дабигатран етексилат (dabigatran etexilate) | ATC B01AE07

Дабигатран етексилат е лекарство, което принадлежи към групата на директните антикоагуланти – директни инхибитори на тромбина. Прилага се перорално. Дабигатран е одобрен за клинична употреба от Европейската агенция по лекарствата през 2008 година за предотвратяване на тромбоемболични усложнения при пациенти с предсърдно мъждене.

Показания за употреба

Дабигатран етексилат е показан за превенция на тромбоемболични събития при пациенти, претърпели операция на тазобедрената или колянната става. Показанието е ограничено, но може да бъде разширено в бъдеще, например за предотвратяване на инсулт и тромбоемболични събития като цяло. Последните проучвания сравняват ефектите на варфарин и дабигатран при пациенти с предсърдно мъждене и остър венозен тромбоемболизъм. Тези резултати обаче все още са в процес на дебат.

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към дабигатран етексилат.
• Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута) при възрастни пациенти, гломерулна филтрация под 50 милилитра/минута/1,73 квадратен метър - при педиатрични пациенти.
• Активно клинично значимо кървене.
• Лезия или състояние, което се определя като значим рисков фактор за голямо кървене. Това може да включва настоящи или скорошни стомашно-чревни разязвявания, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошно мозъчно или гръбначно нараняване, скорошна мозъчна, гръбначна или очна хирургична интервенция, скорошна вътречерепна хеморагия, известни или вероятни варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи вътрегръбначни или вътремозъчни съдови аномалии.
• Съпътстващо лечение с някои други антикоагуланти, например нефракциониран хепарин, хепарини с ниско молекулно тегло (еноксапарин, далтепарин и други), производни на хепарина (фондапаринукс), антикоагуланти за перорално приложение (варфарин, ривароксабан, апиксабан и други), освен в специфични условия. Това са случаите на промяна на антикоагулантното лечение, когато нефракциониран хепарин се прилага в дози, необходими за поддържане на отворен централен венозен или артериален катетър, или когато нефракциониран хепарин се прилага по време на катетърна аблация при предсърдно мъждене.
• Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да има отражение върху преживяемостта.
• Съпътстващо лечение със следните мощни P-гликопротеин инхибитори: кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинацията с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир за системно приложение.
• Сърдечни клапни протези, изискващи антикоагулантно лечение.

Предупреждения и предпазни мерки

Хеморагичен риск

Дабигатран етексилат трябва да се прилага с повишено внимание при състояния с повишен риск от кървене или при съпътстваща употреба на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата чрез инхибиране на тромбоцитната агрегация. По време на терапията кървене може да се появи навсякъде. При неочакван спад на хемоглобина и/или хематокрита, или спад на кръвното налягане, трябва да се извърши преглед за установяване мястото на кървене. При възрастни пациенти в случаи на животозастрашаващо или неконтролирано кървене, когато е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран, може да се използва специфичното неутрализиращо средство идаруцизумаб. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа.

Употребата на инхибитори на тромбоцитната агрегация, като клопидогрел и ацетилсалицилова киселина или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), както и наличието на езофагит, гастрит или гастроезофагеален рефлукс, увеличават риска от стомашно-чревно кървене.

Лабораторни коагулационни параметри

Въпреки че този лекарствен продукт по принцип не изисква рутинно мониториране на антикоагулацията, определянето на свързаната с дабигатран антикоагулация може да бъде от полза за установяване на прекомерно висока експозиция на дабигатран при наличие на допълнителни рискови фактори. Тромбиновото време чрез разреждане (dTT), екариновото време на съсирване (ЕCТ) и активираното парциално тромбопластиново време (аРТТ) могат да предоставят полезна информация, но резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание поради вариабилността между тестовете.

Тестът за определяне на международното нормализирано съотношение (international normalised ratio, INR) не е надежден при пациенти на лечение с дабигатран етексилат и има докладвани случаи с фалшиво положително повишение на INR. Затова INR тестове не трябва да бъдат провеждани.

Хирургични операции и интервенции

При пациенти, приемащи дабигатран етексилат, които са подложени на хирургична интервенция или инвазивни процедури, съществува риск от кървене. По тази причина хирургичните интервенции могат да наложат временно прекратяване на приемането на дабигатран етексилат. Необходимо е повишено внимание, когато лечението временно се прекрати поради интервенции и се препоръчва мониториране на антикоагулацията. При пациенти с бъбречна недостатъчност клирънсът на дабигатран може да продължи по-дълго. Това трябва да се вземе предвид преди всяка процедура. В такива случаи коагулационен тест може да помогне да се определи дали все още има нарушение на хемостазата.

Спешни хирургични операции или неотложни процедури

Приемът на дабигатран етексилат трябва да бъде временно прекратен. Ако е необходимо бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект, може да се използва специфичното неутрализиращо средство на дабигатран (идаруцизумаб) за възрастни пациенти. Ефикасността и безопасността на идаруцизумаб не са установени при педиатрични пациенти. Дабигатран може да бъде отстранен посредством хемодиализа. При преустановяване на терапията с дабигатран пациентите са изложени на тромботичен риск, свързан с основното им заболяване. Лечението с дабигатран етексилат може да се възобнови 24 часа след приложение на идаруцизумаб, ако пациентът е клинично стабилен и е постигната адекватна хемостаза.

Хирургични операции/интервенции при подостри състояния

Приемът на дабигатран етексилат трябва временно да се прекрати. По възможност, хирургичната операция/интервенция трябва да се отложи до изминаването на най-малко 12 часа след приема на последната доза. Ако хирургичната операция не може да се отложи, съществува повишен риск от кървене. Този риск трябва да се оцени спрямо спешността на интервенцията.

Спинална анестезия/епидурална анестезия/лумбална пункция

Процедури като спинална анестезия изискват пълноценна хемостатична функция. Рискът от спинален или епидурален хематом може да се повиши при случаи на травматични или многократни пункции и при продължителна употреба на епидурални катетри. След отстраняване на катетър трябва да минат най-малко 2 часа преди приложението на първата доза дабигатран етексилат. Тези пациенти изискват често наблюдение за неврологични признаци и симптоми на спинален или епидурален хематом.

Постоперативна фаза

След инвазивната процедура или хирургичната интервенция лечението с дабигатран етексилат трябва да се поднови възможно най-скоро, при условие че клиничната ситуация позволява и има адекватна хемостаза. Необходимо е повишено внимание при пациенти с риск от кървене или пациенти с риск от свръхекспозиция, особено пациенти с намалена бъбречна функция.

Пациенти с висок оперативен риск от смъртност и с вътрешни рискови фактори за тромбоемболични събития

Съществуват ограничени данни за ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат при тези пациенти и поради това те трябва да бъдат лекувани с повишено внимание.

Операция при фрактура на шийката на бедрената кост

Няма данни за употребата на дабигатран етексилат при пациенти, подложени на операция при фрактура на шийката на бедрената кост. Следователно лечението не се препоръчва.

Чернодробно увреждане

Пациенти с повишени чернодробни ензими са изключени от основните изпитвания. Няма наличен терапевтичен опит за тази субпопулация от пациенти и следователно при тази популация употребата на дабигатран етексилат не се препоръчва. Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да има отражение върху преживяемостта, е противопоказано.

Пациенти с антифосфолипиден синдром

Директно действащи перорални антикоагуланти, включително дабигатран етексилат, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с директно действащи перорални антикоагуланти може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.

Пациенти с активно онкологично заболяване

Има ограничени данни за ефикасността и безопасността при педиатрични пациенти с активно онкологично заболяване.

Педиатрична популация

При някои педиатрични пациенти със строго специфични заболявания, например пациенти с болест на тънките черва, при които може да е засегната абсорбцията, трябва да се обмисли използването на антикоагулант, който се прилага парентерално.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-често съобщаваният страничен ефект на дабигатран е стомашно-чревно разстройство. В сравнение с хора с антикоагулация с варфарин, пациентите, приемащи дабигатран, са имали по-малко животозастрашаващи кръвоизливи, включително вътречерепни кръвоизливи, но честотата на стомашно-чревното кървене е значително по-висока. Капсулите дабигратан съдържат винена киселина, която понижава стомашното pH и е необходима за адекватна абсорбция. По-ниското рН преди е било свързано с диспепсия. Някои автори предполагат, че това играе роля в повишения риск от стомашно-чревно кървене.

Описани са стомашно-чревни проблеми (гадене, повръщане и запек) и съдови проблеми (оток и дълбока венозна тромбоза).

Малък, но значително повишен риск от инфаркти на миокарда (сърдечни пристъпи) е отбелязан при комбиниране на данните за безопасността на резултатите от множество проучвания.

При пациенти с лоша бъбречна функция трябва да се използват намалени дози.

Бременност и кърмене

Има ограничени данни от употребата на дабигатран етексилат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Потенциалният риск при хора не е известен. Лекарството не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Няма клинични данни за ефекта на дабигатран върху кърмачетата по време на кърмене. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с медикамента.

Симптоми на предозиране

Дози дабигатран етексилат, надвишаващи препоръчителните дози, излагат пациента на повишен риск от кървене. При съмнение за предозиране провеждането на коагулационен тест може да помогне за определяне на риска от кървене. Прекомерната антикоагулация може да изисква преустановяване на лечението с дабигатран етексилат. Тъй като дабигатран се екскретира предимно чрез бъбреците, трябва да се поддържа достатъчна диуреза. Тъй като свързването с протеини е в ниска степен, дабигатран може да бъде диализиран.

Лекарствени взаимодействия

Взаимодействия с транспортери

Дабигатран етексилат e субстрат за ефлуксния транспортер P-гликопротеин (P-gp). Съпътстващото приложение на P-gp инхибитори се очаква да доведе до повишени нива на плазмената концентрация на дабигатран. Ако не е предписано друго, е необходимо внимателно клинично наблюдение (следене за признаци на кървене или анемия), когато дабигатран се прилага едновременно с мощни P-gp инхибитори. Може да са необходими намалявания на дозата в комбинация с някои P-gp инхибитори.

Антикоагуланти и лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация

Липсва или съществува само ограничен опит със следните лечения, които могат да повишат риска от кървене, когато се прилагат съпътстващо с дабигатран етексилат: антикоагуланти, като нефракциониран хепарин, нискомолекулни хепарини и хепаринови производни (фондапаринукс, дезирудин), тромболитични лекарствени продукти и антагонисти на витамин K, ривароксабан или други антикоагуланти за перорално приложение, или лекарствени продукти срещу тромбоцитна агрегация, като GPIIb/IIIa рецепторни антагонисти, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сулфинпиразон. Нефракционирания хепарин може да се прилага при дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър или по време на катетърна аблация при предсърдно мъждене.

Взаимодействия, свързани с метаболитния профил на дабигатран етексилат и дабигатран

Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от системата на цитохром P450 и нямат in vitro ефекти върху човешките цитохром P450 ензими. Следователно, с дабигатран не се очакват свързани лекарствени взаимодействия.

Педиатрична популация

Проучванията за взаимодействия са провеждани само при възрастни.

Фармакологични характеристики

Дабигатран етексилат е малка молекула предлекарство, което не показва фармакологична активност. След перорално приложение дабигатран етексилат се абсорбира бързо и се превръща в дабигатран чрез катализирана от естераза хидролиза в плазмата и в черния дроб. Дабигатран е мощен, конкурентен, обратим, директен тромбинов инхибитор и е основното вещество с активно действие в плазмата. Тъй като тромбинът (серинова протеаза) позволява превръщането на фибриногена във фибрин в хода на коагулационната каскада, инхибирането му предотвратява образуването на съсирек. Дабигатран инхибира свободния тромбин, фибрин-свързания тромбин и тромбин-индуцираната тромбоцитна агрегация.

Дабигатран се абсорбира бързо и добре след перорално приложение, но бионаличността на лекарството е само 3-7% поради ефекта от първото преминаване през черния дроб. Максималната концентрация на дабигатран в кръвта се достига в рамките на 0,5-2 часа след приема на лекарството. Лекарството се свързва слабо (34-35%) с плазмените протеини. Дабигатран се метаболизира в черния дроб, за да образува активни метаболити. Лекарството се екскретира от тялото главно с урината (85%), частично с изпражненията (6%). Полуживотът на лекарството е 12-14 часа, с нарушена чернодробна или бъбречна функция, както и при възрастни хора, това време може да се увеличи.

Дозировка и начин на употреба

Дабигатран етексилат може да се използва при възрастни и педиатрични пациенти на 8-годишна възраст или по-големи, които са способни да поглъщат капсулите цели. Този лекарствен продукт е за перорално приложение. Капсулите могат да се приемат със или без храна. Капсулите трябва да се поглъщат цели с чаша вода, за да се улесни достигането им до стомаха.

Препоръчителните дози дабигатран етексилат и продължителността на терапията за първична превенция на венозни тромбоемболични събития при ортопедична хирургия е 220 милиграма веднъж дневно. При намалена бъбречна функция и възраст над 75 години, препоръчителната доза е 150 милиграма веднъж дневно. И при двата вида протезиране, ако не е осигурена хемостаза, началото на лечението трябва да бъде отложено. Ако лечението не е започнато в деня на операцията, то трябва да започне с 2 капсули веднъж дневно.

Препоръчва се изчакване от 24 часа след последната доза преди преминаване от дабигатран етексилат към парентерален антикоагулант.

Парентералният антикоагулант трябва да се прекъсне и да се започне дабигатран етексилат 0-2 часа преди часа, назначен за приемането на следващата доза от алтернативното лекарствено средство, или при прекратяване на лечението, в случай на непрекъснато лечение (напр. нефракциониран интравенозен хепарин).

При лечение на венозни тромбоемболични събития при педиатрични пациенти лечението трябва да се започне след лечение с парентерален антикоагулант в продължение на най-малко 5 дни. При превенция на рецидивиращи венозни тромбоемболични събития лечението трябва да се започне след предходно лечение. Дабигатран етексилат капсули трябва да се приемат два пъти дневно, една доза сутрин и една доза вечер, приблизително по едно и също време всеки ден. Интервалът между дозите трябва да е колкото се може по-близо до 12 часа. Препоръчителната доза дабигатран етексилат капсули се определя въз основа на възрастта и телесното тегло на пациента.

Заглавно изображение: CCO Public domain