Директни инхибитори на тромбина (Direct thrombin inhibitors) | ATC B01AE

Директните инхибитори на тромбина са клас лекарства, които действат като антикоагуланти (забавяне на съсирването на кръвта) чрез директно инхибиране на ензима тромбин (фактор IIa). Някои са в клинична употреба, докато други са в процес на клинично.

Показания за употреба

Директните инхибиторите на тромбина се използват за предотвратяване на:

• артериална и венозна тромбоза (блокиране на кръвни съсиреци в артерии/вени)
• дълбока венозна тромбоза (кръвен съсирек в дълбока вена, обикновено на долни крайници)
• предсърдно мъждене (неравномерен сърдечен ритъм)
• тромбоемболизъм
• миокарден инфаркт

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към Директни инхибитори на тромбина.
• Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута) при възрастни пациенти, гломерулна филтрация под 50 милилитра/минута/1,73 квадратен метър - при педиатрични пациенти.
• Активно клинично значимо кървене.
• Лезия или състояние, което се определя като значим рисков фактор за голямо кървене. Това може да включва настоящи или скорошни стомашно-чревни разязвявания, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошно мозъчно или гръбначно нараняване, скорошна мозъчна, гръбначна или очна хирургична интервенция, скорошна вътречерепна хеморагия, известни или вероятни варици на хранопровода, артериовенозни малформации, съдови аневризми или големи вътрегръбначни или вътремозъчни съдови аномалии.
• Съпътстващо лечение с някои други антикоагуланти, например нефракциониран хепарин, хепарини с ниско молекулно тегло (еноксапарин, далтепарин и други), производни на хепарина (фондапаринукс), антикоагуланти за перорално приложение (варфарин, ривароксабан, апиксабан и други), освен в специфични условия. Това са случаите на промяна на антикоагулантното лечение, когато нефракциониран хепарин се прилага в дози, необходими за поддържане на отворен централен венозен или артериален катетър, или когато нефракциониран хепарин се прилага по време на катетърна аблация при предсърдно мъждене.
• Чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, за което се очаква да има отражение върху преживяемостта.
• Съпътстващо лечение със следните мощни P-гликопротеин инхибитори: кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и комбинацията с фиксирани дози глекапревир/пибрентасвир за системно приложение.
• Сърдечни клапни протези, изискващи антикоагулантно лечение.

Нежелани лекарствени ефекти

Някои от страничните ефекти на директните тромбинови инхибитори включват:

• киселини в стомаха
• болка в корема
• диария
• кашлица
• висока температура
• анемия
• световъртеж
• лошо храносмилане
• незначително кървене (като кървене от носа и кървене от порязвания)
• интракраниален кръвоизлив
• свръхчувствителност, включително копривна треска, кожен обрив, сърбеж
• гадене
• повръщане
• дисфагия

Постмаркетингови странични ефекти на тромбиновите инхибитори са:

• тромбоцитопения (ниски кръвни тромбоцити)
• язва на хранопровода
• неутропения (нисък брой бели кръвни клетки)
• ангиоедем (безболезнено подуване под кожата)

Бременност и кърмене

Ограничените налични данни за употреба при бременни жени са недостатъчни за определяне на свързаните с директни инхибитори на тромбина рискове за неблагоприятни резултати от развитието. Съществуват рискове за майката, свързани с нелекуван венозен тромбоемболизъм по време на бременност и риск от кръвоизлив при майката и плода, свързан с употребата на антикоагуланти.

Бременността придава повишен риск от тромбоемболия, който е по-висок при жени с подлежаща тромбоемболична болест и определени високорискови състояния на бременност. Публикувани данни описват, че жените с предишна анамнеза за венозна тромбоза са изложени на висок риск от рецидив по време на бременност

Използването на антикоагуланти може да увеличи риска от кървене при плода и новороденото.

Рискът от клинично значимо маточно кървене, което потенциално изисква гинекологични хирургични интервенции, идентифицирано с перорални антикоагуланти, трябва да се оцени при жени с репродуктивен потенциал и тези с необичайно маточно кървене.

Няма данни за наличие на дабигатран в кърмата, ефекти върху кърменото дете или върху производството на мляко. Кърменето не се препоръчва по време на терапията с директни инхибитори на тромбина.

Симптоми на предозиране

Дози директни инхибитори на тромбина, надвишаващи препоръчителните дози, излагат пациента на повишен риск от кървене. При съмнение за предозиране провеждането на коагулационен тест може да помогне за определяне на риска от кървене. Прекомерната антикоагулация може да изисква преустановяване на лечението.

Фармакологична характеристика

Тромбинът играе централна роля в образуването на тромб. Веднъж образуван, тромбинът активира фактори V, VIII и XI, които участват в генерирането на повече тромбин, а също така активира фактор XIII, протеин, участващ в омрежването на фибрин и стабилизирането на съсирека. Основната функция на тромбина е да преобразува разтворимия фибриноген в неразтворим фибрин, като същевременно стимулира активирането на тромбоцитите. Тромбинът може да бъде инхибиран директно или непряко чрез свързване на лекарства, инхибиращи тромбина, към един или два от трите му домена: активното място и екзозити 1 и 2. Екзозит 1 е фибрин-свързващото място на тромбина, а екзозит 2 служи като хепарин-свързващ домен.

Директните тромбинови инхибитори се свързват директно с тромбин и не изискват кофактор като антитромбин, за да упражняват ефекта си. Те могат да инхибират както разтворимия тромбин, така и фибрин-свързания тромбин. Други ключови предимства включват по-предвидим антикоагулантен ефект в сравнение с хепарините поради липсата им на свързване с други плазмени протеини, антитромбоцитен ефект и липсата на имунно-медиирана тромбоцитопения.

Дозировка и начин на употреба

Директните инхибитори на тромбина са за перорално приложение. Капсулите могат да се приемат със или без храна. Капсулите трябва да се поглъщат цели с чаша вода, за да се улесни достигането им до стомаха.

Препоръчителните дози и продължителността на терапията зависи от състоянието на пациента.

Заглавно изображение: CCO Public domain