тофацитиниб (tofacitinib) | ATC L04AF01

Тофацитиниб е синтетично лекарство от групата на инхибиторите на янус-асоциираната киназа (JAK-инхибитори). Използва се като цитратна сол. Използва се при хронични възпалителни автоимунни заболявания.

За първи път тофацитиниб е одобрен за лечение на ревматоиден артрит в САЩ през 2012 година. Първоначалното одобрение от EMA е отложено до 2017 година, тъй като съотношението риск-полза не е счетено за убедително. От 2019 година насам бяха публикувани няколко писма на Red Hand, както и нова оценка на риска при работа с лекарството. Одобрение за псориатичен артрит и улцерозен колит последва през 2018 година и за ювенилен идиопатичен артрит и анкилозиращ спондилит през 2021 година.

Показания

Тофацитиниб е инхибитор на янус-асоциираната киназа, одобрен от FDA през април 2012 година и е показан за употреба при лечението на ревматоиден артрит, псориатичен артрит, улцерозен колит, полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит.

Показанията за тофацитиниб при ревматоиден артрит са за възрастни пациенти, които не реагират или са развили непоносимост към едно или повече модифициращи заболяването ревматоидни лекарства с активно умерено до тежко протичане на заболяването. Тофацитиниб може да се използва в последователност с терапия от първа линия метотрексат или може да се използва като монотерапия.

Индикацията на тофацитиниб за активен псориатичен артрит получи одобрение от FDA след две фаза III клинични изпитвания. Подобно на ревматоидния артрит, той е показан за псориатичен артрит при възрастни пациенти, които не реагират или са развили взаимодействие с едно или повече модифициращи заболяването ревматоидни лекарства с активен умерен до тежък курс на псориатично заболяване.

Индикацията на тофацитиниб за лечение на улцерозен колит е одобрена от FDA след три рандомизирани фаза III плацебо-контролирани клинични изпитвания. Показанието на тофацитиниб е за възрастни пациенти с активно умерено или тежко заболяване, които не са показали адекватен отговор към TNF блокерите или непоносимост към терапията.

Индикацията за тофацитиниб като лечение на полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит е одобрена за лица на възраст две и повече години и се предлага като перорален разтвор. Одобрението на FDA е дадено през септември 2020 година след клинично изпитване фаза 3, оценяващо неговата ефикасност и безопасност при лица на възраст от 2 до 17 години.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към тофацитиниб.
• Активна туберкулоза.
• Сериозни инфекции като сепсис или опортюнистични инфекции.
• Тежко чернодробно увреждане.
• Бременност и кърмене.

Предупреждения и предпазни мерки

Употреба при пациенти на и над 65 години

Като се има предвид повишеният риск от сериозни инфекции, инфаркт на миокарда, злокачествени заболявания и смъртност по всички причини с тофацитиниб при пациенти на 65-годишна възраст и по-възрастни, тофацитиниб трябва да се използва само ако не са налични подходящи алтернативи за лечение.

Комбинация с други терапии

Тофацитиниб не е проучван и употребата му трябва да се избягва в комбинация с биологични продукти като TNF антагонисти, интерлевкин (IL)-1R антагонисти, IL-6R антагонисти, анти-CD20 моноклонални антитела, IL-17 антагонисти, IL-12/IL-23 антагонисти, антиинтегрини, селективни костимулиращи модулатори и мощни имуносупресори като азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус поради възможността от повишена имуносупресия и повишен риск от инфекция.

Венозна тромбоемболия (ВТЕ)

При пациенти, приемащи тофацитиниб, са наблюдавани сериозни събития на ВТЕ, включително белодробна емболия (БЕ), някои от които са били фатални, и дълбока венозна тромбоза (ДВТ). В рандомизирано проучване за безопасност след получаване на разрешение при пациенти с ревматоиден артрит, които са били на 50 или повече години с поне един допълнителен сърдечно-съдов рисков фактор, е наблюдаван дозозависим повишен риск за ВТЕ при тофацитиниб в сравнение с TNF инхибиторите.

Венозна тромбоза на ретината

Съобщава се за венозна тромбоза на ретината при пациенти, лекувани с тофацитиниб. Пациентите трябва да бъдат съветвани да потърсят незабавно медицинска помощ, в случай че получат симптоми, предполагащи венозна тромбоза на ретината.

Сериозни инфекции

Има съобщения за сериозни и понякога фатални инфекции, дължащи се на бактериални, микобактериални, инвазивни гъбични, вирусни или други опортюнистични патогени при пациенти, получаващи тофацитиниб. Рискът от опортюнистични инфекции е по-висок в азиатските географски региони.

Лечението с тофацитиниб не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции, включително локализирани инфекции.

Туберкулоза

Рисковете и ползите от лечението трябва да се преценят преди започване на тофацитиниб при пациенти:

• които са боледували туберкулоза,
• които са живели или пътували в райони с ендемична туберкулоза.

Пациентите трябва да бъдат оценени и тествани за латентна или активна инфекция преди и съгласно приложимите указания по време на прилагане на тофацитиниб. Пациентите с латентна туберкулоза, които имат положителен тест, трябва да бъдат лекувани със стандартна антимикобактериална терапия преди прилагането на тофацитиниб.

Вирусна реактивация

Вирусна реактивация и случаи на реактивация на херпес вирус (например херпес зостер) са наблюдавани при пациенти, получаващи тофацитиниб. Влиянието на тофацитиниб върху реактивирането на хроничен вирусен хепатит не е известно.

Големи нежелани сърдечно-съдови събития (включително миокарден инфаркт)

При пациенти, приемащи тофацитиниб, са наблюдавани големи нежелани сърдечно-съдови събития. При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или минали дългогодишни пушачи, и пациенти с анамнеза за атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или други сърдечно-съдови рискови фактори, тофацитиниб трябва да се използва само ако не са налични подходящи алтернативи за лечение.

Злокачествени заболявания и лимфопролиферативно разстройство

Тофацитиниб може да повлияе защитните сили на гостоприемника срещу злокачествени заболявания. Други злокачествени заболявания при пациенти, лекувани с тофацитиниб, са наблюдавани в клинични проучвания и пост маркетингови условия, включително, но не само, рак на гърдата, меланом, рак на простатата и рак на панкреаса.

При пациенти на възраст 65 и повече години, пациенти, които са настоящи или минали дългогодишни пушачи, и пациенти с други рискови фактори за злокачествено заболяване (например настоящо злокачествено заболяване или анамнеза за злокачествено заболяване, различно от успешно лекуван немеланомен рак на кожата), тофацитиниб трябва да се прилага само ако няма налични подходящи алтернативи за лечение. Препоръчва се периодичен преглед на кожата при всички пациенти, особено тези, които са с повишен риск от рак на кожата.

Интерстициална белодробна болест

Препоръчва се повишено внимание и при пациенти с анамнеза за хронично белодробно заболяване, тъй като те може да са по-податливи на инфекции. Случаи на интерстициална белодробна болест (някои от които с фатален изход) са докладвани при пациенти, лекувани с тофацитиниб в клинични проучвания и в пост маркетинговата среда.

Стомашно-чревни перфорации

Събития на стомашно-чревна перфорация са докладвани в клинични проучвания, въпреки че ролята на инхибирането на янус-асоциираната киназа при тези събития не е известна. Тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които може да са изложени на повишен риск от стомашно-чревна перфорация (например пациенти с анамнеза за дивертикулит, пациенти с едновременна употреба на кортикостероиди и/или нестероидни противовъзпалителни средства). Пациентите с новопоявили се коремни признаци и симптоми трябва да бъдат оценени незабавно за ранно идентифициране на стомашно-чревна перфорация.

Фрактури

Наблюдавани са фрактури при пациенти, лекувани с тофацитиниб. Тофацитиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с известни рискови фактори за фрактури, като пациенти в старческа възраст, пациенти от женски пол и пациенти, приемащи кортикостероиди, независимо от показанията и дозировката.

Чернодробни ензими

Лечението с тофацитиниб се свързва с повишена честота на повишаване на чернодробните ензими при някои пациенти. Трябва да се внимава, когато се обмисля започване на лечение с тофацитиниб при пациенти с повишена аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST), особено когато се започва в комбинация с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти като метотрексат. След започване се препоръчва рутинно проследяване на чернодробните тестове и незабавно изследване на причините за всяко наблюдавано повишение на чернодробните ензими.

Ваксинации

Преди започване на тофацитиниб се препоръчва всички пациенти да преминат всички имунизации в съответствие с настоящите указания за имунизация. Препоръчва се живи ваксини да не се прилагат едновременно с тофацитиниб. Ваксинирането с живи ваксини трябва да се извърши най-малко 2 седмици, но за предпочитане 4 седмици преди започване на тофацитиниб или в съответствие с настоящите насоки за ваксиниране по отношение на имуномодулиращите лекарствени продукти. Няма налични данни за вторично предаване на инфекция чрез живи ваксини на пациенти, получаващи тофацитиниб.

Бременност и кърмене

Няма адекватни и добре контролирани проучвания за употребата на тофацитиниб при бременни жени. Доказано е, че тофацитиниб е тератогенен при плъхове и зайци и повлиява раждането и пери/постнаталното развитие. Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на бременност е противопоказана.

Не е известно дали тофацитиниб се секретира в кърмата. Не може да се изключи риск за кърменото дете. Тофацитиниб се секретира в млякото на лактиращи плъхове. Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на кърмене е противопоказана.

Нежелани лекарствени реакции

Някои от докладваните неблагоприятни ефекти включват:

• Инфекция на горните дихателни пътища (4% до 6%)
• Назофарингит (4% до 14%)
• Диария (2% до 5%)
• Гастроентерит (4%)
• Гадене (1% до 4%)
• Главоболие (4% до 9%)
• Повишени нива на холестерол (5% до 9%)
• Повишена креатин фосфокиназа в кръвта (3% до 7%)
• Обрив (3% до 6%)
• Хипертония (2% до 9%)
• Анемия (4%)
• Херпес зостер (1% до 5%)

Лечението с тофацитиниб може също да повиши риска от ново първично злокачествено заболяване и опортюнистични инфекции. Тежките нежелани реакции включват сериозни инфекции като цитомегаловирус, вирус на Epstein Barr, туберкулоза, злокачествено заболяване, лимфопролиферативно разстройство и необичайни лабораторни промени (анемия и левкопения). Инфекциите на горните дихателни пътища и инфекциите на пикочните пътища са най-честите инфекции.

Тофацитиниб може да причини хиперлипидемия. Дозозависими повишения на нивата на липопротеините с ниска плътност (LDL), липопротеините с висока плътност (HDL) и общия холестерол са докладвани при пациенти, приемащи тофацитиниб. Дългосрочните данни за безопасност показват по-високи нива на белодробна емболия и смърт при използване на по-висока доза тофацитиниб (10 милиграма два пъти дневно) при пациенти с ревматоиден артрит в сравнение с тези, лекувани с TNF инхибитор.

Предозиранe

В случай на предозиране се препоръчва пациентът да бъде наблюдаван за признаци и симптоми на нежелани реакции. Няма специфичен антидот при предозиране с тофацитиниб. Лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.

Фармакокинетичните данни при прилагане на еднократна доза от 100 милиграма при здрави доброволци показват, че повече от 95% от приложената доза се очаква да бъде елиминирана в рамките на 24 часа.

Лекарствени взаимодействия

Тъй като тофацитиниб се метаболизира от CYP3A4, вероятно е взаимодействие с лекарствени продукти, които инхибират или индуцират CYP3A4. Експозицията на тофацитиниб се повишава, когато се прилага едновременно с мощни инхибитори на CYP3A4 (например кетоконазол) или при прилагане на един или повече съпътстващи лекарствени продукти води както до умерено инхибиране на CYP3A4, така и до мощно инхибиране на CYP2C19 (например флуконазол).

Експозицията на тофацитиниб се намалява, когато се прилага едновременно с мощни индуктори на CYP (например рифампицин). Едновременното приложение с кетоконазол (силен инхибитор на CYP3A4), флуконазол (умерен инхибитор на CYP3A4 и мощен инхибитор на CYP2C19), такролимус (лек инхибитор на CYP3A4) и циклоспорин (умерен инхибитор на CYP3A4) повишава AUC на тофацитиниб.

Едновременното приложение на тофацитиниб с мощни индуктори на CYP (например рифампицин) може да доведе до загуба или намален клиничен отговор. Не се препоръчва едновременното приложение на мощни индуктори на CYP3A4 с тофацитиниб. Едновременното приложение с кетоконазол и флуконазол повишава Cmax на тофацитиниб, докато такролимус, циклоспорин и рифампицин намаляват Cmax на тофацитиниб.

Едновременното приложение на тофацитиниб не е имало ефект върху фармакокинетиката на пероралните контрацептиви, левоноргестрел и етинил естрадиол при здрави доброволки.

Фармакологични характеристики

Тофацитиниб е частичен и обратим инхибитор на янус-асоциираната киназа (JAK). Тофацитиниб упражнява своя механизъм на действие чрез инхибиране на вътреклетъчните цитоплазмени нерецепторни тирозинкиназни JAK ензими, които участват в адаптивни и вродени имунни реакции в процеса на имуномедиирани възпалителни заболявания. Янус-асоциираните кинази са от четири подтипа тирозин киназа (JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2). Тофацитиниб проявява своите инхибиторни ефекти по-селективно към ензимите JAK1 и JAK3, като допълнително ограничава вътреклетъчния растежен фактор и цитокин-медиираните сигнали, които трябва да бъдат трансдуцирани от JAK-STAT пътя.

Естествената роля на вътреклетъчните янус-асоциирани кинази е да фосфорилират сигналните преобразуватели и активаторите на транскрипцията (STATs) ензими, които допълнително влияят върху генната експресия и оказват влияние върху хематопоезата и функцията на имунните клетки. Сигналната пътека JAK-STAT играе основна роля в патогенезата на автоимунни заболявания, като ревматоиден артрит. Подобно на други JAK инхибитори, тофацитиниб блокира фосфорилирането и вътреклетъчното активиране на сигнални преобразуватели и активатори на транскрипция, като допълнително намалява техните възпалителни ефекти.

Абсорбция. 74% перорална абсорбция (абсолютна бионаличност), с пикови плазмени концентрации (Tmax), постигнати за 0,5-1 час. Приложението с мазни храни не променя AUC, но намалява Cmax с 32%.

Обем на разпределение. Разпределението е еднакво между червените кръвни клетки и плазмата. Свързването с протеини е 40%, основно свързан с албумин.

Метаболизъм. Метаболизира се в черния дроб от CYP3A4 и CYP2C19. Произведените метаболити са неактивни.

Елиминация. 70% се метаболизира в черния дроб от CYP3A4 (основен) и CYP2C19 (второстепенен). Произведените метаболити са неактивни. 30% се елиминират през бъбреците като непроменено лекарство.

Полуживот. Приблизително 3 часа.

Дозировка

Тофацитиниб се предлага под формата на таблетки в дози от 5 и 10 милиграма и таблетки с удължено освобождаване от 11 милиграма за перорална употреба от възрастни. Тофацитиниб също се предлага като перорален разтвор за деца на 2 или повече години.

Ревматоиден артрит

Препоръчваната доза тофацитиниб при лечение на ревматоиден артрит е 5 милиграма два пъти дневно или 1 таблетка с удължено освобождаване от 11 милиграма веднъж дневно.

Пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане или умерено чернодробно увреждане се препоръчват 5 милиграма веднъж дневно.

Псориатичен артрит

Препоръчваната доза тофацитиниб при лечението на псориатичен артрит е 5 милиграма два пъти дневно или 1 таблетка с удължено освобождаване веднъж дневно.

Пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане или умерено чернодробно увреждане се препоръчват 5 милиграма веднъж дневно.

Улцерозен колит

Препоръчваната доза тофацитиниб при лечение на улцерозен колит е 10 милиграма два пъти дневно за период от осем седмици първоначално, след което се намалява до 5 милиграма два пъти дневно.

Важно е да се отбележи, че тофацитиниб 10 милиграма два пъти дневно е одобрен само от FDA за лечение на улцерозен колит. Лечението с тофацитиниб трябва да се преустанови, ако не се постигне адекватен терапевтичен отговор до 16 седмици лечение с доза от 10 милиграма два пъти дневно. При лица с умерено до тежко бъбречно увреждане или умерено чернодробно увреждане се препоръчва половината от дневната доза на пациенти, получаващи лечение в рамките на нормалния диапазон на бъбречната и чернодробната функция.

Активен полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит

Препоръчваната доза тофацитиниб е 5 милиграма два пъти дневно (перорален разтвор) или еквивалент на база тегло два пъти дневно.

Телесно тегло над или равно на 10 килограма и по-малко от 20 килограма: 3,2 милиграма (3,2 милилитра перорален разтвор) два пъти дневно.

Телесно тегло по-голямо или равно на 20 килограма и по-малко от 40 килограма: 4 милиграма (4 милилитра перорален разтвор) два пъти дневно.

Телесно тегло над 40 килограма: 5 милиграма (една таблетка от 5 милиграма или 5 милилитра перорален разтвор) два пъти дневно.

При лица с умерено до тежко бъбречно увреждане или умерено чернодробно увреждане се препоръчват промени в дозировката.

Заглавно изображение: Vaccinationist, Public domain, via Wikimedia Commons