Синдром на Cushing с хипофизарен произход МКБ E24.0

Синдромът на Кушинг е рядко заболяване, причинено от продължително прилагане на супрафизиологични дози глюкокортикоиди. Установяването на диагнозата може да бъде предизвикателство в случаите с лек хиперкортизолизъм и фини клинични характеристики, особено като се има предвид припокриването на симптомите при лица със и без синдрома.

Традиционно ендогенният синдром на Cushing се класифицира като зависим от адренокортикотропния хормон (ACTH) или независим от адренокортикотропния хормон. ACTH-зависимият синдром на Cushing представлява 80%-85% от случаите. От тях 75%–80% се дължат на производството на адренокортикотропен хормон от аденом на хипофизната жлеза (болест на Кушинг), 15%–20% се дължат на производството на адренокортикотропен хормон от нехипофизни тумори (ектопичен ACTH синдром) и по-малко от 1% са причинени от тумори, продуциращи кортикотропин-освобождаващ хормон. Повечето тумори на хипофизата са спорадични, в резултат на моноклонално разширяване на една мутирала клетка. Рядко те могат да се появят като част от генетичен синдром, като най-честата е множествена ендокринна неоплазия тип 1 и фамилни изолирани аденоми на хипофизата. Ектопичната секреция на адренокортикотропен хормон най-често произтича от дребноклетъчен карцином на белия дроб или белодробен карциноиден тумор. Други причини включват панкреатични невроендокринни тумори, тимусни невроендокринни тумори, гастриноми, медуларен рак на щитовидната жлеза и феохромоцитом.

Болестта на Кушинг, или още синдром на Cushing с хипофизарен произход, е рядко заболяване, отговорно за повишената заболеваемост и смъртност. Тя се определя от хиперсекреция на адренокортикотропен хормон, индуцирана от кортикотрофен аденом и водеща до хиперсекреция на кортизол (свързана с хиперсекреция на андрогени). Признаците и симптомите на хиперкортизолизма обикновено не са специфични: затлъстяване, признаци на загуба на протеини, повишено кръвно налягане, променливи нива на хирзутизъм. Диагнозата често е трудна и изисква строг алгоритъм.

Епидемиология

Случаите на болест на Кушинг са редки и има малко епидемиологични данни за болестта. Средната честота на новодиагностицирани случаи е 2,4 случая на милион жители годишно. Болестта често се диагностицира 3–6 години след началото на заболяването. Няколко проучвания показват, че болестта на Кушинг е по-разпространена при жените, отколкото при мъжете, в съотношение съответно 3–6:1. Освен това повечето засегнати жени са били на възраст между 50 и 60 години. Разпространението на хипертонията и отклоненията в метаболизма на глюкозата са основни предиктори за смъртността и заболеваемостта при нелекувани случаи на заболяването. Съобщава се, че смъртността от болестта на Кушинг е 10-11%, с по-голямата част от смъртните случаи поради съдови заболявания. Жените на възраст 45–70 години имат значително по-висока смъртност от мъжете. Освен това заболяването показва прогресивно нарастване с времето. Причините за тенденцията са неизвестни, но по-добрите диагностични инструменти и по-високата честота са две възможни обяснения.

Етиопатогенеза

Характеристики на кортикотропните аденоми

Болестта на Кушинг често се дължи на моноклонални доброкачествени и бавно растящи микроаденоми (по-малко от 10 милиметра). Плазменият адренокортикотропен хормон (и кортизолът) класически губят своята физиологична циркадна периодичност. Те са частично устойчиви на физиологични стимули (глюкокортикоиди) и не реагират на нормалната обратна връзка. За разлика от тях, кортикотропните аденоми са неподходящо чувствителни към кортикотропин-освобождаващ хормон. Болестта на Кушинг може да бъде по-нетипична: профилите на секреция понякога са циклични, като хиперсекрецията предхожда дълъг период на нормална секреция. Някои кортикотропни аденоми се наричат „безшумни“, тъй като са клинично и биологично сравними с несекретиращите аденоми на хипофизата: диагнозата се поставя от патолога. И накрая, са докладвани редки случаи на агресивни хипофизни аденоми или карциноми. Дали хиперплазията на кортикотрофните клетки е или не е необходима начална стъпка преди генезиса на кортикотрофния аденом остава въпрос на дискусия. Произходът на заболяването, първично състояние на хипофизата или вторично отклонение в хипоталамуса (хронична стимулация от кортикотропин-освобождаващ хормон), остава предмет на дебат.

Генетично предразположение

Болестта на Кушинг може да бъде част от множествена ендокринна неоплазия тип 1 поради мутации на гена на менин. Това е рядък синдром, предаван по автозомно доминиращ начин, който свързва хиперпаратиреоидизъм, ендокринни тумори и аденоми на хипофизата в 20-50% случаи. Повечето от тях са соматотроф или лактотроф, но аденомите на кортикотрофа са описани в 5-10% от случаите. Съобщава се за мутации на AIP (взаимодействащ с протеини на арил въглеводород) при фамилни хипофизни аденоми.

Потенциално свързани молекулярни механизми

Задействащите сигнали, водещи до болестта на Кушинг, остават неясни. Изглежда, че онкогените не участват, тъй като соматичните мутации обикновено не присъстват в клетките на кортикотропните аденоми. Неотдавнашни проучвания върху мишки идентифицират потенциалната роля на загубата на функция на Brg1 (свързан с брахма ген 1) и HDAC2 (хистонова деацетилаза 2) в патогенезата на болестта на Кушинг. И двата протеина образуват комплекс с глюкокортикоидния рецептор и сирачния ядрен рецептор ядрен растежен фактор IB (NGFI-B), за да потиснат POMC секрецията. Интересното е, че около 50% от кортикотропните аденоми вече не експресират тези протеини. Загубата на Brg1 може да доведе до свръхекспресия на циклин Е, което води до повишена клетъчна пролиферация и спорадична хиперплазия или тумори. Интересното е, че туморите със загуба на ядрена локализация на Brg1 изглеждат по-отзивчиви към антикортизоличните лекарства in vitro в сравнение с тези с пълна загуба на Brg1 онкоген.

Транскрипционните фактори, участващи в разпространението и диференциацията на предшествениците по време на хипофизната ембриогенеза, също могат да бъдат включени в туморогенезата на хипофизата. Известно е, че дефицитът на TPIT води до вроден изолиран кортикотрофен дефицит. Пациентите с други мутации на транскрипционни фактори на хипофизата обикновено имат комбиниран дефицит на хипофизен хормон, включително непостоянен дефицит на кортикотроп. Тъй като някои от тези фактори все още се изразяват в зряла възраст и тяхната роля не е точно известна, може да бъде изкушаващо да се спекулира относно потенциалните роли на свръхекспресията на тези протеини в онтогенезата на хипофизата. Доколкото ни е известно обаче, досега не е установена мутация, на който и да е транскрипционен фактор при пациенти с кортикотропни аденоми.

Клинична картина

Симптомите на болестта на Кушинг са подобни на тези, наблюдавани при други причини за синдрома на Кушинг. Пациентите с болестта на Кушинг обикновено се проявяват с един или повече признаци и симптоми, вторични от наличието на излишен кортизол или адренокортикотропен хормон. Макар и необичайни, някои пациенти с болестта на Кушинг имат големи тумори на хипофизата (макроаденоми). В допълнение към тежките хормонални ефекти, свързани с повишените нива на кортизол в кръвта, големият тумор може да компресира съседни структури. Тези тумори могат да компресират очните нерви, причинявайки намаляване на периферното зрение. Глаукома и катаракта също могат да се появят при синдрома на Кушинг. При децата двата основни симптома са затлъстяването и намаленият растеж.

Клиничната диагноза трябва да се основава на наличието на един или повече от изброените по-долу симптоми, тъй като самият синдром няма истински патогномонични признаци или симптоми. Най-честите симптоми, наблюдавани при пациенти от мъжки пол са лилави стрии, мускулна атрофия, остеопороза и камъни в бъбреците.

Изображение: emedicine.medscape.com

Честите признаци и симптоми на болестта на Кушинг включват следното:

• покачване на теглото
• високо кръвно налягане
• лоша краткосрочна памет
• раздразнителност
• нарушена имунологична функция
• червено, румено лице
• мастна гърбица на нивото на последния шиен прешлен, "Buffalo Hump"
• лунно лице
• умора
• червени стрии
• лоша концентрация
• нередовна менструация

По-рядко срещаните признаци и симптоми на болестта на Кушинг включват следното:

• безсъние
• повтаряща се инфекция
• тънка кожа и стрии
• слаби кости
• акне
• оплешивяване (жени)
• депресия
• слабост на тазобедрената става и рамото
• оток на крайниците
• захарен диабет
• еректилна дисфункция

Диагноза

Диагнозата се поставя първо чрез диагностициране на синдром на cushing с хипофизарен произход, което може да бъде трудно да се направи клинично, тъй като най-характерните симптоми се проявяват само при малка част от пациентите. Някои от използваните биохимични диагностични тестове включват тестване на кортизол в слюнката и кръвния серум, 24-часово тестване на свободен кортизол в урината, дексаметазон супресионен тест (DST) и двустранно вземане на проби от синус петрозус инфериор. Нито един тест не е перфектен и винаги трябва да се използват множество тестове за постигане на правилна диагноза. Диагностицирането на болестта на Кушинг е мултидисциплинарен процес, включващ лекари, ендокринолози, рентгенолози, хирурзи и химически патолози.

Кръвен тест за адренокортикотропен хормон

След като синдромът на Кушинг бъде диагностициран, първата стъпка към намирането на причината е измерването на концентрацията на плазмен адренокортикотропен хормон. Концентрация, постоянно под 1,1 pmol/L, се класифицира като независима от кортикотропин и не води до диагностициране на болестта на Кушинг. В такива случаи следващата стъпка е изобразяването на надбъбречната жлеза с компютърна томография. Ако плазмените концентрации на кортикотропин са постоянно над 3,3 pmol/L, тогава синдром на cushing с хипофизарен произход, е най-вероятна диагноза. Всички междинни стойности трябва да бъдат внимателно интерпретирани и се препоръчва тест за освобождаване на кортикотропин хормон, за да се потвърди зависимостта на кортикотропина. Ако се определи синдром на Cushing, зависим от кортикотропин, следващата стъпка е да се направи разлика между болестта на Cushing и ектопичния синдром на кортикотропин.

Дексаметазон супресионен тест (DST)

Обикновено се използват два теста за потискане на кортизол, тест за една нощ и 48-часов тест. И за двата теста плазменото ниво на кортизол над 50 nmol/L е показателно за болестта на Кушинг. Въпреки това, 3–8% от пациентите с болестта на Кушинг ще получат отрицателен резултат поради задържане на способностите за потискане на кортизол. За пациенти без Cushing или здрави пациенти, фалшиво положителният процент е 30%. Във високата доза 48-часовия тест за потискане на кортизол се дават 2 милиграма дексаметазон на всеки 6 часа в продължение на 48 часа или еднократна доза от 8 милиграма. Този тест не е необходим, ако 48-часовият тест с ниска доза е показал потискане на кортизола с над 30%. Тези тестове се основават на глюкокортикоидната чувствителност на аденомите на хипофизата в сравнение с нехипофизните тумори.

Тест за стимулиране на адренокортикотропен хормон

Тест за стимулиране на адренокортикотропен хормон, включващ приложение на кортикотропин-освобождаващ хормон или друго средство, може да разграничи това състояние от ектопична секреция на адренокортикотропен хормон. При пациент с болестта на Кушинг туморните клетки ще бъдат стимулирани да отделят кортикотропин и ще бъдат открити повишени плазмени нива на кортикотропин. Това рядко се случва при синдром на ектопичен кортикотропин и по този начин е доста полезно за разграничаване на двете състояния. Чувствителността на теста за откриване на болестта на Кушинг е 93%, когато плазмените нива се измерват след петнадесет и тридесет минути. Този тест обаче се използва само в краен случай поради високата си цена и сложност.

Образни изследвания

Компютърната томография или ядрено-магнитен резонанс на хипофизата също могат да покажат ACTH-секретиращ тумор, ако има такъв. Въпреки това, при 40% от пациентите с болест на Кушинг ядрено-магнитния резонанс не е в състояние да открие тумор.

Изображение: freepik.com

Вземане на проби от долен петрозен синус

Този тест е по-точен, но инвазивен тест, използван за разграничаване на хипофизата от ектопичния или надбъбречния синдром на Кушинг. Този тест е златен стандарт за разграничаване на болестта на Кушинг от синдрома на ектопичния кортикотропин. Вземане на проби от синус петрозус инфериор двустранно има чувствителност и специфичност от 94% за болестта на Кушинг, но обикновено се използва като крайна мярка поради своята инвазивност, редки, но сериозни усложнения и необходимия опит за извършването му.

Тест за свободен кортизол в урината

Друг използван диагностичен тест е тестът за свободен кортизол в урината, който измерва излишния кортизол, екскретиран от бъбреците в урината. Резултатите от 4 пъти по-високи нива на кортизол от нормалните вероятно са болест на Кушинг. Този тест трябва да се повтори три пъти, за да се изключат всякакви нормално възникващи периоди на хиперкортизолизъм. Тестът има специфичност от 81% и по този начин има висок процент на фалшиви положителни резултати, които се дължат на псевдо-Кушинг състояния, сънна апнея, синдром на поликистозните яйчници, фамилна глюкокортикоидна резистентност и хипертиреоидизъм.

Тест късно вечерта за кортизол в слюнката

Тестът за слюнчен кортизол късно вечерта получава подкрепа поради лекотата на събиране и стабилността при стайна температура, поради което може да бъде назначен за амбулаторни пациенти. Тестът измерва свободно циркулиращия кортизол и има както чувствителност, така и специфичност от 95–98%. Този тест е особено полезен за диагностициране на деца.

Лечение

Трансфеноидалната хирургия е първата линия на лечението на болестта на Кушинг. Тя позволява ремисия при 60-90% от микроаденомите и 50-70% от макроаденомите, в зависимост от локалната инвазия и опита на неврохирурга. Ремисията трябва да се дефинира чрез нормални адренокортикотропен хормон и циркадни ритми на кортизол и подтискане на стойността на кортизола след тест за потискане на дексаметазон през нощта/ниска доза.

В случай на незабавна хирургическа недостатъчност или късен рецидив са налични няколко терапевтични условия: втора хипофизна хирургия, медицински лечения, лъчеви техники или двустранна адреналектомия. Само някои от тези лечения (операция и лъчетерапия след продължителен период) могат да доведат до дългосрочна ремисия.

Инхибитори на стероидогенезата

Митотан се получава от инсектицид дихлоро-дифенил-дихлороетан. При болестта на Кушинг той се използва като инхибитор на секрецията на кортизол. Обикновено е ефективен в повече от 50% случаи и често предизвиква надбъбречна атрофия. Основните нежелани реакции са храносмилателни (гадене, повръщане, диария), неврологични (сънливост, астения) и метаболитни (хиперхолестеролемия). Митотанът променя метаболитния клирънс на стероиди с последваща гинекомастия при мъжете. Бременността е забранена по време на терапията с митотан и в продължение на две години след отнемане на лекарството поради тератогенни ефекти.

Кетоконазол е противогъбично средство със стероидогенезисни инхибиторни ефекти, свързани с инхибиране на цитохром Р450 ензимите. Съобщава се за нормализиране на нивата на кортизол при болестта на Кушинг в около 50% от случаите. Страничните ефекти включват рядко тежко увреждане на черния дроб (1/15000 случая) и стомашно-чревна непоносимост.

Метирапонът е пиридиново производно, което блокира синтеза на кортизол чрез основно инхибиране на 11 бета хидроксилаза. Той е бързо ефективен при около 50% от хиперкортизоличните състояния: обикновено предизвиква ниски нива на калий в кръвта и хиперандрогенизъм.

Антагонист на глюкокортикоидните рецептори

Понастоящем мифепристонът е единственият наличен антагонист на глюкокортикоидните рецептори. Към днешна дата са докладвани само редки случаи. Изглежда, че лекарството е много ефективно за контролиране на клиничните признаци на хиперкортизолизъм. Въпреки това, поради начина му на действие, съществува висок риск от хипокалиемия и няма биологични средства за наблюдение на пациента. Следователно корекцията на дозата на лечението се основава само на субективни признаци.

Понижаващи адренокортикотропния хормон средства

Каберголинът е допаминов агонист, добре известен със своята антисекреторна и противотуморна ефикасност при пролактиноми. Кортикотропните аденоми могат да експресират допаминови рецептори. Необходимо е стриктно ехокардиографско проследяване, поради дозозависим риск от валвулопатия.

Радиационни техники

Радиационните техники са широко използвани като лечение на болестта на Кушинг. Предлагат се различни техники, главно базирани на фракционирана лъчетерапия или стереотаксична радиохирургия. Радиотерапията предизвиква ремисия в повечето случаи, но също и панхипопитуитаризъм при повече от 80% от пациентите. Поради бавното намаляване на нивата на адренокортикотропния хормон, забавянето до ремисия може да варира от 2-3 до 10 години, в зависимост от началните нива на хормона. Стереотаксичната радиохирургия се доставя за една сесия. Теоретично това е по-точна техника, водеща до по-малък риск от хипопитуитаризъм. Скоростта на ремисия обаче е по-ниска, отчетена само в 50% от случаите. Поради това радиохирургията трябва да бъде запазена за малки и ниско секретиращи лезии. И за двете техники трябва да се прилагат медицински процедури между процедурата и максималната ефикасност, тоест в продължение на 2–5 години, за да се контролира кортизоловата хиперсекреция, която чака нормализиране.

Двустранна адреналектомия

Може да се използва или в случай на неуспех на хипофизната хирургия, или когато хиперкортизолизмът е тежък, което изисква бързо активно лечение. Двустранната адреналектомия разрешава хиперсекрецията на кортизол в по-голямата част от случаите, с нисък риск от периоперативни усложнения. Може да се помисли за опит за намаляване на нивото на хиперсекреция чрез антисекреторна терапия за кратък период от време преди двустранна адреналектомия, но този конкретен момент никога не е бил оценяван наистина. Основният и очакван страничен ефект на двустранната адреналектомия е надбъбречната недостатъчност. Друг възможен неблагоприятен ефект е синдромът на Нелсън, който представлява прогресия на тумора на хипофизата, наблюдавана адреналектомия.

Заглавно изображние: freepik.com