Инхибитори на Янус-асоциираната киназа (JAK-инхибитори (Janus-associated kinase (JAK) inhibitors) | ATC L04AF

Инхибиторите на янус-асоциираната киназа (JAK), наричани още якиниби, са малки молекули, които прекъсват сигналните пътища на JAK-STAT (сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция), участващи в патогенезата на много имуномедиирани и/или възпалителни заболявания.

Показания

Съвременните инхибитори на янус-асоциираната киназа принадлежат към група перорални (по-рядко локални) целеви противовъзпалителни лекарства, които действат върху вътреклетъчния JAK/STAT сигнален път и по този начин регулират ефектите на различни цитокини и някои други молекули, по-специално хемопоетични растежни фактори и някои хормони.

Инхибиторите на янус-асоциираната киназа са показали благоприятни ефекти при различни имуномедиирани състояния, засягащи кожата, ставите и стомашно-чревния тракт. JAK инхибиторите също са били използвани успешно при състояния с JAK мутации като полицитемия вера, есенциална тромбоцитемия и миелофиброза.

Много от инхибиторите на янус-асоциираната киназа вече са доказали своята ефективност при много трудни за контролиране заболявания с незадоволени медицински нужди, като например:

• ревматоиден артрит (първата индикация за лекарства от този клас)
• псориатичен артрит
• полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит
• миелофиброза
• улцерозен колит
• системен лупус еритематозус
• реакция на присадката срещу приемника
• дерматомиозит
• полицитемия вера
• инверсно акне
• псориазис
• витилиго.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към инхибитори на янус-асоциираната киназа (JAK-инхибитори).
• Активна туберкулоза или активни сериозни инфекции.
• Тежка степен на чернодробно увреждане.
• Бременност.

Предупреждения и предпазни мерки

Инфекции

Инхибиторите на янус-асоциираната киназа имат имуносупресивна активност и могат да допринесат за развитието на инфекции. При лечение с тези лекарства най-честите бактериални инфекции са пневмония, придобита в обществото, инфекции на пикочните пътища, инфекции на кожата и меките тъкани.

Рисковите фактори за сериозни инфекциозни усложнения включват доза на лекарството, по-напреднала възраст, мъжки пол, лимфопения, лечение с глюкокортикостероиди и някои съпътстващи заболявания като захарен диабет и хронична обструктивна белодробна болест.

Херпес зостер

За разлика от бактериалните инфекции, лечението с инхибитори на янус-асоциираната киназа е свързано с повишен риск от херпес зостер, което може да се дължи на потискането на интерферона и IL-15, които играят ключова роля в защитата срещу вирусни инфекции. Трябва да се отбележи, че херпес зостер е по-често при пациенти с ревматоиден артрит, отколкото в общата популация.

Допълнителни рискови фактори за херпес зостер по време на лечение с инхибитори на янус-асоциираната киназа са възрастта и съпътстващата терапия с глюкокортикостероиди и/или метотрексат, както и етническата принадлежност (в Япония и Корея честотата на херпесната инфекция е по-висока, отколкото в САЩ и Европа).

Опортюнистични инфекции

При използване на всички инхибитори на янус-асоциираната киназа са наблюдавани случаи на опортюнистични инфекции, като криптокококоза, дисеминиран херпес, бронхопулмонална аспергилоза и други, но тяхната честота, подобно на туберкулозата, е ниска. Случаи на туберкулоза се съобщават главно в страни, където болестта е ендемична. Въпреки това, преди започване на лечение с инхибитори на янус-асоциираната киназа, е необходимо да се изключи туберкулозна инфекция и при наличие на латентна или активна туберкулоза е показана стандартна антимикобактериална терапия.

Злокачествени тумори

Инхибиторите на янус-асоциираната киназа могат да повлияят на активността на цитокините и клетките, които медиират антитуморния отговор на човешката имунна система. Рискът от развитие на злокачествени тумори при продължително лечение с лекарства от тази група не е достатъчно проучен. Въпреки това, честотата на злокачествени заболявания (с изключение на немеланомен рак на кожата) в клиничните изпитвани не се различава от тази в общата популация на пациенти с ревматоиден артрит.

Венозни тромбоемболични усложнения

Ревматоидният артрит, подобно на други имуновъзпалителни заболявания, е свързан с повишен риск от венозни тромбоемболични усложнения. Механизмите за потенциалната връзка на терапията с инхибитори на янус-асоциираната киназа с повишен риск от венозни тромбоемболични усложнения остават неясни и изискват допълнително проучване.

Сърдечно-съдови събития

Основните сърдечно-съдови събития са предсърдно мъждене, миокарден инфаркт и коронарна артериална болест. Мета-анализ на резултатите от рандомизирани клинични проучвания не разкрива повишаване на риска от сърдечно-съдови изходи по време на лечение с инхибитори на янус-асоциираната киназа.

Перфорация на чревната стена

Лечението с инхибитори на янус-асоциираната киназа, който инхибира IL-6 рецепторите, в редки случаи се усложнява от чревна перфорация, рискови фактори, за която са също употребата на нестероидни противовъзпалителни средства и глюкокортикостероиди. Инхибиторите на янус-асоциираната киназа потискат активността на IL-6, така че в клиничните проучвания рискът от развитие на такова усложнение е специално контролиран. По-голямата част от пациентите (93%) са имали различни рискови фактори, като съпътстваща терапия с НСПВС или глюкокортикостероиди и други състояния (дивертикулит, анамнеза за стомашна перфорация, полип на дебелото черво и други).

Промени в лабораторните показатели

Инструкциите за употреба на три инхибитора на янус-асоциираната киназа показват, че лечението с тези лекарства може да бъде придружено от подобни промени в лабораторните параметри, включително намаляване на броя на неутрофилите и левкоцитите в кръвта, съдържанието на хемоглобин, повишаване на активността на аминотрансферазата, концентрацията на липиди и креатинфосфокиназна активност.

Бременност и кърмене

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с инхибитори на янус-асоциираната киназа и в продължение на 4 седмици след последната доза. Липсват или има ограничени данни относно употребата на JAK инхибитори при бременни жени. Инхибиторите на янус-асоциираната киназа е противопоказан по време на бременност.

Не е известно дали инхибиторите на янус-асоциираната киназа се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата.

Инхибитори на янус-асоциираната киназа не трябва да се използва в периода на кърмене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Тъй като инхибиторите на янус-асоциираната киназа променят имунния отговор, те могат да бъдат свързани с повишен риск от сериозни бактериални, гъбични, микобактериални и вирусни инфекции. Ето защо трябва да се направи скрининг за туберкулоза преди започване на лечение с JAK инхибитор. Реактивирането на херпесните вируси изглежда често срещано явление.

Честите нежелани странични ефекти на JAK инхибиторите включват:

• назофарингит
• инфекция на горните дихателни пътища и пикочните пътища
• главоболие
• гадене
• диария
• акне

Връзката между JAK инхибиторите и злокачествените заболявания (например Т-клетъчни лимфоми) в момента се изследва и не е напълно разбрана. Има редки случаи на Т-клетъчни лимфоми, докладвани при пациенти, лекувани с JAK инхибитори, но общата честота изглежда ниска и причинно-следствената връзка не е установена.

Предозиране

Нежеланите реакции при повечето представители на инхибитори на янус-асоциираната киназа (JAK-инхибитори) са сравними с наблюдаваните при по-ниски дози и не са установени специфични прояви на токсичност. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да бъде наблюдаван за признаци и симптоми на нежелани реакции.

Пациентите, при които възникнат нежелани реакции, трябва да получат подходящо лечение.

Лекарствени взаимодействия

Инхибитори на янус-асоциираната киназа се метаболизират главно чрез CYP3A4. Следователно плазмените им експозиции могат да бъдат повлияни от лекарствени продукти, които силно инхибират или индуцират CYP3A4. Експозицията на инхибитори на янус-асоциираната киназа се повишава при едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин и сок от грейпфрут).

Експозицията на инхибитори на янус-асоциираната киназа се понижава при едновременното приложение с мощни индуктори на CYP3A4 (като рифампин и фенитоин), което може да доведе до намален терапевтичен ефект на JAK-инхибитори.

Фармакологични характеристики

Инхибиторите на янус-асоциираната киназа действат чрез модифициране на имунната система чрез инхибиране на цитокинова активност. Има четири члена на семейството JAK и всички са свързани с рецептор тирозин кинази (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Тирозин киназите са фосфотрансферазни ензими, които трансфосфорилират тирозиновите остатъци върху други протеини. Този процес може да задейства (обикновено) или да възпрепятства (по-рядко) активността на целевия протеин, често като част от ензимна каскада.

Всички инхибитори на янус-асоциираната киназа работят по подобен начин, обикновено във връзка с тип I и II цитокинови рецептори, които са присъщи елементи на имунните отговори. Следователно, инхибирането на тези ензими има голям потенциал за контролиране на нежелани или свръхактивни имунни реакции. Важно е да се разбере както ролята на цитокините в регулирането на имунната функция, така и JAK-STAT (сигнален трансдюсер и активатори на транскрипция) пътищата, за да се оцени напълно истинската стойност на инхибирането на JAK, особено във връзка с ролята му в заболявания като ревматоиден артрит.

Дозировка

Инхибиторите на янус-асоциираната киназа са под формата на таблетки за перорално приложение. Отпускат се по лекарско предписание.

Лечението с инхибитори на янус-асоциираната киназа (JAK-инхибитори) трябва да се започне и проследява от лекари с опит в диагностиката и лечението на заболяванията, за които е показан упадацитиниб.

Лечението трябва да се прекъсне, ако пациентът развие сериозна инфекция, докато инфекцията бъде овладяна.

Инхибитори на янус-асоциираната киназа трябва да се приема перорално веднъж дневно със или без храна, като може да се приема по всяко време на деня. Таблетките трябва да се гълтат цели и не трябва да се делят, разтрошават или дъвчат, за да се гарантира, че цялата доза се освобождава правилно.

Заглавно изображение: CCO Public domain