Синдром на Crigler-Najjar МКБ E80.5

Синдромът на Crigler–Najjar е рядко наследствено заболяване, засягащо метаболизма на билирубин, химично вещество, образувано от разграждането на хема в червените кръвни клетки. Разстройството води до нехемолитична жълтеница, което води до високи нива на неконюгиран билирубин и често води до мозъчно увреждане при кърмачета. Нарушението се наследява по автозомно-рецесивен начин.

Този синдром е разделен на тип I и II, като последният понякога се нарича синдром на Arias. Тези два вида, заедно със синдрома на Gilbert, синдрома на Дъбин-Джонсън и синдрома на Ротор, съставляват петте известни наследствени дефекта в метаболизма на билирубина. За разлика от синдрома на Gilbert, са известни само няколко причини за синдрома на Crigler-Najjar.

Хипербилирубинемията е следствие от нарушение на конюгацията на билирубин с глюкуронова киселина в черния дроб, поради липса или значителен дефицит на ензима глюкуронил трансфераза.

Има два варианта на синдром на Crigler-Najjar:

• Тип 1: пълна липса на глюкуронил трансферазна активност. Причинява се от мутации в кодиращата последователност на гена UGT1A1, което води до образуването на дефектен ензим уридин дифосфат глюкуронидаза, който се разрушава. В тази връзка реакцията на глюкунизация на билирубин не настъпва и косвеният билирубин се натрупва в организма, включително ядрата на сивото мозъчно вещество, причинявайки тежка клинична картина на заболяването.
• Тип 2: Синдром на Arias - ензимна активност под 20% от нормалната. Болестта се причинява и от мутации в кодиращата гена UGT1A1. Пациентите често са съставни хетерозиготи с вмъкване в промотора в едната хромозома и миссенс мутация в екзона в другата. В допълнение са описани пациенти, които носят вмъквания в промоторната област на гена UGT1A1 в хомозиготно състояние в комбинация със структурна мутация в екзона.

Епидемиология

В Съединените щати са известни по-малко от 50 случая на синдром на Crigler-Najjar и в световната литература са описани само няколкостотин случая.

Синдромът на Crigler-Najjar е рядко заболяване. Изчислената честота е 1 случай на 1 000 000 раждания, като само няколкостотин души по света са били докладвани за това заболяване. Синдромът се среща най-вече в общности, където преобладават високите нива на близкородствени бракове.

Синдромът на Crigler-Najjar се среща при двата пола еднакво, докато неонаталната физиологична жълтеница се среща по-често при новородени от мъжки пол. При синдром на Crigler-Najjar тип 1 симптомите се появяват през първите няколко дни от живота, докато при тип 2 - симптомите могат да се появят по-късно, отколкото при тип 1. Пациентите имат жълтеница през първите няколко години от живота.

Етиопатогенеза

Синдромът на Crigler-Najjar се причинява от промяна (мутация) в гена UGT1A1. Гените предоставят инструкции за създаване на протеини, които играят критична роля в много функции на тялото. Когато възникне мутация на ген, протеиновият продукт може да е дефектен, неефективен или да липсва. В зависимост от функциите на конкретния протеин, това може да засегне много системи от органи на тялото, включително мозъка.

Генът UGT1A1 съдържа инструкции за създаване (кодиране) на чернодробен ензим, известен като уридин дифосфат-глюкуронозилтрансфераза-1 (UGT1A1). Този ензим е необходим за превръщането (конюгацията) и последващото отделяне на билирубин от тялото.

Синдромът на Crigler-Najjar се наследява по автозомно-рецесивен начин. Генетичните заболявания се определят от комбинацията от гени за определен признак, които са върху хромозомите, получени от бащата и майката. Рецесивните генетични нарушения възникват, когато индивидът наследява две копия на анормален ген за една и съща черта, по едно от всеки родител. Ако индивидът наследи един нормален ген и един ген за болестта, човекът ще бъде носител на болестта, но обикновено няма да прояви симптоми. Рискът двама родители, които са носители, да предадат променения ген и да имат засегнато дете, е 25% при всяка. Рискът да има дете, което е носител като родителите, е 50% при всяка бременност. Шансът детето да получи нормални гени и от двамата родители е 25%. Рискът е еднакъв за мъжете и жените.

Родителите, които са близки родственици имат по-голям шанс от несвързаните родители да носят един и същ ненормален ген, което увеличава риска да имат деца с рецесивно генетично разстройство.

По време на катаболизма на хема един от страничните продукти е биливердин. След това ензимът биливердин редуктаза превръща биливердин в билирубин. Този билирубин е неконюгиран и е разтворим в мазнини, поради което се изисква неговото конюгиране за отделянето му. Така че, неконюгираният билирубин се пренася в черния дроб от албумин. Ензимът уридин фосфат-глюкуронозилтрансфераза превръща неконюгирания билирубин в конюгиран билирубин чрез процеса на глюкурониране в черния дроб. Генетичната мутация е основният механизъм на това заболяване, включващо увреждане на конюгацията. При липса на този ензим, както при синдром на Crigler-Najjar тип I, нивата на неконюгирания билирубин ще се повишат, което води до жълтеница. Неконюгираният билирубин е неразтворим във вода и високите нива могат да се отлагат в мозъка, което води до състояние, наречено керниктер. Тежката хипербилирубинемия обикновено се развива през първите няколко дни от живота. Синдромът на Crigler-Najjar тип II се характеризира с намалена активност на ензима, което го прави по-малко тежък. Въпреки че някои засегнати бебета развиват тежка хипербилирубинемия, тяхната жълтеница реагира добре на лечение с фенобарбитал.

Неконюгираният билирубин се натрупва в плазмата. Елиминира се много бавно в малки количества по алтернативни пътища, които се състоят от директно преминаване в жлъчката и тънките черва. Не може да се отдели чрез урината, тъй като е неразтворим във вода. Тези фактори допринасят за прекомерното натрупване на непряк билирубин в организма, което води до отлагане в телесните тъкани като кожа, склера, мозък и други. При нормално физиологично рН на тялото, неконюгираният билирубин се свързва достатъчно с албумина. Но при липса на конюгация и екскреция, количеството на неконюгирания билирубин надвишава количеството албумин, присъстващо в организма. Следователно количеството свободен (несвързан) неконюгиран билирубин се повишава в кръвта. Обикновено около 99% от билирубина е свързан с албумин, който не взаимодейства с мозъчния ендотел. За разлика от това, свободният (несвързан) неконюгиран билирубин лесно преминава кръвно-мозъчната бариера и взаимодейства с нервната тъкан. Има съобщения и за увреждане на чернодробния паренхим в дългосрочни случаи. Резултатът от дългогодишната болест в много случаи е довел до чернодробна цироза.

Клинична картина

Симптомите на синдром на Crigler-Najjar тип I стават очевидни скоро след раждането. Засегнатите бебета развиват тежко, трайно пожълтяване на кожата, лигавиците и конюнктивите. Тези симптоми продължават след първите три седмици от живота.

Бебетата са изложени на риск от развитие на керниктер, известен също като билирубинова енцефалопатия, през първия месец от живота. Керниктерът е потенциално животозастрашаващо неврологично състояние, при което токсичните нива на билирубин се натрупват в мозъка, причинявайки увреждане на централната нервна система. Ранните признаци на керниктер могат да включват липса на енергия (летаргия), повръщане, треска и/или незадоволително хранене. Други симптоми, които могат да последват, включват липса на определени рефлекси (Моро рефлекс). Леки до тежки мускулни спазми, включително спазми, при които главата и петите са свити или извити назад и тялото се навежда напред (опистотонус); и/или неконтролирани неволеви мускулни движения (спастичност). В допълнение, засегнатите бебета могат да сучат слабо, да плачат по-силно и/или да проявят намален мускулен тонус (хипотония).

Керниктерът може да доведе до по-леки симптоми като несръчност, затруднения с фината моторика и недоразвитие на емайла на зъбите, или може да доведе до тежки усложнения като загуба на слуха, проблеми със сензорното възприятие, конвулсии и бавни, продължителни, неволни движения (атетоза) на ръцете и краката или на цялото тяло. Епизодът на керниктер в крайна сметка може да доведе до животозастрашаващо увреждане на мозъка.

Въпреки че керниктерът обикновено се развива рано през ранна детска възраст, в някои случаи индивидите със синдром на Crigler-Najjar тип I може да не развият керниктер по-късно през детството или в ранна възраст. Пациентите, при които концентрацията на билирубин в кръвта се поддържа на безопасни нива, могат да развият керниктер на всяка възраст, ако лечението е прекъснато или пациентът е засегнат от други заболявания.

Синдромът на Crigler-Najjar тип II е по-леко разстройство от тип I. Засегнатите бебета развиват жълтеница, която се засилва по време, когато бебето е болно (съпътстващо заболяване), не яде продължително време (продължително гладуване) или е под обща анестезия. Някои индивиди не са диагностицирани, докато не станат възрастни. Керниктерът е рядък при синдром на Crigler- Najjar тип II, но може да се появи, особено когато засегнатото лице е болно, не се храни или е под анестезия.

Диагноза

Може да се подозира диагноза през първите няколко дни от живота при кърмачета с персистираща жълтеница. Диагнозата може да бъде потвърдена чрез задълбочена клинична оценка, характерни находки, подробна история на пациента и специализирано тестване. Например при кърмачета с това заболяване кръвните тестове разкриват необичайно високи нива на неконюгиран билирубин при липса на повишени нива на дегенерация на червените кръвни клетки (хемолиза), както при Rh болест (изоимунизация). В допълнение, анализът на жлъчката не разкрива откриваеми билирубинови глюкурониди и анализът на урината може да покаже липса на билирубин.

Молекулярно генетичното тестване може да потвърди диагнозата на синдром на Crigler-Najjar. Молекулярно генетичното тестване може да открие мутации в гена UGT1A1, за които е известно, че причиняват разстройството, но е достъпно само като диагностична услуга в специализирани лаборатории.

Важно е да се разграничат синдром на Crigler-Najjar тип I и тип II. Прилагането на фенобарбитал, барбитурат, намалява нивата на билирубин в кръвта при лица, засегнати от синдром на Crigler-Najjar тип II и синдром на Gilbert, но е неефективно за тези със синдром на Crigler-Najjar тип I. Следователно, липсата на отговор на това лекарство е важна индикация за диференциално диагностични цели.

Лечение

Основната цел на лечението е намаляване на нивото на неконюгирания билирубин с помощта на фототерапия и плазмафереза. Повечето пациенти имат преживяемост след пубертета без значителни мозъчни увреждания, но в крайна сметка развиват kernicterus по-късно в живота. Единствената лечебна опция, налична понастоящем за синдром на Crigler-Najjar тип I, е трансплантацията на черен дроб.

Фототерапия: Основата на лечението на синдрома на Crigler-Najjar тип I е интензивната фототерапия. Фототерапията често е част от лечението на неонатална хипербилирубинемия. Интензивната фототерапия е по-ефективна от конвенционалната, защото осигурява по-ефективна и по-бърза реакция. Интензивната фототерапия също съкращава продължителността на лечението и намалява късните усложнения. Фототерапията при по-големи деца и възрастни е по-малко ефективна поради по-дебела кожа, повишена пигментация на кожата и по-малка телесна повърхност спрямо телесната маса.

Плазмафереза: Плазмаферезата е най-ефективният процес за отстраняване на излишния неконюгиран билирубин от кръвта по време на тежка хипербилирубинемична криза. Плазмаферезата е процес за отстраняване на нежеланото вещество от кръвта. По време на плазмаферезата кръвта се отстранява от засегнатия пациент и кръвните клетки се отделят от плазмата. След това плазмата се замества с плазма донор и кръвта се прелива обратно в засегнатия пациент. Тъй като билирубинът е здраво свързан с албумин, отстраняването на албумин по време на този процес води до намаляване на билирубина в кръвта.

Орлистат: Това е липазен инхибитор, който действа по-ефективно в комбинация с калциев фосфат. Предполага се, че улавя неконюгирания чревен билирубин и спомага за неговата екскреция пропорционално на количеството мазнини, отделяни с изпражненията.

Добавяне на калциев фосфат: Пациенти, подложени на фототерапия при Crigler-Najjar тип I и допълнени с калциев фосфат, демонстрират намаляване на нивото на серумния билирубин с 18%, което предполага, че калциевият фосфат улавя фотопродуктите на билирубина, екскретирани в жлъчката. Тази хипотеза също подкрепя проучвания върху животни, включващи плъхове, които отбелязват намалена концентрация на серумен билирубин след перорално добавяне на калциев фосфат, вероятно от улавяне на неконюгиран билирубин в червата.

Трансплантация на черен дроб: Това е единственият терапевтичен и окончателен метод за лечение при Crigler-Najjar тип I. Трансплантираният черен дроб има здрав ензим UGT1A1 за конюгация на билирубин, който бързо намалява нивото на серумен билирубин. Профилактична трансплантация на черен дроб е препоръчително за предотвратяване на керниектер, тъй като веднъж възникнал, може да не е напълно обратим.

Трансплантация на хепатоцити: Трансплантацията на хепатоцити е обнадеждаваща алтернатива на чернодробната трансплантация. В този процес нормалните хепатоцити се вливат в порталната вена или перитонеалното пространство. Това е временен метод за намаляване на серумния билирубин с публикувани доклади за 50% намаляване на нивото на билирубин.

Генна терапия: Въвеждането на нормален UGT1A1 ген може потенциално да излекува генетичния дефект. Това е постижимо чрез ех vivo генна трансдукция (гените се трансдуцират в култивирани хепатоцити) и вектор-медиирана генна доставка. Аденовирусът е най-ефективно използваният вектор за трансфер на гени в чернодробните клетки. Понастоящем се разработват планове за клинични изпитвания при хора.

Инхибиране на производството на билирубин: Еднократна доза инхибитори на хем оксигеназа като калай-протопорфирин или калай-мезопорфирин при новородени демонстрира 76% намаляване на нивата на билирубин и премахва необходимостта от фототерапия. При възрастните обаче този ефект е краткотраен и следователно запазен за остри спешни случаи.

Фенобарбитол: Пациентите със синдром на Crigler-Najjar обикновено не се нуждаят от лечение с фенобарбитал. Въпреки това, пациентите с жълтеница, засягаща качеството им на живот, получават терапия с фенобарбитал, който действа чрез индукция на оставащата активност на уридин-дифосфо-глюкуронозилтрансфераза. Следователно, фенобарбитолът няма роля при Crigler-Najjar тип I. Той намалява нивото на серумния билирубин с 25% при пациенти с тип II. Подобни ползи се срещат и с клофибрат, но той е противопоказан при бременност.

Изображения: freepik.com