Други разстройства на обмяната на липопротеините МКБ E78.8

Към рубриката други разстройства на обмяната на липопротеините спада болест на Фарбер.

Болестта на Фарбер, известна още като липогрануломатоза на Фарбер, е рядко рецесивно състояние на липидния метаболизъм, свързано с дефицит на лизозомна кисела керамидаза и натрупване на церамид. Ненормалното съхранение на церамид се ограничава до лизозомите на множество органи и тъкани, което води до прогресивно образуване на подкожни възли (липогрануломати) и грануломатозни инфилтрации в подкожните тъкани и стави, както и в ларинкса, черния дроб, далака, белите дробове, сърцето и централната нервна система.

Фенотипове на болест на Фарбер

Тип 1 е класическата форма на заболяването с ранни подкожни възли, засягане на ставите и пресипналост във всички случаи. В много случаи се съобщава за прогресивно неврологично участие и белодробни заболявания.

За разлика от тях, пациентите от тип 2 и 3 показват само леки или никакви симптоми на заболяване на централната нервна система. Въпреки това те все още имат тежко заболяване в резултат на грануломатозно възпаление, водещо до подкожни възли, болки в ставите и контрактури, пресипналост и дихателно засягане.

Пациентите с тип 4 са с тежко неврологично влошаване и голяма хепатоспленомегалия още в неонаталния период. Хистопатологията показва масивни грануломатозни инфилтрации чрез натрупване на макрофаги в черния дроб, далака, лимфоидната тъкан, тимуса и белите дробове.

Основното клинично представяне при пациенти с тип 5 е прогресираща дисфункция на централната нервна система, започваща от 1 до 2 1/2 години от живота и проявяваща се в тетраплегия, загуба на говор, миоклония, гърчове и умствена изостаналост.

Тип 6 е комбинация от болест на Фарбер тип 1 и болест на Sandhoff, друго нарушение на лизозомното съхранение, причинено от ензимни дефекти на хексозаминидаза А и В. Както киселинната керамидаза, така и хексозаминидазата А и В участват в катаболизма на гликосфинголипидите.

Един пациент е класифициран като тип 7, показващ комбиниран дефицит на глюкоцереброзидаза, галактоцереброзидаза и керамидаза поради мутация на прозапозин, предшественик протеин за два протеина на сфинголипиден активатор.

Етиология

Болестта на Farber се причинява от дефицит на кисела керамидаза и съхранение на неразградени керамиди, особено керамиди, съдържащи 2-хидрокси мастни киселини, в лизозомите. Ганглиозидите също могат да се натрупват.

Мутациите в гена ASAH1 причиняват липогрануломатоза на Farber. Генът ASAH1 предоставя инструкции за получаване на ензим, наречен кисела керамидаза. Този ензим се намира в клетъчните отделения, наречени лизозоми, които смилат и рециклират материалите. Киселинната керамидаза разгражда мазнините, наречени керамиди, до мазнина, наречена сфингозин и мастна киселина. Тези два разграждащи се продукта се рециклират, за да се създадат нови керамиди, които тялото да използва. Керамидите имат няколко роли в клетките. Например те са компонент на мастна субстанция, наречена миелин, която изолира и защитава нервните клетки.

Мутациите в гена ASAH1 водят до силно намаляване на киселинната керамидаза, обикновено под 10 процента от нормалното. В резултат на това ензимът не може да разгражда правилно керамиди/церамидите и те се натрупват в лизозомите на различни клетки, включително в белия дроб, черния дроб, дебелото черво, скелетни мускули, хрущялите и костите. Натрупването на керамиди заедно с намаляването на продуктите от разграждането на мазнините в клетките вероятно причинява признаците и симптомите на липогрануломатозата на Farber. Не е ясно дали нивото на активност на киселинната керамидаза е свързано с тежестта на разстройството.

Това състояние се наследява по автозомно-рецесивен модел, което означава, че и двете копия на гена във всяка клетка имат мутации. Родителите на индивид с автозомно рецесивно състояние носят по едно копие на мутиралия ген, но обикновено не показват признаци и симптоми на състоянието.

Клинична картина

Класическата триада от симптоми, проявяващи се при болестта на Фарбер, е образуването на подкожни възли, болезнени и подути стави и развитие на дрезгав глас и афония. Подкожните възли са осезаеми и могат да причинят хиперестезия. Това често е очевидно през първите няколко седмици от развитието на възлите при тежки случаи. Образуването на възли обаче може да се появи по-късно в живота при атенюирани форми на заболяването. Възлите обикновено се появяват на ставите и над точките на натиск. С течение на времето възлите могат да се удебелят и да се увеличат по размер и брой, причинявайки значителен оток. Контрактурите на ставите са прогресивни и произтичащата от това липса на движение може сериозно да ограничи подвижността на някои пациенти. Развитието на дрезгав глас също се случва в резултат на образуването на възли в ларинкса. Често се съобщава, че кърмачетата имат слаб плач, който прогресира до дисфония и в крайна сметка неспособност да говорят. Образуването на възлите в горните дихателни пътища може също да се разшири до епиглотиса и да причини оток, което води до затруднено хранене и дишане. Ако образуването на възли е екстремно, може да се наложи трахеостомия.

Изображение: ncbi.nlm.nih.gov

Хематологични находки

Образуването на възлите и възпалението са повсеместни в спектъра на болестта на Фарбер. Тази характеристика подчертава ролята, която хемопоетичната система може да играе при заболяването. Възлите са съставени от пенести хистиоцити и макрофаги. Този отличителен пенообразен фенотип се дължи на натрупването на материал за съхранение. Взетите кръвни проби от пациенти също разкриват повишен брой левкоцити и скорост на утаяване на еритроцитите и умерено повишена плазмена хитотриозидаза и С- реактивен протеин (CRP) в тежки случаи. Образуването на възли и хистиоцитна инфилтрация може да се разшири отвъд крайниците и ставите и също е наблюдавано в ретикулоендотелната система, включително костния мозък, черния дроб, белия дроб, лимфните възли и далака, както и тимуса и сърцето, в редица пациенти.

Неврологични находки

Неврологичните прояви обикновено се наблюдават само при пациенти с тип 5 или класическа болест на Фарбер. Неврологичното участие е широко и може да засегне централната или периферната нервна система. В мозъка хидроцефалията и кортикалната мозъчна атрофия са открити чрез ядрено-магнитен резонанс. Съобщава се за патология на съхранението в различни нервни тъкани, включително предните рога на гръбначния мозък, мозъчния ствол, мозъчната кора и малкия мозък. Патология на съхранението е докладвана и в клетките на периферната нервна система, където както миелинизиращите, така и немиелинизиращите шваннови клетки имат големи мембранно свързани включвания. Поради патологията в клетките на предния рог и периферната невропатия, пациентите могат да се проявят и с хипотония, мускулна слабост и атрофия, което води до нужда от инвалидни колички.

Белодробни находки

Освен развитието на кардиналните фенотипове, белодробните усложнения са едно от най-честите явления както при класическия, така и при атенюирания вариант на болестта. Клиничните признаци могат да включват ретракция на гръдната кост, експираторен стридор, афония и затруднено дишане. Както бе споменато по-горе, когато образуването на възли в ларинкса и горните дихателни пътища е екстремно, може да се наложи трахеостомия. Респираторният дистрес синдром, инфекцията и пневмонията са основните причини за смъртност.

Очни находки

Очните прояви са най-вече свързани с класическата форма на болест на Фарбър и тези с неврологично участие. Очните прояви включват помътняване на ретината, помътняване на роговицата и дегенерация на макулата. Други находки, свързани с очите, включват наличието на ксантомоподобни израстъци в конюнктивата, лоша зрителна фиксация и нистагъм.

Чернодробни находки

Често се съобщава за осезаем черен дроб и хепатомегалия при пациенти с класическия вариант на болест на Фарбър. Тела на зебра и тела на Фарбер са наблюдавани в хепатоцити, ендотелни клетки и клетки на Kupffer. Най-значимата чернодробна патология се наблюдава при пациенти с тип 4. Бебетата имат холестатична жълтеница, асцит, чернодробна фиброза и повишени чернодробни ензими.

Костни находки

Когато засягането на ставите е налице при пациенти с болест на Фарбър, може също да има юкста-ставна костна ерозия и деминерализация. В допълнение към ставите, костна ерозия е наблюдавана при дълги кости, метакарпали, метатарзали и фаланги. Остеопорозата често е прогресираща в хода на заболяването.

Дерматологични находки

В допълнение към образуването на подкожни възли, при някои пациенти са докладвани кожни лезии и плаки. Анализите на дермални биопсии разкриват хиалинизиран колаген в дермата, хиперкератоза и наличие на големи пенести хистиоцити. Патологията на дермалната тъкан и хистиоцитите разкрива наличието на "тела на Фарбер".

Диагноза

Поради своята рядкост пренаталният скрининг/тестовете за новородени обикновено не се извършват, освен ако преди това не е диагностициран брат или сестра. Диагностицирането на заболяването обикновено се основава на проявата на симптомите на кардиналната триада: подкожни възли, болки в ставите и пресипналост на гласа. Диагностиката на леките и атенюирани варианти на е по-обезпокоителна, тъй като един или повече от чертите симптоми могат да отсъстват или да бъдат пропуснати по време на диагностицирането.

Докато диагнозата болест на Фарбер често изисква допълнителни биохимични и генетични анализи, няколко доклада за случаи с произход от развиващите се страни разчитат на клинични и хистологични диагнози поради ограничени ресурси и липса на достъп до специализирани диагностични центрове. Морфологичната характеристика често се постига чрез анализи на подкожни възли или друга биопсирана тъкан. Общите съобщени характеристики включват наличието на грануломи и големи липидни макрофаги. Разнообразни изследвания са използвали ултраструктурни анализи, за да демонстрират наличието на полукриволинейни включвания, известни също като „тела на Фарбер, "бананови тела" и "тела на зебра“, в различни видове тъкани.

Най-често използваният биохимичен метод за окончателна диагноза е анализ на ензимната активност, използващ култивирани фибробласти на пациента. Ензимната активност в клетките на пациент с болест на Фарбер обикновено е под 10% от нормалните контроли. В допълнение към фибробластите, анализът на ензимната активност е тестван с използване на левкоцити, плазма и култивирани амниоцити от пренатално тестване. Обикновено активността на лизозомна кисела керамидаза се определя чрез използването на радиоактивно маркирани керамиди или флуоресцентни аналози на керамиди. Много от тези съединения не са водоразтворими и изискват използването на детергенти в допълнение към специализирано техническо оборудване за анализи. Този недостатък означава, че диагнозата на други разстройства на обмяната на липопротеините е достъпна само в много ограничен брой лаборатории.

Количеството на излишните керамиди е друг метод за подпомагане на диагнозата. Анализът на диацилглицерол киназата често се използва в ранните проучвания за измерване на общите церамиди, но е ограничен, тъй като не предоставя информация за отделни видове керамиди. По-късно хроматографски методи като тънкослойна хроматография и високоефективна течна хроматография също се използват за количествено определяне на керамидите. Основните недостатъци на тези методи са изискването за радиомаркиране или включване на флуорофор.

Лечение

Понастоящем няма лечение за дефицит на лизозомна кисела керамидаза. Настоящите стратегии за лечение се фокусират върху управлението на симптомите. Противовъзпалителните лекарства и физиотерапията могат да помогнат за справяне с проблемите с болката и мобилността. Понякога може да се приложи хирургическа интервенция за отстраняване на подкожни възли.

На повечето пациенти се предписват антиепилептични лекарства за подпомагане на контрола на гърчовете със смесена ефикасност. Тъй като респираторните усложнения са прогресивни, някои пациенти могат също да се нуждаят от механична вентилация и парентерално хранене.

Трансплантацията на костен мозък може да доведе до регресия на ставни прояви и подкожни възли и облекчава дрезгавостта, но това не променя прогресивното неврологично влошаване. Трябва да се има предвид при пациенти без неврологично участие.

Бъдещите насоки включват разработването на допълнителни автентични животински модели на дефицит на кисела керамидаза, пречистване на ензима в достатъчно количество, за да се тества възможността за ензимна заместителна терапия и други терапевтични подходи като стволови клетки и генна терапия.

Заглавно изображение: freepik.com