиброза и трайна редукция на бъбречната функция.

Причини и рискови фактори за нефротоксичност

Нефротоксичността може да бъде асоциирана от прием на различни лекарства, химични вещества и токсини, които оказват неблагоприятно въздействие върху бъбречните структури или нарушават нормалното им функциониране.

Развитието на нефротоксичност обикновено е резултат от взаимодействието между свойствата на конкретното токсично вещество, продължителността и интензивността на въздействие и индивидуалната чувствителност на организма, което обяснява защо един и същ медикамент може да бъде добре поносим от един пациент, но да предизвика бъбречно увреждане при друг.

Основните причини за развитие на нефротоксичност включват:

• лекарства: сред лекарствените групи с установен нефротоксичен потенциал са нестероидните противовъзпалителни средства, някои антибиотици, противовирусни и противогъбични медикаменти, противотуморни средства и имуносупресори. Нефротоксичността може да бъде дозозависима, като вероятността от увреждане нараства при по-високи дози или продължителна експозиция. При други медикаменти бъбречното увреждане се развива по имунологичен механизъм и не е задължително свързано с приложената доза.
• тежки метали: експозицията на определени тежки метали, като кадмий, олово и живак, може да предизвика токсично увреждане на бъбреците, тъй като веществата показват склонност да се натрупват в бъбречната тъкан. Нефротоксично въздействие могат да проявят и някои промишлени химикали, органични разтворители и токсични алкохоли, включително етиленгликол
• хранителни добавки и билки: някои билкови препарати и продукти, предлагани като естествени средства за подобряване на здравето, също могат да проявят нефротоксичен потенциал. Такива например са продуктите, съдържащи аристолохиева киселина, която може да предизвика тежко тубулоинтерстициално увреждане и прогресираща бъбречна фиброза
• рискови фактори: вероятността от развитие на нефротоксичност се увеличава при наличие на определени индивидуални особености, придружаващи заболявания и фактори, свързани с лекарствената терапия
• напреднала възраст: с напредването на възрастта настъпват физиологични промени в бъбречната функция, включително намаляване на бъбречния кръвоток и гломерулната филтрация, което може да забави екскрецията на определени лекарства
• подлежащо бъбречно увреждане: пациентите с хронично бъбречно заболяване са особено уязвими към нефротоксични въздействия. Намалената бъбречна функция може да доведе до натрупване на лекарства и техните метаболити, а ограничените компенсаторни възможности на бъбреците повишават вероятността от допълнително увреждане
• обезводняване: недостатъчният прием на течности, продължителното повръщане, диарията, значителната кръвозагуба и други състояния, водещи до намаляване на циркулиращия кръвен обем, могат да повишат риска от нефротоксичност. При дехидратация бъбречното кръвоснабдяване намалява, а концентрацията на определени лекарства в бъбречните каналчета може да се повиши
• диабет и сърдечно-съдови заболявания: захарният диабет, сърдечната недостатъчност и някои други хронични заболявания могат да увеличат предразположеността към бъбречно увреждане
• тежки заболявания и инфекции: пациентите със сепсис, шок, тежки инфекции или полиорганна недостатъчност са изложени на повишен риск от бъбречно увреждане. При тях често се описват нарушения на бъбречното кръвоснабдяване, системно възпаление и необходимост от лечение с потенциално нефротоксични медикаменти

Някои генетични особености могат да повлияят активността на транспортните белтъци, участващи в навлизането и елиминирането на лекарствата от бъбречните клетки, както и индивидуалната чувствителност към токсични въздействия и да предразположат определени пациенти към по-лесно възникване на нефротоксичност.

Лекарства, които могат да причинят нефротоксичност

Лекарствено-индуцираната нефротоксичност е изключително честа и важна причина за развитие на остро бъбречно увреждане. Редица лекарства, използвани в ежедневната клинична практика, могат да окажат неблагоприятно въздействие върху бъбречната функция.

Рискът от нефротоксичност зависи до голяма степен от фармакологичните свойства на конкретното лекарство, използваната доза, продължителността на терапевтичния курс и индивидуалните особености на пациента. Ключово значение имат състоянието на бъбречната функция преди започване на лечението, подлежащите заболявания, намален внос на течности или повишени загуби и едновременното приложение на други потенциално нефротоксични лекарства.

Сред лекарствата с най-значим нефротоксичен потенциал се включват:

• нестероидни противовъзпалителни средства: те са сред най-широко използваните медикаменти със свободен достъп за пациентите за облекчаване на болка, възпаление и повишена телесна температура. Сред най-популярните представители се включват ибупрофен, диклофенак, напроксен, кетопрофен и други. Увреждането на бъбреците най-често се асоциира с предизвикване на констрикция на аферентните артериоли в бъбреците, намаляване на бъбречния кръвоток и понижаване на гломерулната филтрация. По-рядко се описват остър интерстициален нефрит и нефротичен синдром
• антибиотици: антибиотиците от групата на аминогликозидите, като гентамицин, амикацин и тобрамицин, могат да причинят директно увреждане на клетките на проксималните бъбречни каналчета. Ванкомицин е гликопептиден антибиотик, който при определени условия може да причини остро бъбречно увреждане, включително тубулно увреждане и остър тубулоинтерстициален нефрит. Пеницилините и цефалоспорините обикновено имат добър профил на бъбречна безопасност, но някои представители могат да предизвикат остър интерстициален нефрит. Ацикловир, използван за лечение на херпесни инфекции, може да причини кристално обусловено бъбречно увреждане и директно тубулно увреждане
• антинеопластични лекарства: нефротоксичността е сред възможните нежелани ефекти на някои противотуморни средства и може да ограничи приложението на ефективни терапевтични режими. Цисплатинът е един от най-добре проучените нефротоксични противотуморни агенти. Метотрексат, особено когато се прилага във високи дози при онкологични заболявания, може да предизвика бъбречно увреждане вследствие на преципитация на лекарството и неговите метаболити в бъбречните каналчета
• имуносупресивни средства: калциневриновите инхибитори, като циклоспорин и такролимус, се използват широко при органна трансплантация и някои автоимунни заболявания, но крият риск от развитие на бъбречна вазоконстрикция и понижаване на гломерулната филтрация
• други лекарства: редица лекарства по един или друг механизъм могат да причинят бъбречни увреждания при използване продължително време и във високи дози. Инхибиторите на протонната помпа, като омепразол и пантопразол, макар и рядко могат да причинят остър тубулоинтерстициален нефрит. Литият, използван за лечение на биполярно афективно разстройство, може при продължително лечение да предизвика нефрогенен безвкусен диабет и хронично тубулоинтерстициално увреждане

Някои лекарства могат да причинят увеличаване нивата на серумния креатинин, без да предизвикват действително структурно бъбречно увреждане. Например триметоприм може да потисне тубулната секреция на креатинин, което води до повишаване на измерената му концентрация без съответно намаляване на гломерулната филтрация.

Оценката на лекарствено-индуцираната нефротоксичност изисква внимателно разглеждане на всички приемани от пациентите лекарства, включително достъпни без рецепта и хранителните добавки.

Симптоми и диагностика на нефротоксичността

Клиничните признаци при нефротоксичност зависят от механизма на настъпване на увреждането, локализацията и вида на засегнатите бъбречни структури и степента на нарушение на бъбречната функция. При някои пациенти симптомите се развиват сравнително бързо, докато при други увреждането настъпва постепенно и може да остане незабелязано продължително време.

Сред най-типичните прояви на нефротоксичност се включват:

• промени в количеството на отделената урина: възможно е намаляване количеството отделена урина (олигурия) за 24 часа. При тежко остро бъбречно увреждане може да настъпи пълно преустановяване на отделянето на урина (анурия). При някои форми на тубулно увреждане количеството на отделената урина остава непроменено, а при нарушения в концентрационната способност на бъбреците е възможно дори увеличаване на диурезата
• отоци и задръжка на течности: често при увреждане на бъбречната функция настъпва задръжка на натрий и вода, която се проявява клинично с появата на отоци по долните крайници, около глезените или в областта на лицето
• отпадналост и слабост: възможни са отпадналост, намалена и влошена работоспособност, хронична умора в резултат от натрупването на отпадни продукти от обмяната на веществата и нарушенията във водно-електролитния баланс
• гадене, повръщане и намален апетит: при значимо увреждане на бъбречната функция може да се развие уремичен синдром, който се характеризира с натрупване на вещества, нормално елиминирани чрез бъбреците, като характерните признаци включват гадене и повръщане, загуба на апетит, лош вкус в устата
• високо артериално налягане: нарушеното отделяне на натрий и вода, както и промените в механизмите за регулация на кръвното налягане, могат да доведат до развитие или влошаване на артериална хипертония
• промени във водно-електролитния баланс: възможни са различни електролитни нарушения в зависимост от засегнатите бъбречни структури. При намалена бъбречна екскреция на калий може да се развие хиперкалиемия, която в тежките случаи създава риск от животозастрашаващи сърдечни аритмии
• промени в урината: при някои форми на нефротоксичност може да се установи наличие на белтък (протеинурия) или кръв (хематурия) в урината

При тежко бъбречно увреждане могат да се появят задух, изразена сънливост, обърканост и други признаци на сериозни метаболитни нарушения, които изискват незабавна медицинска оценка.

Диагнозата при съмнения за нефротоксичност се поставя предимно на базата на обстойната анамнеза, подробен клиничен преглед и целенасочени лабораторни изследвания.

Необходимо е да се уточни употребата на лекарства без рецепта, билкови продукти и хранителни добавки, както и възможното излагане на токсични химични вещества, прави се оценка на общото състояние, артериалното налягане, признаците на дехидратация или задръжка на течности и количеството отделена урина.

Лабораторните изследвания заемат важно място в диагностичния процес, особено нивата на серумния креатинин и изчислена гломерулна филтрация, урея и електролити (калий, натрий, калций, магнезий и други), изследването на урината.

Ехографията на бъбреците е основното образно изследване при оценката на бъбречни нарушения, като при необходимост могат да бъдат назначени допълнителни изследвания според предполагаемата причина за увреждането.

Наличието на потенциално нефротоксичен медикамент в терапията на конкретния пациент не е достатъчно доказателство, че именно той е причинил бъбречното увреждане. Особено важно е да се проследи времевата връзка между експозицията и настъпилите промени, да се оценят придружаващите заболявания и да се прецени дали има други фактори, които биха могли да обяснят нарушената бъбречна функция.

Лечение, профилактика и прогноза

Лечението на нефротоксичността зависи до голяма степен от етиологията на бъбречното увреждане, неговата тежест и общото състояние на пациента. Основните терапевтични цели са ограничаване на въздействието на нефротоксичния агент, превенция на допълнително увреждане и подпомагане на възстановяването на бъбречната функция:

• преустановяване приема на нефротоксичния медикамент: при установена лекарствено-индуцирана нефротоксичност е изключително важно идентифицирането на медикамента, който вероятно е причинил бъбречното увреждане. В зависимост от клиничната ситуация може да се наложи временно преустановяване на лечението, намаляване на дозата или замяна с алтернативен медикамент с по-благоприятен профил на бъбречна безопасност
• адекватна хидратация: осигуряването на адекватен воден баланс е съществена част от лечението, особено когато бъбречното увреждане е свързано с дехидратация или намален бъбречен кръвоток
• корекция на електролитните и метаболитните нарушения: при по-тежко бъбречно увреждане могат да се развият нарушения в концентрациите на калий, натрий, магнезий, фосфати и други електролити, като особено внимание изисква хиперкалиемията, която може да предизвика сериозни нарушения на сърдечния ритъм
• специфично лечение: при някои видове токсично бъбречно увреждане могат да се приложат специфични терапевтични подходи. Например при високодозова терапия с метотрексат се използват подходяща хидратация, алкализиране на урината и фолинова киселина. При интоксикация с някои вещества, например етиленгликол, е необходимо специфично антидотно лечение
• диализа: при тежко остро бъбречно увреждане може да се наложи провеждане на диализа, като основните показания включват животозастрашаваща хиперкалиемия, тежка метаболитна ацидоза, обемно претоварване, което не се повлиява от медикаментозно лечение, и определени тежки уремични усложнения

За намаляване риска от развитие на нефротоксични промени се препоръчва някои профилактични мероприятия, по-важните от които включват рационална употреба на лекарствата, индивидуализиране на дозата, проследяване на бъбречната функция, поддържане на подходяща хидратация, избягване на рискови лекарствени комбинации.

Прогнозата при нефротоксичност зависи от вида на причиняващия агент, механизма и тежестта на бъбречното увреждане, продължителността на токсичното въздействие и наличието на предшестващи бъбречни заболявания.

При леките форми и своевременно отстраняване на причината бъбречната функция често се възстановява напълно в рамките на дни или седмици. При по-тежко увреждане възстановяването може да продължи месеци, а при част от пациентите да останат трайни функционални нарушения.

Изображения: magnific.com