Локализирана склеродермия [morphea] МКБ L94.0

Локализираната склеродермия, или още морфеа, е нарушение, характеризиращо се с прекомерно отлагане на колаген, което води до удебеляване на дермата, подкожните тъкани или/и двете. Морфеaта се класифицира в очертани, генерализирани, линейни и панскоклерозни подтипове според клиничното представяне и дълбочината на включване на тъканите.

Локализираната склеродермия [morphea] се различава от системната склероза чрез наличието на различни кожни морфологични варианти и отсъствието на клинично откриваемо системно засягане. Възможно е да има припокриване на патогенезата на фиброзата в локалните и системни форми.

За разлика от системната склероза, морфеата не притежава особености като склеродактилията, феномен на Рейно, капилярни промени, телеангиектазии и прогресивно участие на вътрешните органи. Морфеята може да се прояви с екстракутанни прояви, включително треска, лимфаденопатия, артралгии, умора, засягане на централната нервна система, както и лабораторни аномалии, включително еозинофилия, поликлонална хипергамаглобулинемия и положителни антинуклеарни антитела.

Причината за локализирана склеродермия [morphea] не е известна. Автоимунният механизъм се предполага чрез повишена честота на образуване на автоантитела и по-голямо разпространение на лично и фамилно автоимунно заболяване при засегнатите пациенти. Пациентите с генерализирана морфеа са по-склонни да имат съпътстващо автоимунно заболяване, положителна серология за автоантитела, особено антинуклеарни антитела и системни симптоми. Към днешна дата проучванията не са описвали никакви последователни етиологични фактори. Предполагат се следните причини и асоциации:

• радиационна терапия - морфеа може да възникне на мястото на предшестваща радиационна терапия за рак на гърдата и други злокачествени заболявания, развиващи се от 1 месец до повече от 20 години след облъчването
• химеризъм - нечупливите химерни клетки са намерени при морфеални лезии, което предполага, че такива несвързани клетки могат да доведат до автоимунен фенотип
• инфекция - съобщава се, че инфекции като инфекция с вируса на Epstein-Barr, варицела, морбили, хепатит В и борелиоза предхождат началото на морфеа и са предложени като възможни тригери
• ваксинация - съобщени са лезии след ваксинации, включително ваксинации срещу BCG, тетанус и паротит-морбили-рубеола. Не е ясно дали самите ваксинации или травмата от инжекциите са подбуждащи събития.
• лекарствено индуцирана морфеа - това се съобщава рядко (т.е. от бисопролол, блеомицин, D-пенициламин, L-5-хидрокситриптофан, баликатиб)
• травма - някои пациенти с морфеа съобщават за анамнеза за локална травма непосредствено преди началото на заболяването. Плаките често се развиват в области на натиск.
• хормоните
• генетика - съобщени са няколко фамилни случая на морфеа

Свръхпроизводството на колаген, по-специално колаген тип I и III, от фибробласти в засегнатите тъкани е обичайно за всички форми на локализирана склеродермия [morphea], въпреки че механизмът, чрез който тези фибробласти се активират, е неизвестен. Предложените фактори, участващи в патогенезата на морфеата, включват увреждане на ендотелиални клетки, имунологични (напр. Т-лимфоцити) и възпалително активиране, както и нарушаване на производството на колаген. Автоимунният компонент се подкрепя от честото присъствие на автоантитела при засегнатите индивиди, както и от асоциирането на морфеа с други автоимунни заболявания, включително системен лупус еритематодес, витилиго, диабет тип 1 и автоимунен тироидит.

В момента се смята, че увреждането на ендотелиалните клетки е инцидентно събитие в патогенезата на морфеа. Това нараняване води до повишени нива на адхезионни молекули (циркулираща междуклетъчна адхезионна молекула-1, адхезионна молекула на кръвоносната клетка 1 и Е-селектин) и фиброгенни Т-хелперни 2 цитокини като интерлевкин (IL)-4, IL-6 и трансформиране на растежен фактор-бета (TGF-бета). Тези цитокини набират еозинофили, CD4+ Т-клетки и макрофаги, които присъстват в ранните морфологични лезии и при еозинофилния фасциит. Тези цитокини и растежни фактори също увеличават пролиферацията на фибробласти и индуцират синтеза на излишък от колаген и растежен фактор на съединителната тъкан. TGF-бета също така намалява производството на протеази, като потиска разпадането на колаген.

Растежният фактор на съединителната тъкан е разтворим медиатор, който усилва и удължава профибротичните ефекти на TGF-бета. Крайният резултат от ендотелиалното увреждане и възпалителната каскада е повишено отлагане на колаген и извънклетъчна матрикс. Други предложени патофизиологични механизми в морфеата включват образуването на антиматриксни металопротеиназни антитела, както и повишена експресия на инсулиноподобен растежен фактор, който подобрява производството на колаген.

Честотата на локализирана склеродермия [morphea] се оценява на приблизително 0,4-2,7 случая на 100 000 души. Действителната честота е вероятно да е по-висока, тъй като много случаи може да не потърсят медицинска помощ. Две трети от възрастните с морфеа са с повърхностни ограничени лезии, с общи, линейни и дълбоки варианти, всеки от които представлява приблизително 10% от случаите. До 50% от случаите на заболяването се наблюдават при педиатрични пациенти. В тази група преобладават линейни форми (две трети от случаите), последвани от повърхностни ограничени (25%) и генерализирани (5%) подтипове. Трябва да се отбележи, че при половината от пациентите с линейни форми на морфеа имат съпътстващи лезии от типа плака.

Въпреки, че заболяването се среща при хора от всички раси, това се оказва по-често при белите, които представляват 73-82% от наблюдаваните пациенти. Жените са засегнати приблизително три пъти по-често от мъжете при всички форми на морфеа, с изключение на линейния подтип, който има само слабо женско превъзходство. Линейната форма на морфеа обикновено се проявява при деца и юноши, като две трети от случаите се появяват преди 18-годишна възраст. Други морфеозни подтипове имат пикова честота през третото и четвъртото десетилетие от живота.

Локализирана склеродермия [morphea] обикновено е асимптоматична, а развитието на лезиите обикновено е коварно. Екстракутанното участие е налице при 20% от пациентите. Екстракутанните прояви са по-чести при линейните и генерализираните подтипове. Безпокойство, умора, миалгия и артралгия са често срещани екстракутанни симптоми. Артралгиите обикновено се локализират до засегнатия крайник. Линейни и дълбоки лезии могат също да бъдат свързани с артрит, синдром на карпалния тунел и други периферни невропатии. Дисфагия (дисфункция на хранопровода или рефлукс), диспнея и съдови оплаквания също се съобщават. Неврологичните прояви, които са по-чести при пациенти с "en coup de sabre" форма или прогресивна хемифациална атрофия включват припадъци (обикновено сложни частични), главоболие, невралгия на тригемина, хемипареза/мускулна слабост, болка в очите и визуални промени. Сухота в очите също често се съобщава като симптом поради склероза на клепачите или на слъзната жлеза.

Физическите открития при локализирана склеродермия [morphea] се локализират до засегнатата кожа и тъкани, с различни конфигурации (напр. овални, линейни, лошо дефинирани) и дълбочината на участие в подтиповете. Въпреки че подразделянето на морфеа по подтипове е полезно по отношение на различията в епидемиологията, анатомичното място и хода на заболяването, е важно да се признае, че съществуват непрекъснати клинични и хистологични преходи между всички варианти на заболяването.

Има три основни форми на локализирана склеродермия [morphea]:

• ограничена форма, която се разделя на повърхностен и дълбок подтипове
• генерализирана форма
• линеарна форма

Ограничената форма на морфеа, известна също като morphea en plaque, е най-разпространената форма на морфеа. Пациентите са с по-малко от 3 отделни лезии, предимно по торса. Описаната морфеа може да бъде разделена на повърхностни и дълбоки подтипове, като повърхностния е най-често срещаният. При повърхностния вариант лезиите от типа плака се характеризират като очертани, индуцирани плаки, които варират от 1 до повече от 20 сантиметра в диаметър. Тези лезии са сравнително повърхностни, включващи предимно дермата. Те често започват като овални кръгли, еритематозни или леко едематозни плаки. При активните фази на заболяването лилав пръстен може да огради лезиите. С напредването на болестта, склерозата се развива централно, тъй като лезиите претърпяват периферно разширение. В продължение на месеци до години повърхността става гладка, лъскава и с цвят на слонова кост с течение на времето, със загуба на космени фоликули и потни жлези.

Хиперпигментацията често се проявява, когато лезиите се развиват и еволюират. Пациентите могат да бъдат с единични или множествени лезии. Овалните плаки върху торса често са ориентирани с техните дълги оси в хоризонтална посока и обикновено имат асиметрично разпределение. Повърхностната очертана форма на морфеа е по-често срещана по торса, отколкото по крайниците, а лицето обикновено е пощадено. Плаките често се развиват в зони на натиск, като бедрата, около кръста и около сутиенната линия при жените.

Дълбокият подтип на ограничената форма на морфеа (по-рано наричана подкожна морфеа или morphea profunda) включва предимно подкожната мастна тъкан и основните структури като мускули и фасции. Тя се характеризира с неправилно дефинирани, ограничени, склеротични плаки с външен вид на "калдъръм" или "псевдо-целулит". Покриващият епидермис може да бъде неинфектиран, атрофичен или загрубял. Лезиите често са хиперпигментирани, но поради по-дълбокото ниво на възпаление те нямат други промени в цвета, типични за повърхностния подтип. Разпределението на лезиите често е симетрично.

Генерализираната форма на морфеа е тежка форма на болестта, която се проявява при 7-9% от пациентите. Тя се характеризира с повече от 4 удължени плаки, по-големи от 3 сантиметра всяка и/или включващи 2 от повече от 7 анатомични места (главата-врата, всеки крайник, торса), но спестяващи лицето и ръцете. Многобройните лезии на генерализирана форма често варират от хиперпигментирани до сребристи на цвят. За разлика от системната склеродермия, пациентите нямат склеродактолия, феномен на Raynaud, капилярни промени.

Линейната морфеa, както е показано на изображението по-долу, включва торса / крайника,  "en coup de sabre" и вариантите на Parry-Romberg. Линейната морфеа често се квалифицира като дълбока морфеа (макар и в линеен модел), включваща дълбокия дермис, подкожната мастна тъкан, мускулите, костите и дори подлежащите менинги и мозъка. Линейната морфея се характеризира с дискретни, индуцирани линейни ленти, които най-често са единични и са едностранни в 75-95% от случаите. По-старите лезии могат да бъдат атрофични или склеротични.

Линейната форма на морфеа се появява най-често по долните крайници, последвани често от горните крайници, от предната част на главата и гърдите. Линейната форма обикновено се простира по дължината на крайника, но понякога една лента обгръща крайник или пръст по периферията. Дистрофия на ноктите може да се развие, когато линейните лезии включват матрикса на ноктите и при панкреатната морфея.

Фронтопариталната линейна морфеа, наречена "en coup de saber", се характеризира с линейна, атрофична депресия, засягаща фронтопариеталния аспект на лицето и скалпа, подсказващ "удар от меч". Парамедиалните лезии са по-чести от средните лезии. Такива лезии могат да се простират дълбоко в подлежащите тъкани и могат да бъдат свързани със занижено засягане на очите и централната нервна система. Участието на скалпа води до белези от алопеция. В този вариант може да се появи загуба на вежди и мигли.

Прогресивната хемифациална атрофия, известен също като синдром на Парри-Ромберг, се смята, че представлява тежка, сегментна форма на черепно-фациална линейна морфеа. За разлика от "en coup de saber", първичната аномалия се проявява в подкожната мазнина, мускулите и костите. Въпреки, че кожата обикновено не се укрепва или не се обвързва, приблизително 71% от пациентите проявяват кожна склероза, напомняща "en coup de saber".

Когато линейни или дълбоките форми на морфеа прекосяват ставите, те могат да предизвикат ограничена подвижност, контрактури и деформация. При децата такива увреждания могат да доведат до нарушения на растежа, несъответствия в дължината на крайниците и тежка мускулна атрофия на засегнатите крайници. Мускулна слабост може да възникне при пациенти с аномалии на централната нервна система, свързани с краниофациалната линейна форма и при тези с участие на периферните нерви. Признаците на синдрома на карпалния тунел могат да бъдат очевидни при пациенти с дълбока морфология, засягащи китката. Очните прояви са най-често срещани при варианта на морфеа, включващ птоза, дисфункция на екстракуларните мускули, предния увеит, еписклерит, глаукома, ксерофталмия и кератит. Оралните констатации при пациенти с мозъчни увреждания включват промяна на зъбите, малоклузия и асиметрия на езика.

Когато морфеата е клинично типична, изследвания за диагностицирането й могат да бъдат излишни. Въпреки това, следните тестове могат да препоръчани в някои случаи:

• кожна биопсия - за да се потвърди наличието на склеродермия
• образно изследване (ултразвук, рентгеново изследване, ЯМР) - за да се определи степента на деформации
• тест за автоантитела, включително антинуклеарни фактор (често присъства в нисък до умерен титър) - антитяло антитопоизомераза II алфа може да бъде открито при повечето пациенти

Диференциална диагноза се прави със следните заболявания:

• атрофодерма на Pasini и Pierini
• дерматологични прояви на синдрома на еозинофилия-миалгия
• келоиден и хипертрофичен белег
• лихен склеросис
• нефрогенна системна фиброза
• фенилкетонурия
• първична системна амилоидоза
• дефицит на сфингомиелиназа
• синдром на Вернер
• синдром на Уинчестър

Хистологичните открития при локализирана склеродермия [morphea] са с фундаментален процес на удебеляване и хомогенизиране на колагенните снопове. Дълбочината на участие е важна за категоризацията на подтиповете. Склеротичният процес в повърхностно оформена морфеа е центриран в долната ретикуларна дерма, докато други варианти се характеризират с подмяна на подкожната мастна тъкан и подлежащите тъкани с колаген. Епидермисът обикновено е нормален, но повторните хребети могат да се сплеснат по-късно в курса на заболяването. В ранния възпалителен стадий се наблюдава периваскуларен и интерстициален променлив инфилтрат на лимфоцити, смесени с плазмени клетки и понякога еозинофили, в ретикуларната дерма и/или във влакнестите трабекули на подкожните тъкани. Стените на кръвоносните съдове показват ендотелиален оток и се наблюдава удебеляване на предварително съществуващи колагенни връзки и отлагане на фини вълнообразни влакна от новообразуван колаген.

В края на склеротичния стадий, възпалителният инфилтрат обикновено изчезва. Колагенните връзки в ретикуларния дермис и подкожната тъкан стават дебели, тясно опаковани и хилянизирани. Атрофичните екринни жлези изглежда се задържат в средата на сгъстената дерма, тъй като подкожната мастна тъкан се заменя с колаген. Наблюдава се малка част от кръвоносните съдове. В зависимост от подтипа, процесът на склерозата може да се простира до фасцията и дори до основния мускул. За разлика от това, сгъстените колагенни връзки са ограничени до дермата в повърхностната морфеа.

Повърхностната форма на морфеа е самоконтролирано състояние, което има тенденция да се извива бавно с времето. Продължителността на заболяването на всяка отделна лезия е средно 3-5 години, обаче, пациентите са склонни да развиват нови лезии през живота си. Първоначалното представяне с генерализирана форма е свързано с по-лоша прогноза и влошаване на заболяването. Линеарните лезии са склонни да продължават да съществуват по-дълго от лезиите от типа плака, но те често се подобряват през годините. Въпреки това, линейната морфеа, по-специално подтипът "en coup de saber", може да се оттегли и реактивира, да остане непроменена или да стане по-обширна с течение на времето. Линейната форма също има по-висока честота на релапс в сравнение с други варианти. В допълнение, пациентите с линейни лезии могат да развият атрофия на крайниците и контракции, които водят до ограничено движение и трайна нетрудоспособност. Неврологичните и очните последици представляват други потенциални усложнения на чернодробната линейна морфеа. Могат да се посочат продължително проследяване и серийно изобразяване.

Панкреаторната морфеа на децата е рядък, агресивен и осакатяващ вариант на дълбока форма, който започва преди 14-годишна възраст и има курс на болест на безмилостна прогресия и тежко увреждане.
Морфеата обикновено има доброкачествен, самоограничен курс. Скоростта на преживяемост при пациентите със заболяването не се различава от тези на общата популация. Въпреки това, подтиповете на линейните и дълбоки форми могат да причинят значителна заболеваемост, особено при деца, когато пречат на растежа. Съвместните контрактури, несъответствията в дължината на крайниците и известната атрофия на лицето водят до значително увреждане и деформация при четвърт до половината от всички пациенти с линейна или дълбока форма. Неврологични и офталмологични прояви могат да се появят и при тези с черепно-фациални лезии (напр. En coup de saber, синдром на Парри-Ромберг). Такива усложнения са по-чести при децата. Депресията и тревожността са преобладаващи при пациенти с морфеа и корелират с количеството на засягане на кожата.

Най-общо, терапията при локализирана склеродермия [morphea] е насочена към намаляване на възпалителната активност в ранните стадии, е по-успешна от опитите за намаляване на склерозата при добре установени лезии. Лезиите на повърхностната морфеа често се подлагат на постепенно спонтанно разрешаване за 3 до 5-годишен период. Ограниченото заболяване често може да бъде управлявано с локална терапия или с фототерапия. Лечението на активните лезии със суперпотенциални кортикостероиди за локално или вътрешно приложение може да спомогне за намаляване на възпалението и за предотвратяване на прогресията, въпреки че липсват данни за тяхната ефикасност. Такролимус 0,1% маз, прилаган два пъти дневно в продължение на 12 седмици, може да бъде полезен агент от първа линия за активна, ограничена форма. Топичният калципотриен също може да бъде полезен, особено когато се използва нощна оклузия, за увеличаване на проникването на лекарството. Комбинацията от локален калципотриол и бетаметазон дипропионат също е била докладвана за ефективна. Имиквимод 5% крем 3-5 пъти седмично е показал, че намалява лезионната еритема.

Пациентите с потенциално увреждащи генерализирани, линейни или дълбоки форми на морфеа обикновено изискват по-агресивна терапия. Съобщава за успешно лечение на тежка и/или бързо прогресираща морфеа със системни кортикостероиди в комбинация с метотрексат с ниска доза. За да се сведе до минимум рискът от рецидив, препоръчителната продължителност на лечението с метотрексат е най-малко 2 години. Системните кортикостероиди могат да бъдат полезни при възпалителните фази на морфеа, но те имат малка полза за установената склероза и не се препоръчват за дългосрочна монотерапия, предвид риска от нежелани ефекти. Микофенолат мофетил е средство от второ ниво, за което е доказано, че е ефективен при пациенти с метотрексат-резистентно заболяване.

Фототерапията може да бъде от полза като второстепенна терапия за рефрактерно или тежко заболяване или като първа линия на лечение за пациенти с генерализирана морфеа, като се има предвид ниският си профил на нежелани реакции в сравнение с имуносупресивните агенти. Комбинацията от ацитретин и PUVA също е показала ефикасност.

Ортопедичната хирургия може да бъде показана, ако пациентите развият деформации на ставите и костите като последствия от линейна или дълбока форма. Такива хирургични интервенции включват освобождаване на съвместни контрактури и процедури за удължаване на крайниците. Пластичната хирургия може да помогне за коригиране на деформациите, дължащи се на атрофия на подкожните тъкани. Реконструкцията на лицето и скалпа може да бъде от полза за пациентите с "en coup de saber" и синдром на Parry-Romberg, с възможно използване на експанзия на тъкани и импланти от автоложни кости, мазнини или синтетични материали.