Медикаментозно предизвикан синдром на Cushing МКБ E24.2

Синдромът на Кушинг, описан за първи път от Харви през 1912 година, се отнася до признаци и симптоми, причинени от излишък на свободни плазмени глюкокортикоиди. Излишъкът от глюкокортикоиди може да бъде от повишено ендогенно производство или продължително излагане на екзогенна употреба на глюкокортикоидни продукти. Докато ендогенният синдром на Кушинг е рядко заболяване, в клиничната практика често се наблюдава ятрогенен (свързан с лекарства или екзогенен) синдром на Кушинг от глюкокортикоидни продукти.

Лекарствата, за които се съобщава, че водят до медикаментозно предизвикан синдром на Cushing, са глюкокортикоиди, мегестрол ацетат и билкови препарати, които съдържат глюкокортикоиди.

Епидемиология

Повечето случаи на синдром на Кушинг се дължат на екзогенни глюкокортикоиди. Разпространението на екзогенния синдром на Кушинг зависи от честотата и спектъра на медицински състояния, изискващи лечение с глюкокортикоиди в дадена популация. Значителни вариации в тази честота се наблюдават при популации от различен културен и етнически произход.

Етиология

Най-честата причина за ятрогенен или свързан с наркотици синдром на Кушинг са глюкокортикоидите. Употребата на глюкокортикоиди по различни начини, включително инжекционни, орални, епидурални, инхалационни, назални, или локални, ако е продължителна и достатъчно мощна, може да причини синдром на Кушинг.

Стероидите с гликокортикоидна активност са достъпни в различни форми. Въпреки че използването на локални, вътреставни и аерозолни форми е предимство на прицелната терапия и има по-малко системни странични ефекти, всяка форма на екзогенна кортикоидна терапия може да доведе до развитие на Cushing синдром. Както естествените кортикостероиди (кортизон, кортизол), така и синтетичните деривати (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) имат потенциал за сериозни странични ефекти.

Трябва да се вземе предвид ефектът от лекарствените взаимодействия, особено при агенти, които могат да инхибират цитохром Р450. По пътя на цитохром P450 глюкокортикоидът се метаболизира в черния дроб от изоензима CYP3A4 в неактивни метаболити. Следователно лекарствата, които инхибират активността на цитохром Р450, могат да доведат до продължително действие на глюкокортикоидите. Съобщени са случаи на ятрогенен синдром на Кушинг поради взаимодействие на глюкокортикоидни продукти и инхибитори на цитохром Р450 като итраконазол, ритонавир и антидепресанти.

Съобщен е случай на възможен медикаментозен синдром на Cushing, последван от надбъбречна недостатъчност, причинена от едновременната употреба на перорален вориконазол (противогъбично средство, инхибитор на CYP3A4) с интраназален мометазон и инхалиран флутиказон.

Пациентите със заболявания, които се повлияват от стероидна терапия, са особено склонни да получават стероиди и по този начин развиват синдром на Кушинг. Такива нарушения включват голямо разнообразие от ревматологични, белодробни, неврологични и бъбречни заболявания. Пациентите, които са претърпели трансплантация на органи, също са изложени на риск от развитие на синдром на Кушинг поради екзогенни стероиди, необходими като част от схемите за отхвърляне на присадката. Казус описва развитието на синдрома на Кушинг след прилагане на ритонавир за лечение на хепатит С и перорален будезонид за автоимунен хепатит.

Мегестрол ацетат (прогестин с присъща глюкокортикоидна активност) и билкови препарати също са известни, че причиняват синдром на Кушинг.

Патофизиология

Бионаличността на глюкокортикоидите е между 60% и 100%. Повече от 90% от циркулиращия глюкокортикоид се свързва с кортикостероидно свързващия глобулин. Несвързаният свободен хормон в циркулацията се свързва с глюкокортикоидния рецептор. Последният се състои от свързващ домен на карбокси краен лиганд, ДНК свързващ домен и N краен домен. С изключение на преднизолон, който има афинитет към кортикостероидно свързващия глобулин, който е около половината от кортизола. Други синтетични глюкокортикоиди, в сравнение с кортизола, имат много по-малък афинитет към кортикостероидно свързващия глобулин.

Свързването на глюкокортикоидите с глюкокортикоидния рецептор води до няколко вътреклетъчни процеса на генна транскрипция и транслация, които в крайна сметка водят до няколко действия на глюкокортикоидите върху тъканите. Някои глюкокортикоиди могат да имат кръстосана активност с минералокортикоидни рецептори поради значителна хомология между глюкокортикоидния и минералокортикоидния рецептори.

Структурните разлики между глюкокортикоидните съединения водят до различна бионаличност, продължителност, начало на действие, потентност и метаболитни профили на всеки продукт. Намаляване на регулацията на ядрения фактор-активиране на капа В, промени в активността на ензима аденозин монофосфат-активирана протеин киназа, и модулация на активатор протеин 1 са някои от важните пътища, които имат са описани. Все още трябва да се проведат повече изследвания, за да се разберат напълно основните сигнални пътища и специфичните за глюкокортикоидните тъкани отговори.

Клинична картина

Медикаментозно предизвиканият синдром на Cushing се проявява с разнообразна клинична картина.

Някои от проявите на синдрома настъпват бързо в рамките на часове като психични промени, безсъние, повишен апетит. За поява на характерния телесен вид са необходими седмици, дори месеци. В клиничната картина на медикаментозно предизвикан синдром на Cushing преобладават характерното затлъстяване, особено в областта на лицето, надключичната област, горната част на гърба и торса. Често пациентите забелязват промени в кожата си, включително лилави стрии, лесно натъртване и други признаци на изтъняване на кожата. Поради прогресивната проксимална мускулна слабост, пациентите могат да имат затруднения при изкачване на стълби, ставане от нисък стол и повдигане на ръцете.

Често се срещат кожни изменения като акне, кожни инфекции, лилави стрии по корема, бедрата, гърдите, изтъняване на кожата. Мускулните и костни промени включват болки в гърба, костите, формиране на мастна гърбица, изтъняване на костите, което обуславя костни фрактури и мускулна слабост.

При жените се среща повишено окосмяване по лицето, шията, гърдите, бедрата, както и менструални нарушения изразяващи се в нередовен или липсващ цикъл. При мъжете се развива намален фертилитет и импотентност.

Пациентите са предразположени към бавно зарастване на раните, инфекции и атеросклероза. Могат да се наблюдават също умствени промени като депресия, тревожност, промяна в поведението, както и умора, главоболие, повишено кръвно налягане, жажда и повишено уриниране.

Пациентите с медикаментозно предизвикан синдром Cushing могат да развият глаукома и катаракта. По-често в сравнение със спонтанния Cushing синдром се среща аваскуларна некроза. Остеопорозата е тежък страничен ефект на продължителната кортикостероидна терапия.

Диагноза

За поставяне на диагноза е нужда историята на пациента за употребата на медикаменти, продължителността и дозировката, включително лекарства без рецепта и билкови препарати. Добрата и подробна история може да предостави много полезна информация за изключване на свързания с медикаменти синдром на Кушинг, преди да се продължи с по-нататъшни диагностични тестове.

Диагнозата на синдрома на Кушинг изисква наличие на високо ниво на кортизол в серума или урината. Нивата трябва да се измерват, когато кортизолът, според неговия физиологичен циркаден ритъм, трябва да бъде потиснат, което означава в полунощ или когато на пациента се дават екзогенни глюкокортикоиди.

Следните изследвания са препоръчани като скринингови тестове за синдром на Кушинг:

• тест късно вечерта за кортизол в слюнката
• кортизоловите нива в 24 часова урина
• дексаметазон супресионен тест (DST)

Нивото на адренокортикотропен хормон, получено едновременно с нивото на кортизол, може да бъде полезно за идентифициране на етиологията на синдрома на Кушинг.

Лечение

Лечението на медикаментозно предизвикан синдром на Cushing се изразява в спиране на приема на кортикостероидите. При невъзможност за спиране на кортикостероидите, поради наличие на сериозно заболяване, усилията са насочени към предотвратяване развитието на усложнения. Лечение на високата кръвна захар се осъществява чрез диета, медикаменти, инсулин. Лечение трябва да се проведе и срещу високия холестерол, както и да се приемат на медикаменти, предпазващи костната система.

Заглавно изображение: freepik.com