финголимод (fingolimod) | ATC L04AE01

Финголимод представлява перорален модулатор на сфингозин-1-фосфатните рецептори, първият представител на този клас, въведен в терапията на пристъпно-ремитентна множествена склероза. В България финголимод е регистриран и се прилага по лекарско предписание, обичайно в рамките на специализирано неврологично проследяване и при спазване на изискванията за мониториране при първа доза.

Прилага се перорално, веднъж дневно. Основното му показание е лечение на високоактивна пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза при възрастни и при определени педиатрични пациенти.

Механизмът му на действие е свързан със задържане на лимфоцитите в лимфните възли и ограничаване на автоимунната атака в централната нервна система.

Показания

Финголимод е показан за лечение на:

• пристъпно-ремитентна множествена склероза: при възрастни пациенти с високоактивно заболяване въпреки провеждана терапия с поне едно болест-модифициращо средство или като първа линия при бързо развиваща се тежка форма на пристъпно-ремитентна множествена склероза, дефинирана чрез два или повече инвалидизиращи пристъпа за една година и наличие на активни лезии при ядрено-магнитно резонансно изследване
• в педиатрична популация: при деца и юноши с пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза, при наличие на висока болестна активност

Финголимод не е показан при първично прогресираща множествена склероза, нито при вторично прогресираща форма без активност.

Противопоказания

Финголимод е противопоказан при следните състояния:

• свръхчувствителност: свръхчувствителност към финголимод или към някое от помощните вещества
• имунен статус: пациенти с тежък имунодефицитен синдром (включително вроден или придобит имунен дефицит), активни тежки инфекции, включително хронични активни инфекции (хепатит, туберкулоза), активни злокачествени заболявания (с изключение на адекватно лекуван базоцелуларен карцином) не са подходящи за терапия с финголимод
• кардиоваскуларни заболявания: поради риск от изразена брадикардия и нарушения в проводимостта (особено след първа доза), финголимод е противопоказан при скорошен (в последните шест месеца) миокарден инфаркт, нестабилна ангина пекторис, инсулт или транзиторна исхемична атака, декомпенсирана сърдечна недостатъчност

Финголимод е противопоказан и при лица с тежко подлежащо чернодробно увреждане, както и при бременни жени или жени в детеродна възраст, които не използват ефективна контрацепция.

Предупреждения и предпазни мерки

Приложението на финголимод не е безопасно при всички групи пациенти, като основните предупреждения и предпазни мерки се отнасят до следните състояния:

• брадикардия и нарушения в проводимостта: финголимод предизвиква дозозависимо забавяне на сърдечната честота и може да доведе до AV-блок, особено в първите шест часа след първата доза. Необходимо е назначаване на ЕКГ преди започване на лечението и мониториране минимум шест часа след първата доза. При пациенти с анамнеза за синкоп, брадикардия, AV-блок първа или втора степен или при едновременен прием на бета-блокери или други предизвикващи брадикардия средства е необходимо повишено внимание и индивидуална преценка
• инфекции: поради индуцирана лимфопения (задържане на лимфоцитите в лимфните възли) се повишава рискът от опортюнистични инфекции (включително херпесни вируси), прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, криптококов менингит
• макулен едем: рискът е повишен, особено през първите четири месеца, поради което офталмологичен преглед се препоръчва преди започване и четири месеца след стартиране на терапията. Необходимо е повишено внимание при пациенти със захарен диабет или анамнеза за увеит
• чернодробна функция: съобщени са случаи на повишение на трансаминазите, поради което се препоръчва проследяване на ALAT и ASAT преди започване и периодично по време на лечението
• хематологични ефекти: очаквано е намаление на периферните лимфоцити до 20–30% от изходните стойности, поради което е необходим регулярен контрол на пълната кръвна картина и преоценка на терапията при развитие на тежка лимфопения
• артериална хипертония: може да се наблюдава леко повишение на артериалното налягане, поради което е необходимо периодично проследяване
• кожни неоплазии: съобщени са случаи на базоцелуларен карцином, меланом и други кожни неоплазии, поради което се препоръчва дерматологично наблюдение и фотопротекция

След прекратяване на финголимод е възможна тежка реактивация на заболяването, поради което е необходимо внимателно клинично и образно проследяване след спиране.

Бременност и кърмене

Финголимод е противопоказан по време на бременност. Данните от клинични и постмаркетингови наблюдения показват повишен риск от вродени малформации (включително сърдечни дефекти, аномалии на бъбреците и мускулно-скелетната система) при експозиция през първия триместър.

Преди започване на терапия се изисква отрицателен тест за бременност при жени в детеродна възраст.

Жените в детеродна възраст трябва да използват надеждна контрацепция по време на лечението и най-малко два месеца след прекратяването му (поради дългия елиминационен полуживот).

При установяване на бременност по време на терапията лечението трябва да бъде прекратено.

Пациентката следва да бъде информирана за потенциалния риск за плода и насочена за специализирана акушеро-гинекологична консултация.

Финголимод се екскретира в кърмата при животински модели. Поради потенциалния риск от сериозни нежелани реакции при кърмачето, кърменето не се препоръчва по време на лечението. При необходимост от терапия трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се избегне лечението, като се отчете значението на терапията за майката.

Нежелани лекарствени реакции

Основните нежелани лекарствени реакции, описани при лечение с финголимод, включват:

• много чести: лимфопения, повишени чернодробни трансаминази, главоболие, грипоподобни оплаквания и други
• чести: левкопения, инфекции на горните дихателни пътища (синузит, бронхит), пневмония, херпес зостер, депресия, тревожност, замаяност, парестезии, брадикардия (особено след първа доза), AV-блок първа степен, артериална хипертония, кашлица, диспнея, диария, гадене, коремна болка, замъглено зрение, екзема, алопеция, астения и други
• нечести: макулен едем, AV-блок втора степен, нарушения в сърдечната проводимост, криптококови инфекции, кожни неоплазии (включително базоцелуларен карцином) и други
• редки: прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, криптококов менингит, меланом
• много редки: тежки реакции на свръхчувствителност

С неизвестна честота еразвитието на тежка реактивация (rebound effect) на множествената склероза след прекратяване на терапията, тежки херпесни инфекции, периферен оток.

Клинично значими са сърдечните ефекти при започване на терапията, тежката лимфопения с повишен инфекциозен риск, макулният едем, хепатотоксичността и рискът от тежка болестна реактивация след спиране.

Симптоми на предозиране

Опитът с предозиране на финголимод е ограничен. Очакваните клинични прояви са свързани основно с неговия фармакодинамичен профил, особено кардиоваскуларните ефекти.

Очакваните симптоми при предозиране включват изразена брадикардия, AV-блок, хипотония, замаяност, синкоп, потенциално удължаване на QT-интервала, като рискът е най-висок през първите 24 часа след приема на висока доза.

При предозиране е необходимо незабавно ЕКГ мониториране и непрекъснато проследяване на сърдечната честота, симптоматично лечение при клинично значима брадикардия, поддържаща терапия според клиничното състояние.

Липсва разработен специфичен антидот.

Фармакологични характеристики

Финголимоб принадлежи към фармакотерапевтичната група на селективните имуносупресори.

Фармакодинамика

Финголимод е структурен аналог на сфингозина. След фосфорилиране in vivo до активния метаболит (финголимод-фосфат), той действа като функционален антагонист на сфингозин-1-фосфатните рецептори. Свързването с рецепторите върху лимфоцитите води до вътреклетъчна интернализация и функционална десензитизация на рецептора. В резултат се блокира изходът на Т- и В-лимфоцити от лимфните възли, което намалява циркулиращите автоагресивни клетки и ограничава инфилтрацията им в централната нервна система.

Ефектът е имуномодулиращ, а не директно имуносупресивен в класическия смисъл.

Води до намаление на периферните лимфоцити до приблизително 20–30 процента от изходните стойности, като имунологичният ефект персистира няколко седмици след прекратяване на приема.

Фармакокинетика

Финголимод показва добро усвояване след перорален прием и бионаличност от порядъка на около 90 процента с максимална изява на ефекта 12–16 часа след приема. Храната не повлиява съществено абсорбцията.

Разпределение е широко с висок процент на свързване с плазмените протеини.

Метаболизмът на финголимод е основно чрез CYP4F2-медиирана оксидация и в по-малка степен с участие на други CYP изоензими, а екскрецията е предимно под формата на неактивни метаболити в урината.

Пълно елиминиране може да изисква до два месеца след прекратяване на лечението.

Дозировка

Препоръчителната доза за възрастни е 0,5 mg перорално веднъж дневно, със или без храна. За педиатричната популация (деца на 10 или повече години) дозата се определя според телесното тегло и може да бъде 0,25 mg веднъж дневно при лица под 40 килограма и 0,5 mg веднъж дневно при лица над 40 килограма.

Поради риск от брадикардия и нарушения в проводимостта е необходимо назначаване на ЕКГ преди първата доза и проследяване минимум шест часа след първия прием (мониториране на пулс и артериално налягане).

При лица с подлежащо бъбречно увреждане не се изисква корекция на дозата.

При пациенти в старческа възраст финголимод се прилага с повишено внимание, поради ограничен клиничен опит.

Лекарствени взаимодействия

Възможни са лекарствени взаимодействия при едновременна употреба на финголимод с някои лекарства от определени фармакологични групи:

• лекарства, понижаващи сърдечната честота: едновременното приложение с бета-блокери, недихидропиридинови калциеви антагонисти (верапамил, дилтиазем), дигоксин и други предизвикващи брадикардия средства може да потенцира риска от изразена брадикардия и нарушения в AV-проводимостта, особено при започване на терапията
• антиаритмични средства: противопоказано е едновременното приложение с антиаритмици клас Ia (хинидин, прокаинамид) и клас III (амиодарон, соталол) поради риск от тежки ритъмни нарушения
• имуномодулиращи средства: едновременната употреба с други болест-модифициращи терапии за множествена склероза, системни кортикостероиди (при продължително приложение) и цитостатици повишава риска от инфекции
• ваксини: живи атенюирани ваксини не трябва да се прилагат по време на лечението и до два месеца след неговото прекратяване
• лекарства, влияещи върху CYP ензимите: финголимод се метаболизира главно чрез CYP4F2. Силни индуктори на CYP ензими (например карбамазепин, рифампицин) могат да намалят експозицията на финголимод, поради което се препоръчва повишено внимание. Клинично значими взаимодействия с повечето често използвани CYP инхибитори не са установени в значима степен

Важно е пациентите винаги да споделят за всички лекарства, хранителни добавки и билки, които приемат с цел превенция на нежелани взаимодействия и токсични реакции.

Достъп до пациента

Финголимод е лекарствен продукт, отпускан само по лекарско предписание.

В България терапията се инициира и проследява от специалист невролог с опит в лечението на множествена склероза. Лечението обичайно се осигурява по реда на реимбурсация от НЗОК при спазване на утвърдените терапевтични алгоритми и критерии за включване.

Терапията изисква редовно клинично, лабораторно и образно проследяване.

Изображения: freepik.com