екулизумаб (eculizumab) | ATC L04AA25

Екулизумаб е моноклонално антитяло, което е насочено към комплементния протеин C5. Свързването с този протеин предотвратява активирането на терминален комплекс на комплемента, който се използва за лечение на редица автоимунни състояния.

Екулизумаб получава одобрение от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA) на 16 март 2007 година. През първото тримесечие на 2023 година Комитетът на EMA за лекарствени продукти за хуманна употреба (CHMP) приема положително становище за две формулировки на екулизумаб, показани за лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия.

Показания

Екулизумаб е показан за лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия (ПНХ) за намаляване на хемолизата, атипичен хемолитичен уремичен синдром (аХУС) за инхибиране на комплемент-медиирана тромботична микроангиопатия и разстройство от оптичния спектър на невромиелита (NMOSD). Също така е показан в ЕС за лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия при възрастни и педиатрични пациенти.

За хората с пароксизмална нощна хемоглобинурия подобрява качеството на живот и намалява необходимостта от кръвопреливания, но не изглежда да повлиява риска от смърт. Лекарството не променя риска от образуване на кръвни съсиреци, миелодиспластичен синдром, остра миелоидна левкемия или апластична анемия.

От 2017 година екулизумаб е одобрен за лечение на генерализирана миастения гравис с откриване на ацетилхолинови рецепторни антитела (AChR антитела). Удължаването на одобрението се основава по-специално на резултатите от проучването REGAIN.

Противопоказания

Екулизумаб не трябва да се използва, ако е известна свръхчувствителност към екулизумаб или към миши протеини.

Екулизумаб не трябва да се използва при пациенти с известен наследствен дефицит на комплемента, неразрешена инфекция с Neisseria meningitidis (менингококи) или такива, които не са ваксинирани срещу Neisseria meningitidis. Инфекциите с Neisseria са толкова проблематични, защото механизмът на действие на екулизумаб ограничава защитата на организма срещу тези бактерии. Менингококите могат да причинят, наред с други неща, менингит. Препоръчва се предварителна ваксинация срещу менингококи, когато получавате екулизумаб.

Бременност и кърмене

Няма налични данни за употребата на екулизумаб при бременни жени за информиране на свързания с лекарството риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт.

Проучванията при животни, използващи миши аналог на молекулата на екулизумаб (мише анти-C5 антитяло), показват повишени нива на аномалии в развитието и повишен процент на мъртви и умиращи потомци при дози 2-8 пъти по-високи от дозата при хора.

Няма информация относно наличието на екулизумаб в кърмата, ефектите върху кърмачетата или ефектите върху производството на кърма.

Ползите за развитието и здравето от кърменето трябва да се вземат предвид заедно с клиничната нужда на майката от екулизумаб и всички потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от екулизумаб или от основното състояние на майката.

Предупреждения и предпазни мерки

Менингококова инфекция

Поради механизма на действие, прилагането на екулизумаб повишава възприемчивостта към менингококови инфекции (Neisseria meingitidis). Тези пациенти могат да са изложени на риск от заболяване от необичайни серогрупи (особено Y, W135 и X), въпреки че може да настъпи менингококово заболяване, дължащо се на всяка една серогрупа. За да се намали рискът от инфекция, всички пациенти трябва да се ваксинират най-малко 2 седмици преди приема на Soliris. Пациентите с ПНХ трябва да се ваксинират 2 седмици преди приема на екулизумаб. Пациентите с аХУС, които се лекуват с екулизумаб по-рано от 2 седмици след получаване на менингококова ваксина, трябва да получат лечение с подходящи профилактични антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. Пациентите трябва да се реваксинират съгласно настоящите медицински указания за употреба на ваксини.

Строго се препоръчват четиривалентни ваксини срещу серотиповете A, C, Y и W135, за предпочитане са конюгираните ваксини. Ваксинирането може да се окаже недостатъчно за предотвратяването на менингококова инфекция. Трябва да се имат предвид официалните ръководства за подходящо прилагане на антибактериални агенти. При пациенти, лекувани с екулизумаб, се съобщава за сериозни или фатални менингококови инфекции. Всички пациенти трябва да се наблюдават за ранни
признаци на менингококова инфекция, ако има съмнения за такава, веднага да се оценят и ако е необходимо, да се лекуват с подходящи антибиотици.

Други системни инфекции

Поради механизма на действие екулизумаб трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с активни системни инфекции. Пациентите могат да имат повишена възприемчивост към инфекции, особено с капсулирани бактерии. На пациентите трябва да се предостави информация чрез листовката за пациента, за да се увеличи познанието им относно потенциалните сериозни инфекции и относно признаците и симптомите им.

Реакции по време на инфузията

Приложението на екулизумаб може да доведе до реакции по време на инфузията или имуногенност, която може да причини алергични реакции или реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия), въпреки че нарушенията на имунната система в рамките на 48 часа след приложението на екулизумаб не се различават от тези при лечението с плацебо по време на проучванията на екулизумаб при пациенти с и без ПНХ, аХУС и други. При клиничните изпитвания няма пациенти с ПНХ или аХУС, проявили реакция по време на инфузията, налагаща спиране на екулизумаб. Приложението на последното трябва да се преустанови при всички пациенти, при които се появяват тежки реакции по време на инфузията и да се приложи подходяща лекарствена терапия.

Имуногенност

Във всички проучвания при пациенти, лекувани с екулизумаб, рядко се отчитат реакции с нисък титър на антитела. При плацебо контролирани проучвания се съобщава за отговори с нисък титър с честота (3,4%), подобно на плацебо (4,8%). Няма пациенти, при които да се съобщава за образуване на неутрализиращи антитела след терапията с екулизумаб и не се наблюдава връзка между развитието на антитела и клиничния отговор или нежеланите реакции.

Имунизация

Преди започването на терапия с екулизумаб се препоръчва пациентите с ПНХ и с аХУС да инициират имунизации съгласно действащите в момента указания за имунизации. В допълнение, всички пациенти трябва да се ваксинират срещу менингококи най-малко две седмици преди прилагането на екулизумаб. Пациентите, които са лекувани с екулизумаб по-малко от 2 седмици след получаване на менингококова ваксина, трябва да бъдат лекувани с подходящи профилактични антибиотици до 2 седмици след ваксинацията. Препоръчват се четиривалентни конюгирани ваксини, ако има такива в наличност. Пациентите под 18 годишна възраст трябва да бъдат ваксинирани срещу Haemophilus influenzae и пневмококови инфекции и трябва строго да спазват националните препоръки за ваксинация за всяка възрастова група.

Терапия с антикоагуланти

Лечението с екулизумаб не следва да променя антикоагулантното лечение.

Лабораторно наблюдение на ПНХ

Пациентите с ПНХ трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на интраваскуларна хемолиза, включително серумните нива на лактатдехидрогеназата (ЛДХ). Пациентите с ПНХ, подложени на терапия с екулизумаб, трябва да се наблюдават по подобен начин за интраваскуларна хемолиза чрез измерване нивата на ЛДХ, като може да се наложи коригиране на дозата в рамките на препоръчваната схема на приложение 14±2 дни по време на поддържащата фаза (на всеки 12 дни).

Лабораторно наблюдение на аХУС

Пациентите с аХУС, получаващи терапия с екулизумаб, трябва да се наблюдават за тромботична микроангиопатия, като се определят броят на тромбоцитите, серумната ЛДХ и серумния креатинин, и може да се наложи корекция на дозата в рамките на препоръчваната схема начприложение от 14±2 дни по време на поддържаща фаза (не по-често от всеки 12 дни).

Прекъсване на лечението за ПНХ

Ако пациенти с ПНХ прекъсват лечението с екулизумаб, те трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на сериозна интраваскуларна хемолиза. Сериозната хемолиза се идентифицира чрез серумни ЛДХ нива по-високи от нивата преди лечението, както и с някой от следните показатели: абсолютно намаление на ПНХ размера на клона с повече от 25% (при липса на разреждане поради трансфузия) за една седмица или по-малко; ниво на хемоглобин под 5 g/dL или намаление повече от 4 g/dL за една седмица или по-малко; стенокардия; промяна в менталния статус; 50% увеличение на нивото на серумния креатинин или тромбоза. Всеки пациент, който прекъсва лечение с екулизумаб, трябва да се наблюдава в продължение на поне 8 седмици за прояви на сериозна хемолиза или други реакции. Ако настъпи тежка хемолиза след прекъсване на лечението с екулизумаб, да се обмислят следните процедури/лечения: кръвна трансфузия (еритроцитна маса) или обменна трансфузия, ако ПНХ еритроцитите са над 50% от общия брой червени кръвни клетки (ЧКК), определени чрез поточна цитометрия; антикоагулация; кортикостероиди или повторно прилагане на екулизумаб.

Прекратяване на лечението за аХУС

Тежки усложнения на тромботична микроангиопатия се наблюдават след прекратяване на екулизумаб в клиничните проучвания за аХУС. Ако пациентите с аХУС прекратят лечението с екулизумаб трябва да се наблюдават внимателно за признаци и симптоми на тежки усложнения на тромботична микроангиопатия.

Тежките усложнения на тромботична микроангиопатия след прекратяването могат да бъдат идентифицирани посредством две или поредни измервания на всяко едно от следните: намаление на броя на тромбоцитите с 25% или повече в сравнение или с изходното ниво, или с максималния брой на тромбоцитите по време на лечението с екулизумаб; увеличение на серумния креатинин от 25% или повече в сравнение с изходното ниво или с надира по време на лечението с екулизумаб; или, увеличение на серумната ЛДХ от 25% или повече в сравнение с изходното ниво или с надира по време на лечението с екулизумаб; или всяко едно от следните: промяна в менталния статус или гърчове; стенокардия или диспнея; или тромбоза.

Всеки пациент, който прекрати екулизумаб в продължение на минимум 12 седмици, трябва да се наблюдава, за да се открият тежки усложнения на тромботична микроангиопатия.

Нежелани лекарствени реакции

Главоболието е много често срещан неблагоприятен ефект, появяващ се при повече от 10% от хората, които приемат лекарството.

Честите нежелани реакции (срещащи се при между 1% и 10% от хората, които приемат лекарството) включват:

• инфекции (пневмония, инфекция на горните дихателни пътища, настинки и инфекция на пикочните пътища)
• загуба на бели кръвни клетки
• загуба на червени кръвни клетки
• анафилактичен реакция
• реакция на свръхчувствителност
• загуба на апетит
• промени в настроението като депресия и тревожност
• чувство на изтръпване
• замъглено зрение
• световъртеж
• звънене в ушите
• сърцебиене
• високо кръвно налягане
• ниско кръвно налягане
• съдово увреждане
• перитонит
• запек
• сърбяща кожа
• повишено изпотяване
• копривна треска
• мускулни спазми
• болки в костите
• болки в гърба
• болки във врата
• оточни стави
• увреждане на бъбреците
• болезнено уриниране
• спонтанни ерекции
• общ оток
• болка в гърдите
• слабост
• болка на мястото на инфузия
• повишени трансаминази

Симптоми на предозиране

Предозирането на екулизумаб е малко вероятно, тъй като се прилага под наблюдението на специалист.

Лекарствени взаимодействия

Лечението с интравенозен имуноглобулин (IVIg) може да попречи на механизма за рециклиране на ендозомалния неонатален Fc рецептор (FcRn) на моноклонални антитела като екулизумаб и по този начин да намали серумните концентрации на екулизумаб. Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с екулизумаб при пациенти, лекувани с IVIg.

Фармакологични характеристики

Екулизумаб се свързва специфично с терминалния компонент на комплемента 5 или C5, който действа на късен етап от каскадата на комплемента. Когато се активира, C5 участва в активирането на клетките гостоприемници, като по този начин привлича провъзпалителни имунни клетки, като същевременно унищожава клетките чрез задействане на образуването на пори. Чрез инхибиране на каскадата на комплемента в тази точка, нормалните, предотвратяващи заболявания функции на проксималната система на комплемента са до голяма степен запазени, докато свойствата на C5, които насърчават възпалението и клетъчното разрушаване, са възпрепятствани.

Екулизумаб инхибира разцепването на C5 от C5 конвертазата в C5a, мощен анафилатоксин с протромботични и провъзпалителни свойства, и C5b, който след това образува крайния комплементен комплекс C5b-9, който също има протромботични и провъзпалителни ефекти. Както C5a, така и C5b-9 причиняват медиираните от комплемента събития, които са характерни за пароксизмална нощна хемоглобинурия и атипичен хемолитичен уремичен синдром.

Счита се, че метаболизмът на екулизумаб се осъществява чрез лизозомни ензими, които разцепват антитялото, за да генерират малки пептиди и аминокиселини. Обемът на разпределение на екулизумаб при хора се доближава до този на плазмата.

Екулизумаб се прилага чрез интравенозна инфузия, така че бионаличността е 100%.

Обемът на разпределение на екулизумаб е 5-8 литра.

Въпреки че данните за свързване с протеини са оскъдни, е малко вероятно екулизумаб да се свърже с протеини, тъй като е моноклонално антитяло.

Екулизумаб е моноклонално антитяло и се очаква да се метаболизира до малки пептиди и аминокиселини.

Моноклоналните антитела не се елиминират в урината и само малко количество се екскретира в жлъчката. Повечето моноклонални антитела се катаболизират в лизозомите до аминокиселини.

Полуживотът на екулизумаб е 270-375 часа.

Фармакокинетичните свойства при здрави пациенти не са определени. При пациенти с ревматоиден артрит има среден клирънс от 0,26 милилитра/килограм/час.

Дозировка

Екулизумаб се произвежда като концентриран разтвор за инфузии във флакони, съдържащи 10 милиграма/милилитър от активната съставка в 30 милилитрови флакони. Сместа се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 35 минути при възрастни и 1 до 4 часа при педиатрични пациенти чрез помпа тип спринцовка или инфузионна помпа.

Ако възникне нежелана реакция по време на приложението на екулизумаб, инфузията може да се забави или спре по преценка на лекаря. Ако инфузията е забавена, общото време на инфузия не трябва да надвишава два часа при възрастни.

Препоръчителен режим на дозиране при пароксизмална нощна хемоглобинурия при пациенти на 18 и повече години е 600 милиграма екулизумаб седмично през първите 4 седмици, последвани от 900 милиграма за петата доза след 1 седмица. След това се прилага 900 милиграма на всеки 2 седмици.

Препоръчителен режим на дозиране при атипичен хемолитичен уремичен синдром при пациенти на 18 и повече години е 900 милиграма седмично през първите 4 седмици, последвани от 1200 милиграма за петата доза след 1 седмица. След това се прилага 1200 милиграма на всеки 2 седмици.

При възрастни пациенти с генерализирана миастения гравис или разстройство от оптичния спектър на невромиелит, терапията с екулизумаб се състои от 900 милиграма седмично през първите 4 седмици, последвани от 1200 милиграма за петата доза след 1 седмица. Прилагат се 1200 милиграма на всеки 2 седмици след това.

Заглавно изображение: CCO Public domain