доксиламин (doxylamine) | ATC R06AA09

Доксиламин е синтетично лекарство, което е производно на етаноламин и принадлежи към антихистаминови лекарства от 1-во поколение, за перорално приложение. Особеността на лекарството е изразен седативен и м-холинергичен ефект, който може да се сравни с действието на бензодиазепините. Доксиламинът е описан за първи път през 1949 година.

Доксиламинът се препоръчва от Американския колеж по акушерство и гинекология като терапия от първа линия за перорално лечение на гадене и повръщане по време на бременност, след като е изключено, че може да бъде тератогенен в проучвания с повече от 6000 пациенти и контроли; В тези случаи обикновено се комбинира с витамин B6 (пиридоксин).

Показания

Доксиламинът е антихистамин, който обикновено се използва като помощно средство за сън. Това лекарство се използва и за облекчаване на симптомите на сенна хрема (алергичен ринит), копривна треска (обрив или сърбеж) и други алергични реакции. Доксиламинът е член на етаноламиновия клас антихистамини и има антиалергична сила, далеч по-добра от почти всеки друг антихистамин на пазара, с изключение на дифенхидрамин. Това е и най-мощният седатив без рецепта, предлаган в Съединените щати, и по-успокояващ от много хипнотици, отпускани с рецепта.В проучване беше установено, че превъзхожда дори барбитурата, фенобарбитала, за употреба като успокоително. Доксиламинът също е мощен антихолинергик.

Доксиламин сукцинат с пиридоксин има одобрение от Администрацията по храните и лекарствата на САЩ за първа линия лечение на гадене и повръщане при бременност.

Противопоказания

Едновременната терапия с МАО инхибитори е противопоказана при лечение с доксиламин. Свръхчувствителността към доксиламин също е противопоказание за употребата му. Едновременната употреба на алкохол е противопоказана поради ефекта му на предизвикване на изразена сънливост, когато се комбинира с доксиламин. Трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно с лекарства, потискащи централната нервна система.

Противопоказанията за доксиламин също включват пациенти със следните състояния:

• повишено вътреочно налягане
• тесноъгълна глаукома
• бронхиална астма
• стенозираща пептична язва
• обструкция на шийката на пикочния мехур
• обструкция на стомаха

Доксиламин не трябва да се използва при деца под 12 години.

Бременност и кърмене

Епидемиологичните проучвания не показват доказателства за тератогенен ефект на лекарства, съдържащи доксиламин. При проучвания върху животни не са наблюдавани тератогенни или фетотоксични ефекти. След прилагане на високи дози доксиламин на плъхове, тяхното потомство показва само леко намалено тегло при раждане. Въпреки това се препоръчва оценка на съотношението полза/риск по време на бременност.

В САЩ (от 2013 година) и Канада лекарствата, съдържащи доксиламин, са одобрени за лечение на повръщане при бременност. От 2019 година доксиламин в комбинация с пиридоксин хидрохлорид се предлага и в Германия и е одобрен за лечение на повръщане по време на бременност.

Доксиламин преминава в кърмата. Поради това трябва да се преустанови кърменето докато се използва доксиламин.

Предупреждения и предпазни мерки

• Може да причини депресия на централната нервна система, което може да наруши физическата и умствената дейност.
• Не повече от 2 седмици употреба.
• Внимание при астма, глаукома, увеличена простата, сърдечно-съдови заболявания, респираторни заболявания или дисфункция на щитовидната жлеза.
• Използва се с повишено внимание при пациенти с повишено вътреочно налягане или закритоъгълна глаукома.
• Не се използва за лечение на безсъние при деца под 12 години. Може да причини парадоксална възбуда при малки деца.
• Ефектите върху централната нервна система могат да се потенцират, когато се използва с други седативни лекарства или етанол.
• Не се използва, освен ако пациентът няма достатъчно време за пълно нощен сън.

Нежелани лекарствени реакции

В зависимост от дозата могат да се появят умора, сънливост, сънливост, замаяност, затруднена концентрация, главоболие, депресия, мускулна слабост и шум в ушите. Способността за реакция е намалена. Тези симптоми могат да продължат и на следващия ден.

Възможни са и парадоксални симптоми като безпокойство, възбуда, напрежение, безсъние, объркване, халюцинации, тремор и в редки случаи церебрални припадъци. Те могат да се наблюдават и след спиране на дългосрочната употреба на доксиламин. По време на лечението могат да се появят гадене, повръщане, диария, загуба или повишаване на апетита и епигастрална болка. Много рядко може да възникне животозастрашаващ паралитичен илеус.

Доксиламинът има изразен антихолинергичен активен компонент. Антихолинергичните странични ефекти с доксиламин включват нарушена акомодация, сухота в устата, назална конгестия, повишено вътреочно налягане, запек и нарушения на уринирането. Тахикардичните сърдечни аритмии и промените в кръвното налягане също могат да бъдат приписани на това.

Доксиламинът може да повлияе на дихателната функция поради сгъстяване на секретите, бронхиална обструкция и бронхоспазъм.

Освобождаването на катехоламин може да настъпи след приложение на доксиламин при пациенти с феохромоцитом.

Продължителната и/или кумулативна употреба на антихолинергични лекарства, включително антихистамини от първо поколение, е свързана с по-висок риск от когнитивен спад и деменция при по-възрастните хора.

Предозиране

Токсичността, свързана с употребата на антихистамини, се дължи на предозиране след перорално поглъщане, или непреднамерен, или умишлен опит за самоубийство - най-често при млади и възрастни хора. Токсичност от интравенозни, интрамускулни или локални пътища на приложение рядко се проявява в домашни условия. Токсичността се проявява като антимускаринови и халюциногенни ефекти. Мнемониката „сух като кост, горещ като заек, червен като цвекло, сляп като прилеп, пълен като колба и луд като шапкар“ се използва за запомняне на представянето на остра антихолинергична токсичност. Тази мнемоника представя съответно констатациите на анхидроза, хипертермия, зачервяване на кожата, мидриаза, халюцинации, задържане на урина и делириум.

Доксиламинът обикновено е безопасен за приложение при здрави възрастни. Дози доксиламин до 1600 милиграма/ден в продължение на 6 месеца са давани на възрастни с шизофрения, като се наблюдава слаба токсичност. Средната летална доза (LD50) се оценява на приблизително 500 милиграма/килограм телесно тегло при хора. Симптомите на предозиране могат да включват сухота в устата, разширени зеници, безсъние, нощни страхове, еуфория, халюцинации, гърчове, рабдомиолиза и смърт. Съобщава се за смъртни случаи при предозиране на доксиламин. Те се характеризират с кома, тонично-клонични (или grand mal) гърчове и кардиопулмонален арест. Децата изглежда са изложени на висок риск от сърдечно-белодробен арест. Съобщава се за токсична доза за деца над 1,8 милиграма/килограм телесно тегло. Рядко предозирането води до рабдомиолиза и остро бъбречно увреждане.

Лекарствени взаимодействия

Централните депресанти, по-специално други хипнотици, транквиланти, антидепресанти, невролептици, антиепилептици, анестетици и аналгетици от опиоидния тип водят до взаимно подсилване на ефектите и страничните ефекти с доксиламин. Това се отнася и за съвместната консумация на алкохол с доксиламин. Алфа2-симпатикомиметици и други централно действащи антисимпатотоници, като клонидин, бримонидин, гуанабенз и метилдопа, също могат да потенцират седативните ефекти на доксиламин.

Антихолинергичните средства, като атропин, бутилскополамин и бипериден, и други лекарства с антихолинергичен активен компонент, като трициклични антидепресанти, могат да увеличат страничните ефекти на доксиламин. МАО инхибиторите могат да увеличат ефектите и страничните ефекти на лекарството чрез забавяне на разграждането на доксиламин.

Адреналинът не трябва да се използва за лечение на хипотония при пациенти, получаващи терапия с доксиламин, тъй като съществува риск от обръщане на адреналина и по този начин увеличаване на хипотонията.

Фармакологични характеристики

Доксиламинът е синтетично лекарство, което е производно на етаноламина и принадлежи към групата на антихистамините от 1-во поколение. Механизмът на действие на лекарството се състои в селективно блокиране на H1-рецепторите на хистамина. Доксиламинът има също така изразен м-холинолитичен и седативен ефект. Доксиламинът прониква добре през кръвно-мозъчната бариера.

Като член на класа антихистамини от първо поколение, доксиламинът упражнява своите ефекти чрез конкурентно антагонизиране на свързването на свободния хистамин в местата на свързване на Н1-рецепторите. Той антагонизира ефектите на хистамина в матката, стомашно-чревния тракт, големите кръвоносни съдове и бронхиалните мускули. Доксиламинът се свързва неселективно с H1-рецепторите, както централно, така и периферно, допринасяйки за седативния ефект, който също го прави ефективно сънотворно средство. Въпреки това, поради техните взаимодействия с рецепторни остатъци, които остават силно запазени в аминергичните рецептори, H1 рецепторните антагонисти могат да произведат няколко нецелеви ефекта; те са антихолинергични. Тази активност също така потиска лабиринтната функция, блокира хеморецепторната тригерна зона и намалява вестибуларната стимулация.

Освен това доксиламинът намалява гаденето и повръщането чрез инхибиране на хистаминергичното сигнализиране към центъра за повръщане в медулата. Механизмът на действие на пиридоксин при лечение на гадене и повръщане по време на бременност е неизвестен.

Доксиламинът се абсорбира бързо и добре в стомашно-чревния тракт, но бионаличността на лекарството е само 24,7%. Максималната концентрация на лекарството в кръвта се достига в рамките на 1 час след перорално приложение. Доксиламинът се разпределя добре в тялото, преминава през кръвно-мозъчната и плацентарната бариери и се екскретира в кърмата. Доксиламинът се метаболизира частично в черния дроб с образуването на активни и неактивни метаболити. Доксиламинът се екскретира от тялото главно чрез бъбреците (60%), отчасти в непроменена форма, отчасти под формата на метаболити, част от лекарството се екскретира от тялото с изпражненията. Полуживотът на лекарството е средно 10 часа, това време може да бъде значително увеличено при бъбречна или чернодробна недостатъчност или при пациенти в напреднала възраст.

Дозировка

Доксиламинът се предлага под формата на обикновени и ефервесцентни таблетки за перорален прием. Доксиламинът самостоятелно се предлага без рецепта, докато доксиламинът в комбинация с пиридоксин е лекарство, което се отпуска само с рецепта.

За лечение на гадене и повръщане по време на бременност доксиламин често се прилага едновременно с пиридоксин (витамин B6) като перорална таблетка с удължено освобождаване (доксиламин сукцинат 10 милиграма/пиридоксин-HCl 10 милиграма). Таблетките не трябва да се смачкват, дъвчат или разделят, за да се поддържат ефектите на удължено освобождаване. За гадене и повръщане при бременност препоръчителната доза е две таблетки преди лягане с вода на празен стомах. Ако симптомите продължат на втория ден, пациентът може да приеме една таблетка след събуждане сутрин и две през нощта. Ако симптомите останат неадекватно контролирани с режим от три таблетки на третия ден, дозата може да се увеличи до четири таблетки на ден: една сутрин, една в средата на следобеда и две преди лягане. Максималният дневен лимит е четири таблетки.

Доксиламинът като самостоятелно лекарство също се предлага като доксиламин сукцинат от 25 милиграма перорални таблетки както под марка, така и под генерични форми. Дозирането на доксиламин за възрастни е както следва:

• За безсъние (възрастни и деца на 12 и повече години): 25 до 50 милиграма перорално преди лягане, ако е необходимо, дозирани 30 минути преди сън.
• За симптоми на алергия (възрастни и деца на 12 и повече години): 12,5 милиграма перорално на всеки 4 до 6 часа, ако е необходимо, с максимална доза от 75 милиграма дневно.

Чернодробните и бъбречните корекции на дозировката не са определени.

Заглавно изображение: CCO Public domain