тримипрамин (trimipramine) | ATC N06AA06

Тримипрамин е трицикличен антидепресант, за който се смята, че действа чрез засилване на серотонинергичната и допаминергичната невротрансмисия. Подобно на повечето трициклични антидепресанти, тримипраминът е слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин, норепинефрин и допамин, но също така има пряка антагонистична активност за някои серотонинови и адренергични рецептори. Доказано е, че тримипрамин облекчава симптомите на депресия, както при пациенти с невротична или ситуационна депресия, така и при тези с тежка, ендогенна депресия.

Тримипраминът е одобрен за употреба в Съединените щати през 1979 година и все още е клинично достъпен, въпреки че сега не се използва широко.

Показания

Основната употреба на тримипрамин в медицината е при лечението на голямо депресивно разстройство, особено когато седацията е полезна поради изразените му седативни ефекти. Лекарството също е ефективен анксиолитик и може да се използва при лечение на тревожност. В допълнение към депресията и тревожността, тримипраминът е ефективен при лечението на безсъние и за разлика от повечето други хипнотици, не променя нормалната архитектура на съня. По-специално, той не потиска REM съня и се казва, че сънищата „изсветляват“ по време на лечението.

Тримипраминът също има някои слаби антипсихотични ефекти с профил на активност, описан като подобен на този на клозапин, и може да бъде полезен при лечението на психотични симптоми, като налудна депресия, шизоафективно разстройство или шизофрения.

Противопоказания

• Скорошен инфаркт на миокарда
• Всякаква степен на сърдечен блок или други сърдечни аритмии
• Мания
• Тежко чернодробно заболяване
• По време на кърмене
• Свръхчувствителност към тримипрамин
• Деца под 12 години

Предупреждения и предпазни мерки

Общи съображения за употреба

Изключително внимание трябва да се използва, когато това лекарство се дава на пациенти с някакви данни за сърдечно-съдово заболяване поради възможността от нарушения на проводимостта, аритмии, инфаркт на миокарда, удари и тахикардия.

Препоръчва се повишено внимание при пациенти с анамнеза за задържане на урина поради антихолинергичните свойства на лекарството. Пациенти с хипертиреоидизъм или такива на лекарства за щитовидната жлеза поради възможността от сърдечно-съдова токсичност. Пациенти с анамнеза за гърчове, тъй като е доказано, че това лекарство понижава гърчовия праг. Пациенти, получаващи гванетидин или подобни средства, тъй като тримипрамин може да блокира фармакологичните ефекти на тези лекарства.

Тъй като лекарството може да увреди умствените и/или физическите способности, необходими за изпълнението на потенциално опасни задачи, като работа с автомобил или машини, пациентът трябва да бъде предупреден.

Клинично влошаване и риск от самоубийство

Пациенти с голямо депресивно разстройство, както възрастни, така и педиатрични, могат да изпитат влошаване на своята депресия и/или поява на суицидни мисли и поведение (суицидност) или необичайни промени в поведението, независимо дали приемат или не антидепресанти и това рискът може да продължи до настъпването на значителна ремисия. Самоубийството е известен риск от депресия и някои други психиатрични разстройства и тези разстройства сами по себе си са най-силните предиктори за самоубийство. Съществува обаче отдавнашна загриженост, че антидепресантите могат да играят роля в предизвикването на влошаване на депресията и появата на склонност към самоубийство при някои пациенти по време на ранните фази на лечението.

Обобщени анализи на краткосрочни плацебо-контролирани проучвания на антидепресанти (SSRIs и други) показват, че тези лекарства повишават риска от суицидно мислене и поведение (суицидност) при деца, юноши и млади хора (на възраст 18-24 години) с голяма депресия разстройство и други психиатрични разстройства. Краткосрочните проучвания не показват повишаване на риска от склонност към самоубийство с антидепресанти в сравнение с плацебо при възрастни над 24-годишна възраст. Има намаление при антидепресанти в сравнение с плацебо при възрастни на 65 и повече години.

Серотонинов синдром

Съобщава се за развитие на потенциално животозастрашаващ серотонинов синдром при самостоятелно приложение на инхибитори на обратното захващане на серотонин-норепинефрин (SNRIs) и SSRIs, включително тримипрамин, но особено при съпътстваща употреба на други серотонинергични лекарства (включително триптани, трициклични антидепресанти, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон и жълт кантарион) и с лекарства, които нарушават метаболизма на серотонина (по-специално МАО-инхибитори, както тези, предназначени за лечение на психични разстройства, така и други, като линезолид и интравенозно метиленово синьо).

Симптомите на серотониновия синдром могат да включват промени в психичното състояние (например възбуда, халюцинации, делириум и кома), автономна нестабилност (например тахикардия, лабилно кръвно налягане, замаяност, изпотяване, зачервяване, хипертермия), невромускулни симптоми (например тремор, ригидност, миоклонус, хиперрефлексия, нарушена координация), гърчове и/или стомашно-чревни симптоми (например гадене, повръщане, диария). Пациентите трябва да се наблюдават за поява на серотонинов синдром.

Едновременната употреба на тримипрамин с МАОИ, предназначени за лечение на психични разстройства, е противопоказана. Тримипрамин също не трябва да започва при пациент, който се лекува с МАОИ като линезолид или интравенозно метиленово синьо.

Ако едновременната употреба на тримипрамин с други серотонинергични лекарства, включително триптани, трициклични антидепресанти, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан и жълт кантарион е клинично оправдана, пациентите трябва да бъдат информирани за потенциално повишен риск от серотонинов синдром, особено по време на започване на лечението и увеличаване на дозата.

Лечението с тримипрамин и всички съпътстващи серотонинергични средства трябва да се преустанови незабавно, ако се появят горните събития и трябва да се започне поддържащо симптоматично лечение.

Закритоъгълна глаукома

Разширяването на зениците, което възниква след употребата на много антидепресанти, включително тримипрамин, може да предизвика пристъп на затваряне на ъгъла при пациент с анатомично тесни ъгли, който няма патентована иридектомия.

Бременност и кърмене

FDA категорията на въздействие върху плода е C.

Не са провеждани адекватни и строго контролирани клинични проучвания за безопасността на тримипрамин по време на бременност.

Проучванията при животни показват доказателства за ембриотоксичност и увеличаване на основните аномалии. Няма контролирани данни при бременност при хора.

Използването на тримипрамин при бременни жени трябва да бъде с повишено внимание (особено през първия триместър) и само когато очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

За да се избегне развитието на синдром на отнемане при новородени (проявява се със задух, сънливост, чревни колики, повишена нервна възбудимост, хипотония или хипертония, тремор или спастични явления), тримипраминът се прекратява постепенно най-малко 7 седмици преди очакваното раждане. Децата, в сравнение с възрастните, са по-чувствителни към остро предозиране, което трябва да се счита за опасно и потенциално фатално за тях.

Не са провеждани специални проучвания за безопасността на тримипрамин по време на кърмене. Лекарството преминава в кърмата и може да причини сънливост при кърмачетата.

Нежелани лекарствени реакции

Страничните ефекти на тримипрамин са подобни на тези на други трициклични антидепресанти, с преобладаване на антихолинергични и седативни ефекти. Въпреки това тримипраминът е свързан с различен профил на странични ефекти в сравнение с други трициклични антидепресанти и като цяло с по-малко странични ефекти, главно поради липсата на инхибиране на обратното захващане на норепинефрин и относително по-ниски антихолинергични ефекти (въпреки че все още е мощен антихолинергичен агент). Сомнолентността е най-честият страничен ефект на лекарството. Сухотата в устата е най-често срещаният антихолинергичен страничен ефект, но има и други като запек, задържане на урина и замъглено зрение.

Описва се като свързано с минимална или никаква ортостатична хипотония, поне в сравнение с кломипрамин, въпреки неговата мощна и сравнима активност като алфа-1 блокер. Въпреки това се твърди, че има честота на ортостатична хипотония, подобна на тази на други трициклични антидепресанти. Твърди се, че тримипраминът е по-малко епилептогенен, въпреки че все още се съобщава за гърчове във връзка с него. Освен това е по-малко кардиотоксичен от други трициклични антидепресанти и се казва, че кардиотоксичността е минимална, с „много благоприятен профил“.

Тежкото излагане на трициклични антидепресанти се свързва с повишен коефициент на рак на гърдата 11-15 години по-късно. Въпреки това, при тестове, направени върху Drosophila melanogaster, бяха идентифицирани негенотоксични трициклични антидепресанти (амитриптилин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин) и генотоксични трициклични антидепресанти (амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин).

Честите нежелани реакции включват:

• сухота в устата
• замъглено зрение
• мидриаза
• намалено сълзене
• запек
• колебание или задържане на урина
• намален гастроинтестинален мотилитет
• тахикардия (висока сърдечна честота)
• антихолинергичен делириум (особено при възрастни хора и при болест на Паркинсон)
• покачване на тегло
• ортостатична хипотония
• сексуална дисфункция, включително импотентност, загуба на либидо и други сексуални неблагоприятни ефекти
• тремор
• замаяност
• изпотяване
• безпокойство
• безсъние
• възбуда
• обрив

Нежеланите реакции с неизвестна честота включват:

• объркване
• гадене
• повръщане
• екстрапирамидни странични ефекти (напр. паркинсонизъм, дистония и други)
• шум в ушите
• парестезия
• ЕКГ промени
• повишени чернодробни функционални тестове

Редките нежелани реакции включват:

• гърчове
• синдром на неадекватна секреция на антидиуретичен хормон
• кръвни дискразии, включително агранулоцитоза, тромбоцитопения, еозинофилия и левкопения
• инфаркт на миокарда
• сърдечен блок
• удължаване на QTc интервала
• внезапна сърдечна смърт
• влошаване на депресията
• идеи за самоубийство

Предозиране

Може да настъпи смърт от предозиране с този клас лекарства. Поглъщането на много лекарства (включително алкохол) е често срещано при умишлено предозиране на трициклични антидепресанти. Признаците и симптомите на токсичност се развиват бързо след предозиране с трициклични антидепресанти, поради което е необходимо болнично наблюдение възможно най-скоро.

Критичните прояви на предозиране включват: сърдечни аритмии, тежка хипотония, конвулсии и потискане на ЦНС, включително кома. Промените в електрокардиограмата, особено в оста или ширината на QRS, са клинично значими индикатори за токсичност на трицикличните антидепресанти.

Други признаци на предозиране могат да включват: объркване, нарушена концентрация, преходни зрителни халюцинации, разширени зеници, възбуда, хиперактивни рефлекси, ступор, сънливост, мускулна ригидност, повръщане, хипотермия, хиперпирексия.

Лекарствени взаимодействия

Циметидин

Има доказателства, че циметидинът инхибира елиминирането на трицикличните антидепресанти. Може да се наложи корекция надолу на дозата тримипрамин, ако се започне терапия с циметидин.

Алкохол

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че едновременната употреба на алкохолни напитки може да бъде свързана със засилване на ефектите на тримипрамин.

Катехоламини/антихолинергици

Съобщава се, че трицикличните антидепресанти могат да потенцират ефектите на катехоламините. По подобен начин атропиноподобните ефекти могат да бъдат по-изразени при пациенти, получаващи антихолинергична терапия. Поради това трябва да се внимава особено, когато е необходимо да се прилагат трициклични антидепресанти със симпатикомиметични амини, локални деконгестанти, локални анестетици, съдържащи епинефрин, атропин или лекарства с антихолинергичен ефект. При резистентни случаи на депресия при възрастни може да се наложи превишаване на доза от 2,5 милиграма/килограм/ден. Ако е необходима по-висока доза, ЕКГ мониторирането трябва да се поддържа по време на започване на терапията и на подходящи интервали по време на стабилизиране на дозата.

Лекарства, метаболизирани от P450 2D6

Биохимичната активност на метаболизиращия лекарството изоензим цитохром P450 2D6 (дебризохин хидроксилаза) е намалена в подгрупа от бялата популация (около 7-10% от бялата раса са така наречените „слаби метаболизатори“). Все още не са налични надеждни оценки за разпространението на намалената изоензимна активност на P450 2D6 сред азиатските, африканските и други популации. Слабите метаболизатори имат по-високи от очакваните плазмени концентрации на трициклични антидепресанти (TCAs), когато им се дават обичайни дози. В зависимост от фракцията на лекарството, метаболизирано от P450 2D6, повишаването на плазмената концентрация може да бъде малко или доста голямо (8-кратно увеличение на плазмената AUC на TCA).

В допълнение, някои лекарства инхибират активността на изоензима и правят нормалните метаболизатори да приличат на лошите метаболизатори. Индивид, който е стабилен при дадена доза TCA, може внезапно да стане токсичен, когато му бъде дадено едно от тези инхибиращи лекарства като съпътстваща терапия. Лекарствата, които инхибират цитохром P450 2D6, включват някои, които не се метаболизират от ензима (хинидин, циметидин) и много, които са субстрати за P450 2D6 (много други антидепресанти, фенотиазини и антиаритмичните средства тип 1C пропафенон и флекаинид). Въпреки че всички селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRIs), например флуоксетин, сертралин и пароксетин, инхибират P450 2D6, те могат да варират в степента на инхибиране. Степента, до която взаимодействията на трициклични антидепресанти могат да създадат клинични проблеми, ще зависи от степента на инхибиране и фармакокинетиката на участващия SSRI. Въпреки това е необходимо повишено внимание при едновременното приложение на трициклични антидепресанти, с който и да е от SSRI, както и при преминаване от един клас към друг. При прилагане на трициклични антидепресанти с някой от SSRI, както и при преминаване от един клас към друг. От особено значение е, че трябва да измине достатъчно време преди започване на лечение с трицикличен антидепресант при пациент, който е прекратен от флуоксетин, предвид дългия полуживот на изходния и активния метаболит (може да са необходими поне 5 седмици).

Едновременната употреба на трициклични антидепресанти с лекарства, които могат да инхибират цитохром P450 2D6, може да изисква по-ниски дози от обикновено предписваните за трицикличния антидепресант или за другото лекарство. Освен това, когато някое от тези други лекарства се оттегли от съвместната терапия, може да се наложи повишена доза трицикличен антидепресант. Желателно е да се наблюдават плазмените нива на трицикличия антидепресант, когато последния ще се прилага едновременно с друго лекарство, за което е известно, че е инхибитор на P450 2D6.

Инхибитори на моноаминооксидазата (МАОИ)

Употребата на MAOИ, предназначени за лечение на психиатрични разстройства с тримипрамин или в рамките на 14 дни след спиране на лечението, е противопоказана поради повишен риск от серотонинов синдром. Употребата на тримипрамин в рамките на 14 дни след спиране на инхибитори на моноаминооксидазата, предназначен за лечение на психиатрични разстройства, също е противопоказана.

Фармакологични характеристики

Механизмът на действие на тримипрамин по отношение на неговите антидепресантни ефекти се различава от този на другите трициклични антидепресанти и не е напълно ясен. Механизмът на действие на неговите анксиолитични ефекти е също така неясен. Тримипраминът е много слаб инхибитор на обратното захващане на серотонин, норепинефрин и допамин и за разлика от повечето други трициклични антидепресанти се твърди, че е лишен от клинично значимо инхибиране на обратното захващане на моноамини.

Въпреки нетипичния си характер и различния профил на действие, тримипраминът е показал в клинични проучвания, че притежава еквивалентна ефективност на други антидепресанти, включително, но не само, други трициклични антидепресанти (например амитриптилин, имипрамин, доксепин, аминептин), тетрациклични антидепресанти (например мапротилин), инхибитори на моноаминооксидазата (например фенелзин, изокарбоксазид) и селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (например флуоксетин). Освен това е установено, че тримипраминът притежава по-големи анксиолитични ефекти в сравнение с други трициклични антидепресанти като амитриптилин и доксепин при пряко сравняване. Наистина се казва, че неговите изявени анксиолитични ефекти го отличават от повечето други трициклични антидепресанти. Атипичността на тримипрамин във връзка с липсата му на инхибиране на обратното захващане на моноамини се описва като оспорваща моноаминовата хипотеза за депресия.

Счита се, че основният метаболит на тримипрамин, дезметилтримипрамин, притежава фармакологична активност, подобна на тази на други варианти на деметилиран третичен амин.

Фармакокинетика

Времето за достигане на пикови концентрации след доза е 2 до 4 часа. Типичният антидепресант терапевтичен диапазон на концентрациите на тримипрамин е 150 до 300 нанограма/милилитър. Крайният полуживот на тримипрамин според различните съобщения е едва 8 часа (в плазмата) и до 24 часа. Във всеки случай крайният полуживот на тримипрамин се описва като по-кратък от този на другите трициклични антидепресанти, което го прави идеален за използване при лечение на безсъние.

Тримипраминът е рацемично съединение с два енантиомера. CYP2C19 е отговорен за деметилирането на (D)- и (L)-тримипрамин съответно до (D)-(L)-дезметилтримипрамин, а CYP2D6 е отговорен за 2-хидроксилирането на (D)- и (L)-дезметилтримипрамин до (D)- и (L)-2-хидроксидезметилтримипрамин, съответно. CYP2D6 също така метаболизира (L)-тримипрамин в (L)-2-хидрокситримипрамин.

Дозировка

Тримипрамин се предлага под формата на капсули за перорално приложение. Дозировката трябва да се започне с ниско ниво и да се увеличава постепенно, като се отчита внимателно клиничният отговор и всички данни за непоносимост.

При пациенти в напреднала възраст и юноши се препоръчват по-ниски дози тримипрамин. По-ниски дози се препоръчват и за амбулаторни пациенти в сравнение с хоспитализирани пациенти, които ще бъдат под строго наблюдение. Не е възможно да се предпише единична схема на дозиране на тримипрамин, която да бъде терапевтично ефективна при всички пациенти. Физическите психодинамични фактори, допринасящи за депресивната симптоматика, са много сложни. Спонтанни ремисии или екзацербации на депресивните симптоми могат да възникнат със или без лекарствена терапия. Следователно, препоръчаните режими на дозиране са предоставени като ръководство, което може да бъде модифицирано от фактори като възрастта на пациента, хроничността и тежестта на заболяването, медицинското състояние на пациента и степента на психотерапевтична подкрепа.

Повечето антидепресанти имат период на забавяне от десет дни до четири седмици, преди да се забележи терапевтичен отговор. Увеличаването на дозата няма да съкрати този период, а по-скоро ще увеличи честотата на нежеланите реакции.

Амбулаторни и офис пациенти

Първоначално 75 милиграма/ден в разделени дози, увеличени до 150 милиграма/ден. Не се препоръчват дози над 200 милиграма/ден. Поддържащата терапия е в диапазона от 50 до 150 милиграма/ден. За удобна терапия и за улесняване на спазването от страна на пациента общата изисквана доза може да се даде преди лягане.

Хоспитализирани пациенти

Първоначално 100 милиграма/ден в разделени дози. Това може да се увеличи постепенно за няколко дни до 200 милиграма/ден, в зависимост от индивидуалния отговор и поносимост. Ако не настъпи подобрение след 2 до 3 седмици, дозата може да се повиши до максималната препоръчвана доза от 250 до 300 милиграма/ден.

Юноши и гериатрични пациенти

Първоначално се препоръчва доза от 50 милиграма/ден, с постепенно увеличаване до 100 милиграма/ден, в зависимост от отговора и поносимостта на пациента.

Заглавно изображение: CCO Public domain