Модулатори на сфингозин-1-фосфат (С1Ф) рецептора (sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor modulators) | ATC L04AE

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор представляват съвременна група имуномодулиращи лекарства, използвани основно при лечение на множествена склероза. Тези средства действат чрез функционална модулация на сфингозин-1-фосфатните рецепторите върху лимфоцитите, което води до задържането им в лимфните възли и ограничаване на миграцията им към централната нервна система. В резултат се потиска автоимунното възпаление и се намалява честотата на рецидивите и прогресията на заболяването.

Към тази лекарствена група принадлежат медикаменти като финголимод, сипонимод, озанимод и понесимод. Основните терапевтични ползи са свързани с редуциране на възпалителната активност и забавяне на инвалидизацията. Потенциалните рискове включват брадикардия, инфекции, макулен едем и чернодробни нарушения, поради което лечението изисква внимателно проследяване.

Показания

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор се използват основно за лечение на рецидивиращи форми на множествена склероза при възрастни пациенти, включително рецидивиращо-ремитентна форма на заболяването, както и при активно заболяване, характеризиращо се с клинични рецидиви и/или наличие на нови или увеличаващи се лезии при образни изследвания на централната нервна система.

Някои представители на тази група, като сипонимод, могат да бъдат използвани и при пациенти с активна вторично-прогресивна форма на множествена склероза.

Терапията има за цел да намали честотата на пристъпите, да ограничи възпалителната активност в централната нервна система и да забави натрупването на неврологичен дефицит.

Противопоказания

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор са противопоказани при пациенти със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, тежки подлежащи сърдечно-съдови заболявания, включително скорошен миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, декомпенсирана сърдечна недостатъчност или тежки нарушения на сърдечния ритъм, активни тежки инфекции, тежко чернодробно увреждане, активни злокачествени заболявания, бременност, както и при жени в детеродна възраст, които не използват ефективна контрацепция.

Предупреждения и предпазни мерки

Лечението с модулатори на сфингозин-1-фосфатния рецептор изисква внимателно проследяване, поради възможни системни ефекти върху имунната и сърдечно-съдовата система:

• сърдечни ефекти при започване на терапията: някои представители на групата, особено финголимод, могат да предизвикат преходна брадикардия и нарушения в атриовентрикуларната проводимост след първата доза. Поради това се препоръчва мониториране на сърдечната честота и електрокардиографско наблюдение при започване на лечението
• повишен риск от инфекции: поради намаляване на броя на циркулиращите лимфоцити се наблюдава повишен риск от инфекции, включително реактивация на латентни вирусни инфекции като варицела и херпес зостер
• прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия: съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия, представляваща сериозна опортюнистична инфекция на централната нервна система
• зрителни нарушения: лечението може да бъде свързано с развитие на макулен едем, особено при пациенти със захарен диабет или анамнеза за увеит
• чернодробни нарушения: възможно е повишаване на чернодробните ензими, поради което се препоръчва периодично проследяване на чернодробната функция по време на терапията
• хематологични ефекти: наблюдава се дозозависимо намаляване на броя на лимфоцитите в периферната кръв, което изисква периодично лабораторно проследяване

Съобщавани са случаи на повишено артериално налягане, респираторни нарушения и рядко развитие на кожни неоплазми, поради което е необходимо клинично наблюдение на пациентите по време на лечението.

Бременност и кърмене

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор са противопоказани по време на бременност, поради риск от ембриофетална токсичност.

Данните от предклинични и клинични наблюдения показват, че представители на тази група, включително финголимод, могат да увеличат риска от вродени малформации, особено засягащи сърдечно-съдовата система. Поради това лечението не трябва да се започва при бременни жени.

Жени в детеродна възраст трябва да използват надеждна контрацепция по време на терапията и за определен период след нейното прекратяване, тъй като някои представители на групата имат продължителен елиминационен полуживот.

Не е известно в каква степен модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор се екскретират в кърмата, като поради потенциалния риск от сериозни нежелани реакции при кърмачето, употребата по време на кърмене не се препоръчва.

Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции при модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор са свързани основно с имуномодулиращото им действие и ефектите върху сърдечно-съдовата и нервната система.

Най-често наблюдаваните реакции включват:

• системни ефекти: главоболие, световъртеж, умора, кашлица, повишени чернодробни ензими, инфекции на горните дихателни пътища
• сърдечно-съдови реакции: брадикардия, нарушения в атриовентрикуларната проводимост, повишаване на артериалното налягане
• инфекциозни усложнения: вирусни инфекции, включително херпес зостер, опортюнистични инфекции, редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия
• зрителни нарушения: макулен едем, зрителни нарушения и други
• лабораторни промени: развитие на лимфопения, повишаване на стойностите на чернодробните трансаминази

Редки, но сериозни реакции, са развитието на тежки инфекции, кожни неоплазми и неврологични усложнения.

Симптоми на предозиране

Клиничният опит с предозиране на модулатори на сфингозин-1-фосфатния рецептор е ограничен.

Най-вероятните симптоми са свързани с усилване на фармакологичните ефекти на лекарствата и могат да включват изразена брадикардия, нарушения на сърдечната проводимост, хипотония, замайване и синкоп, изразена лимфопения и повишен риск от инфекции.

Лечението е симптоматично и поддържащо. Необходимо е внимателно проследяване на сърдечната функция, електрокардиографско наблюдение и контрол на жизнените показатели.

Фармакологични характеристики

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор представляват група имуномодулиращи лекарства, които действат чрез селективно повлияване на рецепторите за сфингозин-1-фосфат.

Сред представителите на тази група са финголимод, сипонимод, озанимод и понесимод.

След перорално приложение тези лекарства се свързват със сфингозин-1-фосфатните рецептори върху лимфоцитите и индуцират тяхната десенситизация. В резултат се нарушава сигнализирането, необходимо за излизането на лимфоцитите от лимфните възли, което води до намаляване на броя на циркулиращите лимфоцити в периферната кръв.

Този механизъм ограничава миграцията на автоагресивни лимфоцити към централната нервна система и намалява възпалителните процеси, характерни за множествена склероза. Освен имуномодулиращия ефект, някои представители на групата могат да оказват и директно невропротективно действие чрез влияние върху сфингозин-1-фосфатните рецептори в нервната тъкан.

Дозировка

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор се прилагат перорално, обикновено веднъж дневно, като точната дозировка зависи от конкретния лекарствен продукт.

При започване на терапията с някои представители на групата, например понесимод или сипонимод, се използва постепенно титриране на дозата в началото на лечението. Този подход намалява риска от брадикардия и други сърдечни ефекти при първоначално приложение.

При подлежащо леко до умерено по тежест чернодробно увреждане се препоръчва повишено внимание и индивидуална преценка на дозировката, като при тежко чернодробно увреждане лечението обикновено не се препоръчва.

Безопасността и ефективността при деца и юноши не са установени за всички представители на групата, поради което употребата в тази възрастова група е ограничена или изисква специализирана оценка.

Лекарствени взаимодействия

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор могат да взаимодействат с лекарства, които повлияват сърдечната проводимост, имунната функция или метаболизма на чернодробните ензими.

Едновременното приложение с бета-блокери, някои блокери на калциевите канали (например верапамил и дилтиазем), както и други антиаритмични средства, може да увеличи риска от брадикардия и нарушения в сърдечната проводимост.

Едновременното приложение с други имуносупресори може да увеличи риска от инфекции, а поради имуномодулиращото действие ефективността на ваксините може да бъде намалена, във връзка с което прилагането на живи атенюирани ваксини не се препоръчва по време на терапията.

Някои представители на групата се метаболизират чрез чернодробни ензими, поради което лекарства, които индуцират или инхибират тези ензими, могат да повлияят плазмените им концентрации, което следва да се вземе под внимание преди стартиране на терапията.

Достъп до пациента

Модулаторите на сфингозин-1-фосфатния рецептор се отпускат само по лекарско предписание и лечението се започва и проследява от специалист по неврология с опит в лечението на множествена склероза.

Преди започване на терапията се препоръчва извършване на редица изследвания, включително електрокардиограма, оценка на чернодробната функция, пълна кръвна картина и офталмологичен преглед.

По време на лечението е необходимо редовно проследяване на броя на лимфоцитите, чернодробните ензими и сърдечната функция, както и наблюдение за признаци на инфекции или зрителни нарушения.

Пациентите трябва да бъдат информирани за необходимостта от своевременно съобщаване на симптоми като силно забавяне на пулса, зрителни нарушения, признаци на инфекция или необяснима неврологична симптоматика.

Изображения: freepik.com