Хиперхиломикронемия МКБ E78.3

Дислипидемията (хиперлипидемия) е повишаване на липидите и липопротеините спрямо оптималните стойности и/или възможно намаляване на нивата на липопротеини с висока плътност или алфа-липопротеини. В групата на дислипидемиите фокусът е върху хиперхолестеролемията, тъй като повишеното ниво на холестерол (липопротеин с ниска плътност, LDL) е пряко свързано с повишен риск от коронарна болест на сърцето.

В плазмата двете основни липидни фракции са холестеролът и триглицеридите. Холестеролът е основен компонент на клетъчните мембрани. Той образува "скеле" от стероидни хормони (кортизол, алдостерон, естрогени и андрогени) и жлъчни киселини. Синтезираният в черния дроб холестерол попада в органите и тъканите и се използва от самия черен дроб. Повечето от холестерола в състава на жлъчните киселини попада в тънките черва, от дисталните части, на които приблизително 97% от киселините се абсорбират с последващо връщане в черния дроб (ентерохепатална циркулация на холестерола). Триглицеридите играят важна роля в трансфера на хранителна енергия в клетките. Холестеролът и триглицеридите се транспортират в плазмата само като част от протеиново-липидни комплекси - липопротеини (комплексите включват прост протеин).

В момента има няколко класификации на дислипидемия. Един от тях разделя дислипидемиите на видове според факторите на възникване на първични и вторични.

Първичните дислипидемии са нарушения на липидния метаболизъм, най-често свързани с генетични аномалии. Те включват: чести (полигенни) и фамилни (моногенни) дислипидемии, фамилна хиперхолестеролемия, фамилна ендогенна хипертриглицеридемия, фамилна хиломикронемия, фамилна комбинирана дислипидемия.

Фамилната хиперхиломикронемия (хиперлипопротеинемия тип I) е рядко автозомно-рецесивно метаболитно разстройство, причинено от мутации в липопротеинова липаза. Заболяването се представя като повишени триглицериди и хиломикрони в плазмата, които могат да причинят множество симптоми.

Епидемиология

Фамилната хиперхиломикронемия е рядко срещано състояние поради неясните си симптоми. Следователно, човек може само да оцени и не може да заяви истинското му разпространение с висока увереност. Изчислено е, че засяга 3000 до 5000 пациенти в световен мащаб и присъства при 1 до 10 индивида на всеки един милион население. Не се наблюдава корелация по отношение на пола или расата. Има обаче по-високи честоти в някои географски райони като Квебек, Канада сред френските канадци, а също и в Южна Африка.

Етиология

Хипертриглицеридемията има много причини, включително фамилни и генетични синдроми, метаболитни заболявания и лекарства. Изглежда, че рисковете включват диета, стрес, физическо бездействие и тютюнопушене.

Генетични причини

Аномалии на ензимния път за метаболизма на хиломикрони са най-добре характеризираните генетични причини за хипертриглицеридемия. Дефицитът на липопротеин липаза и дефицитът на апо С-II се причиняват от хомозиготни автозомно-рецесивни гени, налични при зачеването.

Хиперлипопротеинемия тип I е най-добре характеризираната генетична причина за хипертриглицеридемия и се причинява от дефицит или дефект на ензима липопротеин липаза или неговия кофактор, апо C-II. Липопротеиновата липаза хидролизира триглицеридите в хиломикроните и липопротеините с много ниска плътност (VLDL), освобождавайки свободни мастни киселини. Ензимът се намира в ендотелните клетки на капилярите и може да се освободи в плазмата от хепарин. Липопротеиновата липаза е от съществено значение за метаболизма на хиломикроните и VLDL, превръщайки ги в съответните им остатъци. Apo C-II, аполипопротеин, присъстващ както в хиломикроните, така и във VLDL, действа като кофактор в действието на липопротеиновата липаза.

Горният път е повлиян от други генетични заболявания, особено диабет тип 1 или тип 2, тъй като липопротеин липазата изисква инсулин за пълна активност. Тоест, за да се развие дисбеталипопротеинемия, трябва да има вторична причина за хиперлипидемия, „втори удар“. В допълнение, пациентът може да приема лекарства, като протеазни инхибитори или трициклични антидепресанти, които изострят хиперлипидемията.

Генетичното предразположение към дисбеталипопротеинемия е налице при приблизително 1% от населението, но само 1-2% от хората с аполипопротеин (апо) Е-2 всъщност развиват това състояние. Повече от 90% от пациентите с дисбеталипопротеинемия са хомозиготни за апо Е2. Изключително редки форми са свързани с други генетични мутации в апо Е гена или пълното отсъствие на апо Е.

Метаболитни разстройства

Неконтролираният захарен диабет, както тип 1, така и тип 2, е една от най-честите причини за хиперхиломикронемия и често е тежък при пациенти с кетоза. Пациентите със захарен диабет тип 1 са с дефицит на инсулин и липопротеин липазата е до голяма степен неефективна. Контролът на захарния диабет на тези пациенти с инсулин ще възстанови липопротеиновата липазна функция, намалявайки нивата на триглицеридите и възстановявайки контрола на захарния диабет.

При пациенти с неконтролиран захарен диабет тип 2 и хиперинсулинемия триглицеридите са повишени по няколко причини, включително следните:

• Липопротеиновата липаза е по-малко ефективна в инсулинорезистентно състояние.
• Свръхпроизводството на VLDL от черния дроб е често срещано при пациенти с диабет, които често са с наднормено тегло.
• Захарният диабет е едно от състоянията, което води до непълен метаболизъм на VLDL, причиняващ повишен остатъчен VLDL или липопротеин със средна плътност IDL, наблюдаван при дисбеталипопротеинемия.

Хипотиреоидизмът често причинява повишаване на LDL холестерола, но също така може да доведе до смесена хиперлипидемия или изолирани повишения на триглицеридите. Намалената чернодробна липазна активност забавя остатъчния катаболизъм на VLDL. Както при захарния диабет, нелекуваният хипотиреоидизъм може да причини дисбеталипопротеинемия при пациенти с хомозиготен апо Е-2.

Медикаменти

Лекарствата, които могат да причинят хипертриглицеридемия, включват следното:

• Високи дози тиазидни диуретици или хлорталидон
• Високи дози бета-адренергични блокери, с изключение на тези с присъща симпатикомиметична активност
• Перорални контрацептиви с високо съдържание на естроген
• Тамоксифен
• Глюкокортикоиди
• Перорален изотретиноин
• Антиретровирусна терапия (включително някои протеазни инхибитори, ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза)
• Атипични антипсихотици

Други причини

Прекомерният прием на алкохол и диетите с високо съдържание на въглехидрати са чести причини за хипертриглицеридемия.

Остър панкреатит може да причини значително повишаване на триглицеридите по неизвестни механизми. Много по-често обаче тежката хипертриглицеридемия причинява остър панкреатит. При пациенти с остър панкреатит и триглицериди над 1000 милиграма/децилитър е разумно да не се приема, че триглицеридите са причината за панкреатита. Други причини, като обструкция на общите жлъчни пътища и алкохолизъм, трябва да се разглеждат като възможна етиология.

При бременни пациенти с анамнеза за леко до умерено повишени триглицериди в небременно състояние може да се появи хипертриглицеридемия (понякога тежка). Такива пациенти трябва да се наблюдават внимателно, особено през третия триместър. Всъщност простото търсене на лабораторна нотация на липемичен серум в рутинните кръвни тестове по време на бременност ще избегне неочаквани усложнения в резултат на неразпозната и нелекувана хипертриглицеридемия по време на бременност.

Патофизиология

Патофизиологията на фамилната хиперлипидемия тип 1 е свързана с мутация в ензима липопротеин липаза.Липопротеин липазата е ензим, който присъства в съдовата ендотелна повърхност. Той разгражда циркулиращите триглицериди, открити в хиломикроните и други богати на триглицериди липопротеини (TGRL) в кръвта. Обикновено хиломикроните се разграждат от липопротеин липаза в рамките на 3 до 4 часа след хранене. Мутацията на липопротеин липаза обаче води до нефункционален ензим, който не е в състояние да извърши липолиза. Тази мутация води до тежка триглицеридемия, тъй като хиломикроните продължават да съществуват в циркулацията. Тежестта на триглицеридемията кара триглицеридите да бъдат десет пъти по-високи от нормалното, дори по време на гладуване. Увеличаването на натрупването на триглицериди в кръвта може да причини нарушен приток на кръв към органи като панкреаса, което води до симптоми на панкреатит. Освен това тези богати на триглицериди хиломикрони също се отлагат в кожата, причинявайки еруптивни ксантоми и могат да се видят и в ретината, наричана липемия ретиналис. Хепатоспленомегалия също е налице, когато макрофагите в черния дроб и далака поемат излишните хиломикрони, причиняващи пълни с мастни капки клетки, които причиняват увеличаване на черния дроб и далака.

Клинична картина

Подробната анамнеза, включително фамилна анамнеза и физически преглед, е много важна за установяването на диагнозата фамилна хиперхиломикронемия. По-голямата част от симптомите са от повишени нива на хиломикрони и могат да варират от неясен дискомфорт в корема до полиорганна недостатъчност поради остър панкреатит. Повечето пациенти могат да се появят в ранна детска или юношеска възраст, но могат да се появят и в по-късни етапи от живота. Повтарящите се периодични болки в корема, които не са свързани с панкреатит и умора са най-докладваните симптоми. Малко други съобщени симптоми са подуване на корема, астения, лошо храносмилане и болки в ставите. Остър панкреатит е една от тежките прояви, за които се съобщава. Пациентите могат да се проявят и със симптоми на нарушения на паметта и затруднена концентрация.

При физикален преглед върху кожата присъстват папулозни еритематозни обриви, наречени еруптивни ксантоми.

Изображение: emedicine.medscape.com

Lipemia retinalis се характеризира с кремавобяло обезцветяване на съдовете на ретината, което започва в периферните съдове при леки случаи на хиломикронемия и включва централни съдове на ретината в установени случаи. При тежки случаи очното дъно придобива цвят на сьомга. При няколко пациенти може да се появи и хепатоспленомегалия. Възможно е също така фамилна хиперхиломикронемия да присъства при липсата на всички тези клинични признаци, обсъдени по-горе.

Физикалният преглед, свързан с други състояния на хипертриглицеридемия, като затлъстяване, акантоза нигриканс, кушингоидни черти (биволска гърбица, лилави стрии, фациес луната), също може да даде ключ към диагнозата фамилна хиперхиломикронемия.

Диагноза

Необходима е оценка на фамилната хиломикронемия, ако някой пациент се прояви със споменатите по-горе признаци и симптоми. Пълният липиден профил на гладно е от съществено значение. За диагностициране нивата на триглицеридите в кръвта трябва да бъдат по-високи от 880 милиграма/децилитър при три последователни кръвни проби. Въпреки че състояния, различни от хиперлипопротеинемия тип I, могат да причинят повишено ниво на триглицериди, хипертриглицеридемията, рефрактерна на терапия за понижаване на триглицеридите, трябва да породи подозрение за фамилен синдром на хиломикронемия.

Ако нивата на триглицеридите са по-големи от 1000 милиграма/децилитър и трябва да се потвърди наличието на хиломикрони, най-простият и рентабилен тест включва нощно охлаждане на изправена епруветка с плазма или серум. Ако на следващия ден се види кремообразна супернатанта, присъстват хиломикрони. Ако инфранантът (най-ниският слой в епруветката)е облачен, присъстват високи нива на липопротеини с много ниска плътност (VLDL) (хиперлипидемия тип V). Ако инфранантът е чист, съдържанието на VLDL е нормално и трябва да се подозира хиперхолестеролемия тип I (само повишени хиломикрони).

За да се направи окончателна диагноза тип I хиперлипидемия, трябва да се потвърди дефицит или на липопротеинова липаза, или на апо С-II. Наличието на активност на липопротеин липаза може да бъде измерено в плазмата след интравенозно приложение на хепарин (50 IU хепарин на килограм телесно тегло) или чрез анализ на проби от биопсия на мускули или мастна тъкан.

Дефектът или липсата на апо С-II трябва да се определят в липиден център, който извършва 1 от трите следните анализа: гел електрофореза, радиоимуноанализ или потвърждение, че липопротеин липаза, добавена към плазмата на пациента, не е активна.

Лечение

Лечението на хиперхиломикронемия обикновено се осъществява чрез мултидисциплинарен екип, включващ ендокринолог, диетолог, група за подкрепа на пациента и първична помощ. Диетичната модификация е основното управление на фамилния синдром на хиломикронемия. Терапията за понижаване на липидите, като фибрати, ниацин и омега-3 мастни киселини, няма почти никаква роля в лечението, тъй като действа или чрез намаляване на VLDL, или чрез увеличаване на липопротеин липазната активност. И двата механизма няма да повлияят на хиломикроните. Следователно пациентите трябва да следват диета с много ниско съдържание на мазнини, състояща се от по-малко от 10 до 15% от общия прием на мазнини от общия дневен прием на калории (тоест не повече от 20 до 30 грама мазнини на ден). Пациентите трябва да бъдат насърчавани да използват средноверижни триглицериди, тъй като те са водоразтворими, не са включени в хиломикроните и лесно се абсорбират в порталната вена. Те също така трябва да приемат основни мастни киселини като алфа-линоленова киселина и линоленова киселина в допълнение към мастноразтворимите витамини. Освен това те трябва да избягват приема на алкохол и да внимават с някои лекарства, които могат да повишат нивата на триглицеридите като бета-блокери, тиазидни диуретици и екзогенен естроген.

Отговорът на пациентите с хиперхиломикронемия към редукцията на алкохола и контрола на хипергликемията често е много силно изразен, което показва вторичната природа на заболяването. При всички пациенти с панкреатит приемът на алкохол трябва да бъде напълно забранен. Редукцията на телесното тегло и подобрението на диабетния контрол са основни терапевтични подходи. Традиционните медикаменти, понижаващи нивото на триглицеридите, също могат да се използват, но са по-ефективни при пациенти без генетичен дефицит на липопротеин липаза. Омега-3 мастните киселини във високи дози са полезни при всички форми на хипертриглицеридемия. Те са ефективни при пациенти с генетичен дефицит на липопротеин липаза, но не трябва да бъдат давани съвместно с орлистат, който инхибира абсорбцията им. Ниацин и фибриновата киселина имат особено благоприятно действие при пациенти без генетичен дефицит на липопротеин липаза.

Целта на диетичната модификация е да поддържа нивата на триглицеридите под прага за остър панкреатит (тоест в диапазона от 750 милиграма/децилитър до 880 милиграма/децилитър). Често режимът на диета е толкова тежък, че пациентите не могат да го поддържат редовно. Следователно е необходимо консултиране и близко проследяване с диетолог заедно с ендокринолог. При условия на усложнен остър панкреатит плазмаферезата може да бъде опция в избрани случаи, особено при бременни жени.