тофацитиниб (tofacitinib) | ATC L04AA29

Тофацитиниб е мощен, селективен инхибитор на янус киназите (JAK). Янус киназите са фосфотрансферази и рецепторното ангажиране от цитокини активира тяхната ензимна функция. Инхибиторите на янус киназата представляват нова стратегия за лечение на имунни и възпалителни заболявания. Действието на тофацитиниб върху ензимите JAK на нерецепторната тирозинкиназа е по-предпочитано спрямо ензимите JAK-1 и JAK-3.

Показания

Тофацитиниб е използван за лечение на ревматоиден артрит, псориатичен артрит и улцерозен колит. Показанията за тофацитиниб при ревматоиден артрит са за възрастни пациенти, които не реагират или са развили непоносимост към едно или повече модифициращи заболяването ревматоидни лекарства с активно умерено до тежко протичане на заболяването. Тофацитиниб може да се използва в последователност с терапия от първа линия метотрексат или конвенционални модифициращи заболяването ревматоидни лекарства или може да се използва като монотерапия.

Индикацията на тофацитиниб за активен псориатичен артрит получи одобрение от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA) след две фаза III клинични изпитвания. Проучванията включват субекти с псориатичен артрит, получаващи лечение с тофацитиниб с доза от 5 милиграма два пъти дневно в последователност с метотрексат или друга конвенционална синтетична DMARD терапия. Подобно на ревматоидния артрит, той е показан за псориатичен артрит при възрастни пациенти, които не реагират или са развили взаимодействие с едно или повече модифициращи заболяването ревматоидни лекарства (DMARDs) с активен умерен до тежък курс на псориатично заболяване.

Индикацията на тофацитиниб за лечение на улцерозен колит беше одобрена от FDA след три рандомизирани фаза III плацебо-контролирани клинични изпитвания, които бяха проведени след обещаващо изпитване фаза 2. Агентът е първото лекарство от класа на инхибиторите на JAK, одобрено за управление на улцерозен колит.

Индикацията за тофацитиниб като лечение на полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит е одобрена за лица на възраст две и повече години и се предлага като перорален разтвор. Одобрението на FDA е дадено през септември 2020 година след фаза 3 клинично изпитване, оценяващо неговата ефикасност и безопасност при лица на възраст от 2 до 17 години.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към активното вещество
• Активна туберкулоза, сериозни инфекции, като сепсис, или опортюнистични инфекции
• Тежко чернодробно увреждане
• Бременност и кърмене

Тофацитиниб 10 милиграма два пъти дневно е противопоказан при пациенти с едно или повече от следните състояния:

• Употреба на комбинирани хормонални контрацептиви или хормонозаместителна терапия
• Сърдечна недостатъчност
• Анамнеза за венозна тромбоемболия, дълбока венозна тромбоза или белодробна емболия
• Наследствено нарушение на кръвосъсирването
• Злокачествени новообразувания
• Пациенти, подложени на голяма хирургична интервенция

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Комбинация с други лечения

Тофацитиниб не е проучван и употребата му трябва да се избягва в комбинация с биологични лекарства, като антагонисти на TNF, антагонисти на интерлевкин (IL)-1R, антагонисти на IL-6R, анти-CD20 моноклонални антитела, антагонисти на IL-17, антагонисти на IL-12/IL-23, анти-интегрини, селективни костимулиращи модулатори и мощни имуносупресори, като азатиоприн, 6-меркаптопурин, циклоспорин и такролимус, поради вероятността от увеличена имуносупресия и повишен риск от инфекция. Наблюдава се по-висока честота на нежеланите събития за комбинацията тофацитиниб с метотрексат спрямо тофацитиниб като монотерапия в клинични проучвания на ревматоиден артрит.

Сериозни инфекции

Сериозни и понякога летални инфекции, причинени от бактериални, микобактериални, инвазивни гъбични, вирусни или други опортюнистични патогени се съобщават при пациенти, получаващи тофацитиниб. Рискът от опортюнистични инфекции е по-висок в азиатските географски региони. Пациентите с ревматоиден артрит, които приемат кортикостероиди, може да са предразположени към инфекция. Прием на тофацитиниб не трябва да се започва при пациенти с активни инфекции,
включително локализирани инфекции.

Туберкулоза

Рисковете и ползите от лечението трябва да бъдат взети предвид преди започване на тофацитиниб при пациенти с експозиция на туберкулоза, или които са живели или пътували в области на ендемична туберкулоза. Преди и по време на лечението с тофацитиниб на пациентите трябва да се прави оценка и изследване за латентна или активна инфекция, съгласно приетите указания.

Пациентите с латентна туберкулоза, с положителен резултат при изследване, трябва да се лекуват със стандартна антимикобактериална терапия преди прилагане на тофацитиниб. Антитуберкулозно лечение също трябва да се вземе предвид и преди прилагане на тофацитиниб на пациенти с отрицателен резултат за туберкулоза, но с анамнеза за латентна или активна ТБ, и когато не може да се потвърди подходящ курс на лечение, или при тези с отрицателен резултат, но с рискови фактори за ТБ инфекция.

Вирусна реактивация

Наблюдавани са вирусна реактивация и случаи на реактивиране на херпес вирус (напр. херпес зостер) в клинични проучвания на тофацитиниб. Влиянието на тофацитиниб върху реактивирането на хроничен вирусен хепатит не е известно. Пациентите с положителен резултат от скрининг за хепатит B или C са изключени от клиничните проучвания. Преди започване на лечение с тофацитиниб трябва да се направи скрининг за вирусен хепатит в съответствие с клиничните препоръки.

Злокачествено и лимфопролиферативно заболяване

Рисковете и ползите от лечението с тофацитиниб трябва да се вземат предвид преди започване на лечение при пациенти с настоящо или с анамнеза за злокачествено заболяване, различно от успешно лекуван немеланомен рак на кожата (NMSC) или при обмисляне на продължаване на тофацитиниб при пациенти, които развиват злокачествено заболяване. Съществува вероятност тофацитиниб да повлияе защитата на oрганизма срещу злокачествени заболявания. Наблюдавано е развитие на лимфоми при пациенти, лекувани с тофацитиниб.

Немеланомен рак на кожата

Съобщава се за немеланомен рак на кожата при пациенти, лекувани с тофацитиниб. Рискът може да бъде по-висок при пациентите, лекувани с тофацитиниб 10 милиграма два пъти дневно, отколкото при пациентите, лекувани с 5 милиграма два пъти дневно. Препоръчва се периодичен преглед на кожата при пациенти с повишен риск за рак на кожата.

Белодробна емболия

Белодробна емболия (БЕ) се наблюдава при пациенти, приемащи тофацитиниб при клинични проучвания, и в постмаркетингови съобщения. Тофацитиниб 10 милиграма два пъти дневно е противопоказан при пациенти с повишен риск от белодробна емболия. Допълнителни рискови фактори, които трябва да се вземат предвид при определяне на риска от БЕ за пациента, са напреднала възраст, затлъстяване, тютюнопушене и обездвижване.

Интерстициално белодробно заболяване

Препоръчва се особено внимание при пациенти с анамнеза за хронично белодробно заболяване, тъй като те могат да са по-предразположени към инфекции. Съобщава се за случаи на интерстициално белодробно заболяване (някои от които с летален изход) при пациенти, лекувани с тофацитиниб и при постмаркетингови условия, въпреки че ролята на инхибирането на янус киназата (JAK) при тези случаи е неизвестна.

Стомашно-чревни перфорации

Съобщава се за случаи на стомашно-чревна перфорация в клинични проучвания, въпреки че ролята на JAK инхибирането при тези събития не е известна. Тофацитиниб трябва да се използва с особено внимание при пациенти, които могат да са с повишен риск за стомашно-чревна перфорация (напр. пациенти с анамнеза за дивертикулит, пациенти със съпътстваща употреба на кортикостероиди и/или нестероидни противовъзпалителни средства). При пациентите с нова поява на стомашни признаци и симптоми трябва да се извърши своевременна оценка за ранно идентифициране на стомашно-чревна перфорация.

Сърдечносъдов риск

Пациентите с ревматоиден артрит са с повишен риск от сърдечносъдови нарушения. При пациентите, лекувани с тофацитиниб, рисковите фактори (например хипертония, хиперлипидемия) трябва да се овладеят като част от обичайните стандартни грижи.

Чернодробни ензими

Лечението с тофацитиниб се свързва с по-висока честота на повишение на чернодробните ензими при някои пациенти. Трябва да се обръща особено внимание при обмисляне на започване на лечение с тофацитиниб при пациентите с повишена аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST), особено при започване в комбинация с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти, като метотрексат. След започване на лечението се препоръчва рутинно проследяване на чернодробните изследвания и своевременно установяване на причините за наблюдаваното повишение на чернодробните ензими, за да се идентифицират потенциалните случаи на индуцирано от лекарството чернодробно увреждане. При подозрение за индуцирано от лекарството чернодробно увреждане, приложението на тофацитиниб трябва да се прекрати до изключване на тази диагноза.

Свръхчувствителност

При постмаркетинговия опит се съобщава за случаи на лекарствена свръхчувствителност, свързана с приложението на тофацитиниб. Алергичните реакции включват ангиодем и уртикария; има случаи на сериозни реакции. В случай на сериозна алергична или анафилактична реакция, тофацитиниб трябва незабавно да се спре.

Бременност и кърмене

Липсват адекватни данни и добре контролирани проучвания за употребата на тофацитиниб при бременни жени. Доказано е, че тофацитиниб е тератогенен при плъхове и зайци, както и че повлиява раждането и пери-/постнаталното развитие. Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на бременност е противопоказана.

Не е известно дали тофацитиниб се екскретира в кърмата. Рискът за кърмачето не може да бъде изключен. Тофацитиниб се секретира в млякото на плъхове в период на лактация. Като предпазна мярка, употребата на тофацитиниб по време на кърмене е противопоказана.

Нежелани реакции

Някои от докладваните неблагоприятни ефекти включват:

• Инфекция на горните дихателни пътища (4% до 6%)
• Назофарингит (4% до 14%)
• Диария (2% до 5%)
• Гастроентерит (4%)
• Гадене (1% до 4%)
• Главоболие (4% до 9%)
• Повишени нива на холестерол (5% до 9%)
• Повишена креатин фосфокиназа в кръвта (3% до 7%)
• Обрив (3% до 6%)
• Хипертония (2% до 9%)
• Анемия (4%)
• Херпес зостер (1% до 5%)

Лечението с тофацитиниб може също така да увеличи риска от ново първично злокачествено заболяване и опортюнистични инфекции. Тежките нежелани реакции включват сериозни инфекции като цитомегаловирус, вирус на Epstein Barr и туберкулоза (TB), злокачествено заболяване, лимфопролиферативно разстройство и необичайни лабораторни промени (анемия и левкопения). Следователно досега не е използван с мощни имуносупресори или биологични DMARDs. Инфекциите на горните дихателни пътища и инфекциите на пикочните пътища са най-честите инфекции.

Тофацитиниб може да причини хиперлипидемия. Дозозависими повишения на нивата на липопротеините с ниска плътност (LDL), липопротеините с висока плътност (HDL) и общия холестерол са докладвани при пациенти, приемащи тофацитиниб. Дългосрочните данни за безопасност показват по-високи нива на белодробна емболия и смърт при използване на по-висока доза тофацитиниб (10 милиграма два пъти дневно) при пациенти с ревматоиден артрит в сравнение с тези, лекувани с TNF инхибитор.

Лекарствени взаимодействия

Общата дневна доза на тофацитиниб трябва да бъде намалена наполовина при пациентите, получаващи мощни инхибитори на цитохром P450 (CYP) 3A4 (например кетоконазол), и при пациентите, получаващи 1 или повече съпътстващи лекарствени продукти, които водят както до умерено инхибиране на CYP3A4, така и до мощно инхибиране на CYP2C19 (например флуконазол), както следва:

• Дозата на тофацитиниб трябва да се намали до 5 милиграма веднъж дневно при пациентите, получаващи 5 милиграма два пъти дневно.
• Дозата на тофацитиниб трябва да се намали до 5 милиграма два пъти дневно при пациентите, получаващи 10 милиграма два пъти дневно.

Предозиране

В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се наблюдава за признаци и симптоми на нежелани реакции. Липсва специфичен антидот при предозиране с тофацитиниб. Лечението трябва да е симптоматично и поддържащо. Фармакокинетичните данни, получени при единична доза 100 милиграма и по-ниски от нея, при здрави доброволци, сочат, че над 95% от приложената доза се очаква да се елиминира в рамките на 24 часа.

Фармакологични свойства

Тофацитиниб е мощен, селективен инхибитор на фамилията JAK кинази. При ензимни тестове, тофацитиниб инхибира JAK1, JAK2, JAK3. За разлика от това, тофацитиниб има висока степен на селективност срещу други кинази в човешкия геном. В човешки клетки, тофацитиниб преференциално инхибира сигналите от хетеродимерните цитокинови рецептори, които се свързват с JAK3 и/или JAK1 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират посредством двойки JAK2. Инхибирането на JAK1 и JAK3 от тофацитиниб отслабва сигналите на интерлевкините (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) и интерферони тип I и тип II, което води до модулиране на имунния и възпалителния отговор.

При пациентите с ревматоиден артрит, лечението до 6 месеца с тофацитиниб се свързва с дозозависими понижения на циркулиращите CD16/56+ клетки естествени убийци (NK), с оценени максимални понижения, проявяващи се приблизително 8-10 седмици след започване на лечението. Тези промени като цяло отзвучават в рамките на 2-6 седмици след прекратяване на лечението. Лечението с тофацитиниб се свързва с дозозависими повишения на броя на B-клетките. Промените в броя на циркулиращите T-лимфоцити и субпопулациите T-лимфоцити (CD3+, CD4+ и CD8+) са малки и непостоянни.

Дозировка

Тофацитиниб е под формата на таблетки и се прилага перорално със или без храна. При пациентите със затруднено преглъщане, таблетките тофацитиниб могат да бъдат разтрошени и приети с вода.

Лечението трябва да се започне и да се проследява от лекари специалисти с опит в диагностиката и лечението на заболявания, за които е показан тофацитиниб.

Препоръчителната доза при ревматоиден и псориатичен артрит е 5 милиграма, прилагана два пъти дневно. Не се изисква корекция на дозата, когато се използва в комбинация с метотрексат.

Препоръчителната доза при улцерозен колит е 10 милиграма, прилагана перорално два пъти дневно за индукция в продължение на 8 седмици, и 5 милиграма два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, които не постигат достатъчна терапевтична полза до седмица 8, приемът на индукционната доза 10 милиграма два пъти дневно може да бъде продължен за още 8 седмици (общо 16 седмици), последван от 5 милиграма два пъти дневно като поддържаща терапия. При пациентите, при които не се наблюдават доказателства за терапевтична полза до седмица 16, индукционната терапия с тофацитиниб трябва да бъде прекратена.

Ако лечението при улцерозен колит бъде прекъснато, може да се обмисли повторното му започване с тофацитиниб. В случаи на загуба на отговор, може да се обмисли повторната индукция с тофацитиниб 10 милиграма, два пъти дневно. Периодът на прекъсване на лечението в клинични проучвания продължава до 1 година. Ефикасността може да бъде възстановена до 8 седмици терапия с 10 милиграма два пъти дневно.

Заглавно изображение: framar.bg