барицитиниб (baricitinib) | ATC L04AF02

Барицитиниб е имуносупресивно и противовъзпалително лекарство от групата на инхибиторите на янус-асоциираната киназа (JAK). Той действа селективно и обратимо върху JAK1 и JAK2. Ефективността върху JAK3 или тирозин киназа 2 е ниска.

Барицитиниб е одобрен за медицинска употреба в Европа през 2017 година и в Съединените щати през 2018 година.

Показания

Ревматоиден артрит

Барицитиниб е показан за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти, които са се повлияли неадекватно или имат непоносимост към едно или повече модифициращи заболяването антиревматични лекарства (DMARD). Барицитиниб може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат.

Атопичен дерматит

Барицитиниб е показан за лечение на умерен до тежък атопичен дерматит при възрастни и педиатрични пациенти на 2 и повече години, които са кандидати за системна терапия.

Алопеция ареата

Барицитиниб е показан за лечение на тежка алопеция ареата при възрастни пациенти.

Ювенилен идиопатичен артрит

Барицитиниб е показан за лечение на активен ювенилен идиопатичен артрит при пациенти на 2-годишна възраст и по-големи, които са имали неадекватен отговор или непоносимост към един или повече предишни конвенционални синтетични или биологични модифициращи заболяването антиревматични лекарства:

• Полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит
• ентезит-свързан артрит
• Ювенилен псориатичен артрит.

Барицитиниб може да се използва като монотерапия или в комбинация с метотрексат

Противопоказания

• Пациенти с тежки активни локални или системни инфекции, включително хепатит, HIV или гъбични инфекции, трябва да се въздържат от употребата на барицитиниб, докато активната инфекция не бъде лекувана по подходящ начин.
• Пациенти с активна туберкулоза.
• Пациенти с хронично бъбречно заболяване и при пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване.
• Пациенти с тежко чернодробно увреждане.
• Пациенти със значителна анемия, показана от нива на хемоглобина под 8 mg/dL.
• Лимфопения с абсолютен брой лимфоцити под 500 клетки/mm³.
• Неутропения с абсолютен брой неутрофили под 1000 клетки/mm³.

Предупреждения и предпазни мерки

Употреба при пациенти на 65 и повече години

Като се има предвид повишеният риск от злокачествени заболявания, сериозни инфекции и обща смъртност при пациенти на 65 и повече години, както се наблюдава в голямо рандомизирано проучване на тофацитиниб (друг JAK инхибитор), барицитиниб трябва да се използва при тези пациенти само ако не са налични подходящи алтернативи за лечение.

Инфекции

Съобщавани са сериозни и понякога фатални инфекции при пациенти, приемащи други JAK инхибитори. Барицитиниб се свързва с повишен процент на инфекции като инфекции на горните дихателни пътища в сравнение с плацебо. В клинични проучвания за ревматоиден артрит комбинацията с метотрексат води до повишена честота на инфекции в сравнение с монотерапията с барицитиниб.

Рисковете и ползите от лечението трябва внимателно да се преценят преди започване на лечение с барицитиниб при пациенти с активни, хронични или рецидивиращи инфекции.

Туберкулоза

Пациентите трябва да бъдат изследвани за туберкулоза преди започване на терапията. Барицитиниб не трябва да се дава на пациенти с активна туберкулоза. Противотуберкулозната терапия трябва да се обмисли преди започване на лечението при пациенти с нелекувана преди това латентна туберкулоза.

Вирусна реактивация

Вирусна реактивация, включително случаи на реактивация на херпес вирус, се съобщава в клинични проучвани. В клинични проучвания за ревматоиден артрит херпес зостер се съобщава по-често при пациенти на възраст над 65 години, които преди това са били лекувани и с биологични и със синтетични модифициращи-заболяването антиревматични лекарства.

Преди започване трябва да се извърши скрининг за вирусен хепатит в съответствие с клиничните указания за терапия с барицитиниб.

Ваксинация

Няма налични данни за отговора на ваксинацията с живи ваксини при пациенти, получаващи барицитиниб. Не се препоръчва употреба с живи, атенюирани ваксини по време на или непосредствено преди терапия с барицитиниб. Преди започване на лечението се препоръчва всички пациенти, и особено педиатрични пациенти, да бъдат актуализирани с всички имунизации в съответствие с настоящите указания за имунизация.

Липиди

При педиатрични и възрастни пациенти, лекувани с барицитиниб, се съобщава за зависимо от дозата повишаване на параметрите на кръвните липиди. Повишенията на холестерола на липопротеините с ниска плътност (LDL) намаляват до нивата преди лечението в отговор на терапия със статини при възрастни. Както при педиатрични, така и при възрастни пациенти, липидните параметри трябва да бъдат оценени приблизително 12 седмици след започване на терапията и след това пациентите трябва да бъдат лекувани в съответствие с международните клинични указания за хиперлипидемия.

Повишаване на чернодробните трансаминази

При пациенти, лекувани с барицитиниб, се съобщава за дозозависимо повишаване на активността на аланин трансаминазата (ALT) и аспартат трансаминазата (AST) в кръвта. Повишаване на ALT и AST до 10 пъти над горната граница на нормата се съобщава при клинични проучвания. При клинични проучвания при ревматоиден артрит, комбинацията с метотрексат води до повишена честота на повишаване на чернодробните трансаминази в сравнение с монотерапията с барицитиниб.

Злокачествено заболяване

Имуномодулиращите лекарствени продукти могат да повишат риска от злокачествени заболявания, включително лимфом. Съобщава се за лимфом и други злокачествени заболявания при пациенти, приемащи JAK инхибитори, включително барицитиниб.

Венозна тромбоемболия

В ретроспективно обсервационно проучване на барицитиниб при пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавана по-висока честота на венозни тромбоемболични събития в сравнение с пациенти, лекувани с TNF инхибитори.

Големи нежелани сърдечно-съдови събития

В ретроспективно обсервационно проучване на барицитиниб при пациенти с ревматоиден артрит, по-висок процент на нежелани сърдечно-съдови събития е наблюдаван в сравнение с пациенти, лекувани с TNF инхибитори. При пациенти над 65-годишна възраст, пациенти, които са настоящи или минали дългогодишни пушачи и пациенти с анамнеза за атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване или други сърдечно-съдови рискови фактори, барицитиниб трябва да се използва само ако не са налични подходящи алтернативи за лечение.

Имуносупресивни лекарствени продукти

Не се препоръчва комбинация с биологични модифициращи-заболяването антиревматични лекарства, биологични имуномодулатори или други инхибитори на янус-асоциираната киназа (JAK), тъй като не може да се изключи риск от допълнителна имуносупресия. При ревматоиден артрит и ювенилен идиопатичен артрит данните относно употребата на барицитиниб с мощни имуносупресивни лекарствени продукти, различни от метотрексат (например азатиоприн, такролимус, циклоспорин), са ограничени. Трябва да се внимава, когато се използват такива комбинации. При атопичен дерматит и алопеция ареата комбинацията с циклоспорин или други мощни имуносупресори не е проучвана и не се препоръчва.

Свръхчувствителност

В пост маркетинговия опит са докладвани случаи на свръхчувствителност, свързани с приложението на барицитиниб. Ако възникне някаква сериозна алергична или анафилактична реакция, лечението трябва да се преустанови незабавно.

Дивертикулит

Случаи на дивертикулит и стомашно-чревна перфорация са докладвани в клинични проучвания и от пост маркетингови източници. Барицитиниб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с дивертикуларна болест и особено при пациенти, хронично лекувани със съпътстващи лекарствени продукти, свързани с повишен риск от дивертикулит: нестероидни противовъзпалителни средства, кортикостероиди и опиоиди. Пациентите с новопоявили се коремни признаци и симптоми трябва да бъдат оценени незабавно за ранно идентифициране на дивертикулит или стомашно-чревна перфорация.

Хипогликемия при пациенти, лекувани за диабет

Има съобщения за хипогликемия след започване на JAK инхибитори, включително барицитиниб, при пациенти, получаващи лекарства за диабет. Може да се наложи коригиране на дозата на антидиабетното лекарство в случай на поява на хипогликемия.

Бременност и кърмене

Препоръчва се прекратяване на приема на барицитиниб поне един месец преди зачеването. Употребата на барицитиниб по време на бременност при хора не е добре проучена.

Въз основа на клинични данни от проучвания върху животни, барицитиниб показва връзка с намалено тегло при раждане на плода и тератогенност. Ето защо, пациентките в репродуктивна възраст се съветват да използват ефективна контрацепция и незабавно да информират лекуващия лекар в случай на бременност. По същия начин данните от проучвания върху животни предполагат потенциален неблагоприятен ефект на барицитиниб върху женския фертилитет, без специфично въздействие върху мъжката сперматогенеза.

Съображения относно кърменето: По време на изпитванията барицитиниб е открит в млякото на плъхове. Въпреки че не е известно дали барицитиниб присъства в човешкото мляко, кърмещите майки не се съветват да го използват. За предпочитане е да се обмисли алтернативно лекарство, особено при кърмене на новородено или недоносено бебе. Производителят препоръчва въздържане от кърмене по време на терапията и 4 дни след последната доза.

Нежелани лекарствени реакции

Барицитиниб обикновено се счита за безопасно и добре поносимо лекарство. Въпреки това, той увеличава риска от тежки инфекции поради имуносупресивните си свойства. По време на клиничните проучвания най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти с алопеция ареата включват инфекции на горните дихателни пътища, акне вулгарис, главоболие, инфекции на пикочните пътища и фоликулит. Освен това има повишена честота на инфекции с херпес зостер.

Съобщава се, че барицитиниб е свързан с потискане на костния мозък и хематологични аномалии, включително анемия, неутропения и лимфопения, и изисква редовно лабораторно наблюдение. Друг неблагоприятен ефект, който обикновено се наблюдава след 12 седмици употреба на барицитиниб, е повишаване на нивата на средния холестерол, липопротеините с ниска плътност (LDL) и липопротеините с висока плътност (HDL) без повишаване на съотношението на LDL към HDL. Освен това, някои пациенти могат да изпитат повишаване на нивата на креатин фосфокиназата.

В клинични проучвания и пост маркетингово наблюдение са отбелязани случаи на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия. Нещо повече, малък процент от пациентите развиват злокачествени заболявания, включително лимфом и рак на кожата.

По отношение на стомашно-чревните неблагоприятни ефекти, често срещаните съобщения включват:

• гадене
• повръщане
• коремна болка

Въпреки това, тежки ефекти като стомашно-чревна перфорация са редки, но са документирани при пациенти с анамнеза за дивертикулит. Барицитиниб се свързва с преходно повишаване на чернодробните ензими в сравнение с плацебо.

Предозиране

Единични дози до 40 милиграма и многократни дози до 20 милиграма дневно в продължение на 10 дни са прилагани на възрастни пациенти в клинични проучвания без ограничаваща дозата токсичност. Не са идентифицирани специфични токсичности.

Фармакокинетичните данни за еднократна доза от 40 милиграма при здрави доброволци показват, че се очаква повече от 90% от приетата доза да се елиминира в рамките на 24 часа. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да бъде наблюдаван за признаци и симптоми на нежелани реакции. Пациентите, които развият нежелани реакции, трябва да получат подходящо лечение.

Лекарствени взаимодействия

Имуносупресивни лекарствени продукти

Комбинацията с биологични DMARD, биологични имуномодулатори или други JAK инхибитори не е проучвана. При ревматоиден артрит и ювенилен идиопатичен артрит употребата на барицитиниб с мощни имуносупресивни лекарствени продукти като азатиоприн, такролимус или циклоспорин е ограничена в клиничните проучвания и не може да бъде изключен риск от допълнителна имуносупресия. При атопичен дерматит и алопеция ареата комбинацията с циклоспорин или други мощни имуносупресори не е проучвана и не се препоръчва.

Транспортьори

In vitro барицитиниб е субстрат за органичен анионен транспортер (OAT)3, P-гликопротеин (Pgp), протеин за резистентност към рак на гърдата (BCRP) и мултилекарствен и токсичен екструзионен протеин (MATE)2-K. В клинично фармакологично проучване дозирането на пробенецид (инхибитор на OAT3 със силен инхибиращ потенциал) води до приблизително 2-кратно увеличение на AUC без промяна в tmax или Cmax на барицитиниб.

Следователно, при пациенти, приемащи OAT3 инхибитори със силен инхибиращ потенциал, като пробенецид, препоръчваната доза барицитиниб трябва да се намали наполовина. Не е проведено клинично фармакологично проучване с OAT3 инхибитори с по-малък инхибиращ потенциал.

Пролекарството лефлуномид бързо се превръща в терифлуномид, който е слаб инхибитор на OAT3 и следователно може да доведе до повишаване на експозицията на барицитиниб. Тъй като специализираните проучвания за взаимодействие не са проведени, трябва да се внимава, когато лефлуномид или терифлуномид се прилагат едновременно с барицитиниб. Едновременната употреба на инхибиторите на OAT3, ибупрофен и диклофенак, може да доведе до повишена експозиция на барицитиниб, но техният потенциал за инхибиране на OAT3 е по-малък в сравнение с пробенецид. Едновременно приложение на барицитиниб с циклоспорин (инхибитор на Pgp/BCRP) или метотрексат (субстрат на няколко транспортера, включително OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4) не води до клинично значими ефекти върху експозицията на барицитиниб.

Ензими цитохром Р450

In vitro барицитиниб е субстрат на ензима на цитохром Р450 (CYP)3A4, въпреки че по-малко от 10 % от дозата се метаболизира чрез окисление. В клинични фармакологични проучвания, едновременното приложение на барицитиниб с кетоконазол (силен инхибитор на CYP3A) не е довело до клинично значим ефект върху фармакокинетиката на барицитиниб. Едновременното приложение на барицитиниб с флуконазол (умерен инхибитор на CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) или рифампицин (силен индуктор на CYP3A) не води до клинично значими промени в експозиция на барицитиниб.

Средства, модифициращи рН на стомаха

Повишаването на рН на стомаха с омепразол няма клинично значим ефект върху експозицията на барицитиниб. Потенциал на барицитиниб да повлиява фармакокинетиката на други лекарствени продукти.

Ензими цитохром Р450

В клинични фармакологични проучвания едновременното приложение на барицитиниб със субстратите на CYP3A - симвастатин, етинил естрадиол или левоноргестрел, не води до клинично значими промени във фармакокинетиката на тези лекарствени продукти.

Фармакологични характеристики

Барицитиниб е перорален, селективен и обратим инхибитор на JAK. Янус-асоциираната киназа е вътреклетъчен ензим, принадлежащ към семейството на тирозин-протеин киназата, който модулира сигнали от цитокини и рецептори на растежен фактор, които играят роля във функцията на имунните клетки.

Има четири JAK протеина - JAK 1, JAK 2, JAK 3 и TYK2 - които образуват различни двойки в различни клетъчни рецептори, създавайки хомодимери или хетеродимери. Тези JAK димери фосфорилират сигналните трансдюсери и активаторите на транскрипцията (STAT) протеини и активират вътреклетъчната активност, включително генна транскрипция на възпалителни медиатори, като в крайна сметка предизвикват автоимунен отговор.

Барицитиниб проявява по-висок афинитет към JAK1 и JAK2. Лекарството функционира чрез инхибиране на тези JAK протеини и предотвратяване на фосфорилирането и активирането на STATs. В допълнение, барицитиниб модулира сигналния път на различни интерлевкини, интерферони и растежни фактори. Барицитиниб също намалява пролиферацията на експресията на JAK1/JAK2 в мутирали клетки и индуцира клетъчна апоптоза. При пациенти с ревматоиден артрит лечението с барицитиниб значително намалява нивата на серумния С-реактивен протеин в рамките на 1 седмица от началото.

Абсорбция: Барицитиниб се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт и има бионаличност от приблизително 97%. Барицитиниб достига пикова плазмена концентрация в рамките на около 0,5 до 3 часа, със средно време от 1,5 часа. Не е доказано, че приемът с храна повлиява пиковата плазмена концентрация.

Разпределение: Барицитиниб има капацитет на свързване с плазмените протеини от приблизително 50%. Привидният обем на разпределение на барицитиниб е 76 литра, което показва широко разпространение на лекарството в различни тъкани в тялото.

Метаболизъм: Приблизително 10% от лекарството претърпява чернодробен метаболизъм, главно чрез окисление от ензима CYP3A4 и транспортера на органични аниони-3 (OAT3). Пробенецид, мощен инхибитор на OAT3, води до 2-кратно повишаване на кръвните нива на барицитиниб. Поради това пациентите, приемащи едновременно пробенецид, трябва да намалят дозата на барицитиниб наполовина.

Елиминиране: При клинични фармакологични изпитвания около 75% от лекарството претърпява бъбречен клирънс, докато 20% се елиминират през стомашно-чревния тракт. Елиминационният полуживот на барицитиниб е приблизително 12 часа при пациенти с ревматоиден артрит, с бъбречен клирънс приблизително 12 литра/час.

Дозировка

Барицитиниб е под формата на таблетки за перорален прием. Отпуска се по лекарско предписание. Таблетката трябва да се приема веднъж дневно със или без храна, като може да се приема по всяко време на деня.

При педиатрични пациенти, които не могат да поглъщат цели таблетки, може да се обмисли диспергиране на таблетките във вода. За диспергиране на таблетката трябва да се използва само вода. Трябва да се диспергират само броят таблетки, необходими за дозата.

Лечението трябва да се започне от лекари с опит в диагностиката и лечението на състоянията, за които е показан този барицитиниб.

Ревматоиден артрит

Препоръчваната доза барицитиниб е 4 милиграма веднъж дневно. Препоръчва се доза от 2 милиграма веднъж дневно при пациенти с по-висок риск от венозен тромбоемболизъм, големи нежелани сърдечно-съдови събития и злокачествени заболявания, при пациенти на възраст над 65 години и при пациенти с анамнеза за хронични или повтарящи се инфекции. Доза от 4 милиграма веднъж дневно може да се има предвид при пациенти, които не постигат адекватен контрол на активността на заболяването с доза от 2 милиграма веднъж дневно.

Атопичен дерматит

Възрастни

Препоръчваната доза барицитиниб е 4 милиграма веднъж дневно. Препоръчва се доза от 2 милиграма веднъж дневно при пациенти с по-висок риск от венозен тромбоемболизъм, големи нежелани сърдечно-съдови събития и злокачествени заболявания, при пациенти на възраст над 65 години и при пациенти с анамнеза за хронични или повтарящи се инфекции. Доза от 4 милиграма веднъж дневно може да се има предвид при пациенти, които не постигат адекватен контрол на активността на заболяването с доза от 2 милиграма веднъж дневно.

Барицитиниб може да се използва със или без локални кортикостероиди. Ефикасността на барицитиниб може да се повиши, когато се прилага с локални кортикостероиди. Могат да се използват локални калциневринови инхибитори, но те трябва да бъдат запазени само за чувствителни зони, като лице, шия, интертригинозни и генитални области. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, които не показват доказателства за терапевтична полза след 8 седмици лечение.

Деца и юноши (на 2 и повече години)

Препоръчваната доза барицитиниб е 4 милиграма веднъж дневно за пациенти с тегло 30 килограма или повече. За пациенти с тегло от 10-30 килограма препоръчваната доза е 2 милиграма веднъж дневно. Трябва да се обмисли намаляване на дозата наполовина при пациенти, които са постигнали устойчив контрол на активността на заболяването с препоръчаната доза и отговарят на условията за понижаване на дозата.

Барицитиниб може да се използва със или без локални кортикостероиди. Могат да се използват локални калциневринови инхибитори, но трябва да бъдат запазени само за чувствителни зони, като лицето, шията, интертригинозните и гениталните области. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, които не показват доказателства за терапевтична полза след 8 седмици лечение.

Алопеция ареата

Препоръчваната доза барицитиниб е 4 милиграма веднъж дневно. Препоръчва се доза от 2 милиграма веднъж дневно при пациенти с по-висок риск от венозен тромбоемболизъм, големи нежелани сърдечно-съдови събития и злокачествени заболявания, при пациенти на възраст над 65 години и при пациенти с анамнеза за хронични или повтарящи се инфекции. Доза от 4 милиграма веднъж дневно може да се има предвид при пациенти, които не постигат адекватен контрол на активността на заболяването с доза от 2 милиграма веднъж дневно. Доза от 2 милиграма веднъж дневно трябва да се обмисли при пациенти, които са постигнали устойчив контрол на активността на заболяването с 4 милиграма веднъж дневно и отговарят на изискванията за понижаване на дозата.

След постигане на стабилен отговор се препоръчва лечението да продължи поне няколко месеца, за да се избегне рецидив. Съотношението полза/риск от лечението трябва да се преоценява на редовни интервали на индивидуална основа.

Трябва да се обмисли прекратяване на лечението при пациенти, които не показват доказателства за терапевтична полза след 36 седмици лечение.

Ювенилен идиопатичен артрит (от 2 до под 18 години)

Препоръчваната доза барицитиниб е 4 милиграма веднъж дневно за пациенти с тегло 30 kg или повече. За пациенти с тегло от 10-30 килограма препоръчваната доза е 2 милиграма веднъж дневно.

Трябва да се обмисли преустановяване на лечението при пациенти, които не показват доказателства за терапевтична полза след 12 седмици лечение.

Заглавно изображение: Vaccinationist, Public domain, via Wikimedia Commons