метопролол и ивабрадин (metoprolol and ivabradine) | ATC C07FX05

Метопролол е бета-блокер, използван за лечение на хипертония и стенокардия и се използва за намаляване на смъртността поради миокарден инфаркт.

Ивабрадин е лекарство, използвано за симптоматично лечение на стабилна сърдечна болка в гърдите и сърдечна недостатъчност, които не се управляват напълно от бета-блокери. Ивабрадин действа главно чрез намаляване на сърдечната честота с няколко удара на минута. Това намалява нуждите на сърцето от кислород, особено в ситуации, при които е по-вероятно да се появи пристъп на стенокардия. По този начин метопролол и ивабрадин помагат да се контролира и намали броя на пристъпите на стенокардия.

Показания за употреба

Комбинацията метопролол и ивабрадин е показана за симптоматично лечение на хронична стабилна ангина пекторис като заместителна терапия при възрастни пациенти с нормален синусов ритъм, които вече са контролирани с метопролол и ивабрадин, приемани едновременно в същата дозировка.

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, или към други бета-блокери (може да възникне кръстосана чувствителност между бета-блокерите)
• Симптоматична брадикардия
• Кардиогенен шок
• Синдром на болния синусов възел - AV-блок от 2-ра и 3-та степен
• Остър миокарден инфаркт или пациенти със съмнение за остър миокарден инфаркт, усложнен от значителна брадикардия, сърдечен блок от първа степен, систолична хипотония (по-малко от 100 mmHg) и/или тежка сърдечна недостатъчност.
• Тежка (под 90/50 mmHg) или симптоматична хипотония
• Нестабилна или остра сърдечна недостатъчност
• Пациенти, подложени на интермитентна инотропна терапия с бета-рецепторен агонист
• Нестабилна стенокардия
• Тежко периферно съдово заболяване
• Нелекуван феохромоцитом
• Тежка чернодробна недостатъчност
• Метаболитна ацидоза
• Комбинация със силни инхибитори на цитохром Р450 3А4 като азолни противогъбични средства (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин, йозамицин, телитромицин), HIV протеазни инхибитори (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон
• Комбинация с верапамил или дилтиазем, които са умерени инхибитори на CYP3A4 с намаляване на сърдечната честота
• Бременност, кърмене и жени с детероден потенциал, които не използват подходящи мерки за контрацепция

Предупреждения и предпазни мерки

Метопролол и ивабрадин са показани само за симптоматично лечение на хронична стабилна стенокардия, тъй като ивабрадин
не носи ползи във връзка със сърдечно-съдовата система (например миокарден инфаркт или сърдечно-съдова смърт).

Измерване на сърдечната честота

Като се има предвид, че сърдечната честота може да варира значително с течение на времето, при определяне на сърдечната честота в покой при пациенти на лечение с ивабрадин, трябва да се обмисли извършване на поредица от измервания на сърдечната честота. Това важи и за пациенти с ниска сърдечна честота, особено когато сърдечната честота намалява под 50 удара в минута, или след намаляване на дозата.

Сърдечни аритмии

Ивабрадин не е ефективен при лечението или профилактиката на сърдечни аритмии и вероятно губи своята ефикасност, когато възникне тахиаритмия (например камерна или суправентрикуларна тахикардия). Следователно метопролол и ивабрадин не се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене или други сърдечни аритмии, които пречат на функцията на синусовия възел. При пациенти, лекувани с ивабрадин, рискът от развитие на предсърдно мъждене се увеличава. Предсърдно мъждене е по-често при пациенти, използващи едновременно амиодарон или мощни антиаритмици от клас I. Препоръчва се редовно клинично да се проследяват пациентите, лекувани с метопролол и ивабрадин за появата на предсърдно мъждене (продължително или пароксизмално), което също трябва да включва мониториране на ЕКГ, ако е клинично показано (в случай на обострена стенокардия, сърцебиене, неравномерен пулс). Пациентите с хронична сърдечна недостатъчност с дефекти на интравентрикуларната проводимост и камерна дисинхрония трябва да бъдат наблюдавани внимателно.

Употреба при пациенти с ниска сърдечна честота

Ивабрадин не трябва да се започва при пациенти с пулс в покой преди лечение под 70 удара в минута. Ако по време на лечението с метопролол и ивабрадин сърдечната честота в покой постоянно намалява под 50 удара в минута или пациентът изпитва симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, трябва да се намали дозата да се направи с отделните монокомпоненти, като се гарантира, че пациентът се поддържа в оптимална доза метопролол или лечението е преустановено.

Комбинация с блокери на калциевите канали

Едновременната употреба на метопролол и ивабрадин с блокери на калциевите канали, понижаващи сърдечната честота, като верапамил илидилтиазем е противопоказан. Не е повдигнат въпрос за безопасността на комбинацията от ивабрадин с нитрати и дихидропиридинови блокери на калциевите канали като амлодипин. Допълнителна ефикасност на ивабрадин в комбинация с дихидропиридинови блокери на калциевите канали не е установена.

Хронична сърдечна недостатъчност

Сърдечната недостатъчност трябва да бъде стабилна, преди да се обмисли лечение с ивабрадин. Метопролол и ивабрадин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечна недостатъчност с функционална класификация IV по NYHA поради ограниченото количество данни.

Мозъчен инсулт

Използването на комбинацията метопролол и ивабрадин не се препоръчва веднага след инсулт, тъй като липсват данни за ивабрадин при такива състояния.

Зрителна функция

Ивабрадин влияе върху функцията на ретината. Няма данни за токсичен ефект на ивабрадин в дългосрочен план. Трябва да се обмисли прекратяване на комбинацията, ако има неочаквано влошаване на зрителната функция. Трябва да се внимава при пациенти с пигментозен ретинит.

Бременност и кърмене

Въз основа на съществуващите данни с монокомпонентите, употребата на комбинацията метопролол и ивабрадин е противопоказана по време на бременност. Няма или има ограничено количество данни от употребата на ивабрадин при бременни жени. Проучванията при животни с ивабрадин показват репродуктивна токсичност. Тези проучвания показват ембриотоксични и тератогенни ефекти. Потенциалният риск за хората е неизвестен. Следователно, ивабрадин е противопоказан по време на бременност. Няма или има ограничено количество данни (по-малко от 300 резултата от бременността) от употребата на метопролол при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност с метопролол. Метопролол трябва да се прилага по време на бременност само когато е абсолютно необходимо. Бета-блокерите намаляват плацентарната перфузия, което може да доведе до вътрематочна смърт на плода, спонтанен аборт или преждевременно раждане.

В допълнение, плода и новороденото могат да бъдат засегнати от нежелани ефекти като хипогликемия, брадикардия, хипотония и затруднено дишане. Рискът от сърдечни и белодробни усложненият е по-висок през постнаталния период. В случай на лечение
по време на бременност трябва да се извършва внимателно наблюдение на плода и да продължи няколко дни след раждането.

Метопролол и ивабрадин е противопоказан по време на кърмене. Проучванията при животни показват, че ивабрадин се екскретира в млякото. Жени, които се нуждаят от лечение с ивабрадин трябва да спрат кърменето и да изберат друг начин на хранене на детето си. Метопролол се концентрира в кърмата в количество, което съответства на три пъти повече от количеството, открито в плазмата на майката.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-честите нежелани реакции с ивабрадин са светлинни явления и брадикардия, и са дозозависими и свързани с фармакологичния ефект на лекарствения продукт. Най-често съобщаваните нежелани реакции при метопролол са брадикардия, кошмари, главоболие, сънливост, безсъние, замаяност, сърцебиене, ортостатична хипотония, периферна студенина, болест на Raynaud, диспнея при натоварване, гадене, запек, диария, коремна болка, повръщане, умора и разстройство на либидото.

Други не толкова често срещани странични реакции могат да бъдат:

• повишен брой на еозинофилите (вид бели кръвни клетки)
• обостряне на псориазис
• повишена пикочна киселина в кръвта
• понижени нива на захар (глюкоза) в кръвта
• депресия
• дезориентация
• халюцинации
• намалено внимание
• припадане
• мравучкане /изтръпване и обезчувствяване на ръцете и краката
• липса на реакция към заобикалящата среда (ступор)
• нарушено зрение
• сухота на очите
• дразнене на очите
• двойно виждане
• чувство на въртене (световъртеж)
• влошаване на симптомите на сърдечна недостатъчност
• сериозно сърдечно състояние, причинено от много ниско кръвно налягане
• болка или некомфортно усещане в гръдния кош
• ниско кръвно налягане поради забавена сърдечна дейност
• мускулни болки в един или в двата крака, появяваща се по време на ходене
• затруднено дишане (диспнея)
• ангиоедем (като например подуване на лицето, езика или гърлото, затруднено дишане или преглъщане)
• кожен обрив с бяло, сребристо оцветен вид (псориазис)
• копривна треска
• повишено изпотяване
• мускулни спазми
• чувство на слабост
• отоци
• повишено телесно тегло
• повишено ниво на креатинина в кръвта (продукт от мускулен разпад)
• отклонения в ЕКГ записи на сърцето

Много редки нежелани реакции са:

• загуба на памет
• намален слух
• неритмична сърдечна дейност
• влошаване на пристъпите при пациенти със стенокардия
• гангрена в случай на вече съществуващо влошено кръвоснабдяване на крайниците
• ретроперитонеална фиброза (прекомерно натрупване на тъкан в един отдел на тялото под гръдния кош)
• хепатит (болест на черния дроб)
• повишена чувствителност на кожата към слънце
• подути/болезнени стави (артралгия)
• болезнена ерекция

Симптоми на предозиране

Няма информация за предозиране с метопролол и ивабрадин при хора.

Предозиране, свързано с ивабрадин, може да доведе до тежка и продължителна брадикардия.

Предозиране, свързано с метопролол, може да доведе до тежка хипотония, синусова брадикардия, атриовентрикуларен блок, сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок, сърдечен арест, бронхоспазъм, увреждане на съзнанието, кома, гадене, повръщане и цианоза. Симптомите могат да се влошат, ако едновременно се използва алкохол, хинидини или барбитурати. Първите прояви обикновено се появяват 20 минути до два часа след приема на лекарството.

Лекарствени взаимодействия

Не са наблюдавани взаимодействия между метопролол и ивабрадин в проучване за взаимодействие, проведено при здрави доброволци. По-долу е предоставена информация за взаимодействия с други продукти, които са известни за отделните активни вещества.

Свързани с ивабрадин

Едновременната употреба на мощни инхибитори на CYP3A4, като например азолни противогъбични средства (кетоконазол, итраконазол), макролидни антибиотици (кларитромицин, еритромицин per os, йозамицин, телитромицин), инхибитори на HIV протеаза е противопоказано. Мощният CYP3A4 инхибитор кетоконазол и йозамицин увеличават средната плазмена експозиция на ивабрадин от 7 до 8 пъти.

Блокерите на калциевите канали, като верапамил или дилтиазем, прилагани интравенозно, могат да засилят потискащия ефект на бета-блокерите върху кръвното налягане, сърдечната честота, контрактилитета на миокарда и атриовентрикуларна проводимост. Може да настъпи увеличаване на отрицателните инотропни и хронотропни ефекти, поради което тези лекарствени продукти не трябва да се прилагат интравенозно на пациенти, лекувани с бета-блокери.

Едновременната употреба не се препоръчва със следните медикаменти:

• Лекарствени продукти за удължаване на сърдечно-съдовия QT-интервал (напр. Хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол,
• ибутилид, амиодарон).
• Не сърдечно-съдови лекарства, които удължават QT-интервала (пимозид, зипразидон, сертиндол,мефлохин, халофантрин, пентамидин, цизаприд, интравенозен еритромицин).
• Сок от грейпфрут: експозицията на ивабрадин се увеличава 2 пъти след едновременното приложение с грейпфрутов сок. Следователно приемът на сок от грейпфрут трябва да се избягва.
• Инхибиторите и индукторите на CYP3A4 могат да взаимодействат с ивабрадин и влияят на метаболизма и фармакокинетиката му в клинично значима степен.

Свързани с метопролол

Трябва да се избягват следните комбинации с метопролол:

• Производни на барбитурова киселина: Барбитуратите (изследвани за пентобарбитал) индуцират метаболизма на метопролол
• чрез ензимна индукция. Намалени плазмени концентрации на метопролол с намалени клинични ефекти (по-бърз чернодробен метаболизъм) се наблюдава при фенобарбитал.
• Централно действащи антихипертензивни средства (например клонидин).
• При лечение с централно действащ антихипертензивен препарат може да настъпи значително повишаване на кръвното налягане.
• Едновременната употреба на клонидин с неселективен бета-блокер, а вероятно и със селективен бета-блокер, увеличава риска от възстановена хипертония.
• Антиаритмични средства от клас 1 (например хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид
• и дизопирамид).
• Бета-блокерите могат да увеличат отрицателния инотропен ефект на антиаритмичните лекарства и техния ефект върху предсърдията
• време за провеждане. По-специално, при пациенти с предшестваща дисфункция на синусовия възел, съпътстващи
• прилагането на амиодарон може да причини допълнителни електрофизиологични ефекти, включително брадикардия,
• синусов арест и атриовентрикуларен блок. Амиодарон има изключително дълъг полуживот (приблизително
• 50 дни), което означава, че взаимодействията могат да възникнат дълго време след прекратяване на препарата.
• Антиаритмици като хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид може да потенцира ефекта на метопролол върху сърдечната честота и атриовентрикуларната проводимост.
• Трициклични антидепресанти и невролептици: Повишен антихипертензивен ефект и риск от ортостатична хипотония (адитивен ефект). Мефлохин: Риск от прекомерна брадикардия (адитивни брадикардични ефекти).
• Дипиридамол, интравенозно: Повишен антихипертензивен ефект.
• Урологични алфа-блокери (алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): Повишен хипотензивен ефект.
• Ерготамин: Повишаване на вазоконстриктивния ефект.
• Релаксант на скелетните мускули: мускулен релаксант от тип кураре (усилване на нервно-мускулния блок).
• Флоктафенин: Бета-блокерите могат да възпрепятстват компенсаторните сърдечно-съдови реакции, свързани с хипотония или шок, които могат да бъдат предизвикани от флоктафенин.
• Антиацид: Наблюдавано е повишаване на плазмените концентрации на метопролол, когато лекарството е било едновременно прилагано с антиацид.

Фармакологични характеристики

Метопролол е кардиоселективен бета-блокер. Той блокира бета1-адренергичните рецептори (които се намират главно в сърцето) при по-ниски дози от тези, необходими за блокиране на бета2-рецепторите (които се намират главно в бронхите и периферните съдове). Той няма нито мембранно-стабилизиращ ефект, нито присъща симпатомиметична активност. Метопролол намалява или инхибира ефекта на катехоламините върху сърцето, което води до намаляване на ритъма, контрактилитета и сърдечния дебит. Метопролол има антихипертензивен ефект, както в ортостатично, така и в легнало положение. Той също така намалява повишаването на кръвното налягане поради натоварване.

Ивабрадин е средство за намаляване на сърдечната честота, действащо чрез селективно и специфично инхибиране на сърдечния ритъмоопределящ If ток, който контролира спонтанната диастолична деполяризация в синусовия възел и регулира сърдечната честота. Основното фармакодинамично свойство на ивабрадин при хора е специфично дозозависимо намаляване на сърдечната честота. Анализът на намаляване на сърдечната честота с дози до 20 mg два пъти дневно показва тенденция към плато
ефект, който е в съответствие с намален риск от тежка брадикардия под 40 удара в минута. При обичайните препоръчителни дози, сърдечната честота намалява приблизително 10 удара в минута в покой и по време на тренировка. Това води до намаляване на натоварването на сърцето и консумацията на миокарден кислород. Ивабрадин не повлиява интракардиалната проводимост, контрактилитета (без отрицателен инотропен ефект) или камерната реполяризация.

Дозировка и начин на употреба

Препоръчителната доза метопролол и ивабрадин е една таблетка два пъти дневно, веднъж сутрин и веднъж вечер, заедно с храна. Комбинацията трябва да се използва само при пациенти, които вече са контролирани с постоянни дози от монокомпонентите, прилагани едновременно, когато метопролол е в оптималната доза.

Препоръчва се решението за титриране на лечението да се вземе с наличието на серийни измервания на сърдечната честота, ЕКГ или амбулаторно 24-часово наблюдение и титриране трябва да се направи с отделните компоненти метопролол и ивабрадин, като се гарантира, че пациентът се поддържа в оптимална доза от метопролол и ивабрадин. Ако по време на лечението сърдечната честота намалява под 50 удара в минута в покой или на пациента изпитва симптоми, свързани с брадикардия, като замаяност, умора или хипотония, трябва да се намали титруването да се направи с отделните монокомпоненти метопролол и ивабрадин, като се гарантира, че пациентът се поддържа в оптимална доза метопролол. След намаляване на дозата трябва да се следи сърдечната честота. Лечението трябва да се преустанови, ако сърдечната честота остане под 50 удара в минута или симптомите на брадикардия продължават въпреки намаляването на дозата.

Заглавно изображение: CCO Public domain