Витамин B12-недоимъчна анемия, причинена от избирателно нарушаване на усвояването на витамин B12 при хранене МКБ D51.1

Заболяването - синдром на Имерслунг-Гресбек (Imerslund-Gräsbeck) е рядко наследствено заболяване, което се предава по автозомно-рецесивен начин и се характеризира с дефицит на витамин В12 (кобаламин), вследствие на селективна малабсорбция (нарушена резорбция) на този витамин и обикновено води до развитие на мегалобластна анемия.

Мегалобластната анемия се появява в детството (но не веднага след раждането) и се повлиява от лечение с витамин В12, включен парентерално. Леката протеинурия (белтък в урината) е често срещана, но невинаги е проявена. Неврологичните симптоми са характерни за недостиг на кобаламин, но се наблюдават рядко. Синдром на Имерслунг-Гресбек е по-често срещаното название на витамин B12-недоимъчна анемия, причинена от избирателно нарушаване на усвояването на витамин B12 при хранене.

Според епидемиологични данни, към днешна дата са докладвани 27 пациенти от 19 семейства във Финландия (население 5,2 милиона) и 19 пациенти от 15 семейства в Норвегия (население 4,6 милиона). В световен мащаб са публикувани около 300 случая, като новите случаи се диагностицират предимно в страните от Източното Средиземноморие. Въпреки това, много случаи, вероятно, са грешно диагностицирани. 

Етиологията на заболяването включва нарушение на резорбция на витамин B12. При физиологични условия чревната резорбция на витамин B12 включва няколко етапа и нарушения във всеки от тях може да доведе до малабсорбция на витамин B12, последван от недостиг на кобаламин в организма.

В стомаха витаминът се освобождава от храната посредством храносмилателните ензими и впоследствие се свързва с гликопротеин хаптокорин (R-протеин или кобалофилин), който се намира в левкоцитите, слюнка и други телесни секрети. В тънките черва, промяната в рН на чревното съдържимо и действия на панкреасните ензими разрушават връзката на витамин B12 и хаптокорин. Витамин B12 се свързва с интринзик фактор, секретиран от стомашната лигавица. Комплексът кобаламин-интринзик фактор се свързват с рецептори на ентероцитите (чревни епителни клетки) в дисталния отдел на тънките черва (илеум), в присъствие на калциеви йони. Впоследствие, комплексът се интернализира, витаминът се освобождава и се свързва с транскобаламин (наричан също транскобаламин II). Транскобаламин се синтезира в червата (най-вероятно и в съдовия ендотел) и в други тъкани. Комплексът кобаламин-транскобаламин постъпва в кръвта и се доставя до тъканите, като се свързва със специфични клетъчни рецептори.

От патофизиологична гледна точка, витамин B12-недоимъчна анемия, причинена от избирателно нарушаване на усвояването на витамин B12 при хранене се развива поради селективно смущение в транспорта на витамин В12 през чревната стена и не е свързана с липсата на интринзинг фактор. Теоретично, подобно състояние може да бъде причинено от недостатъчност на някой от компонентите в процеса на прехвърляне на кобаламин от комплекса с итринзинг фактор в лумена на дисталния тънките черва към транспортния протеин на кобаламин в кръвта, транскобаламин. Името "Селективна витамин В12 малабсорбция с протеинурия" е използвано, за да опише състоянието, докладвано във Финландия през 1960 г.

Клинично проучване установява мутации в два различни гена: на ген за cubilin (CUBN) във финландски семейства (три мутации) и ген за amnionless (AMN) в норвежките семейства (две мутации). Ген CUBN се намира в хромозома 10 и ген AMN в хромозома 14. Мутациите нарушават синтезата на протеини участващи в ендоцитозата през клетъчната мембрана на ентероцитите. 

Клинично, възрастта на пациентите, при които се диагностицира витамин B12-недоимъчна анемия, причинена от избирателно нарушаване на усвояването на витамин B12 при хранене, варира от няколко месеца до около четиринадесет години.

При пациентите обикновено се наблюдават неспецифични здравословни проблеми като изоставане на растежа и развитието, повтарящи се стомашно-чревни или респираторни инфекции, бледост и отпадналост. Внимателният преглед разкрива анемия и/или протеинурия. Типичните черти на мегалобластна анемия могат да се наблюдават едновременно с неврологични симптоми, които в публикуваните случаи са докладвани като леко проявени. Сходни клинични прояви могат да се наблюдават при близки роднини.

Мегалобластната анемия се дължи на неефективна еритропоеза (образуване на еритроцити) поради разрушаване на мегалобластите и еритробластите в костния мозък и на еритроцитите в костния мозък.
Типичните клинични прояви на мегалобластна анемия включват:

• Субективни оплаквания - отпадналост, лесно настъпване на умора, главоболие, задух, намален апетит, диарии, мускулна слабост, неврози, раздразнителност.
• Обективни промени - блед, сламеножълт цвят на кожата, субиктер на склерите (леко пожълтяване на очите), повишаване на телесната температура, учестена сърдечна дейност.

Протеинурия (белтък в урината) се развива често при синдром на Имерслунг-Гресбек, но невинаги. Изследване на 13 пациенти във Финландия установи умерена или ясно проявена протеинурия при шест от изследваните пациенти. Протеинурията не е типична гломерулна, нито типична тубуларна. Подобни резултати са докладвани и при проучване, проведено в Норвегия. И двете проучвания установяват, че при правилно лекувани пациенти, протеинурията персистира години наред, без видима промяна и бъбречната функция не се влошава.

Диагнозата се поставя след снемане на анамнестични данни, провеждане на физикален преглед, лабораторни и инструментални изследвания. На практика, отправна клинична точка е откриване на макроцитна и/или мегалобластна анемия и евентуално протеинурия при деца в увредено общо състояние, които се подлага на лабораторни тестове.

Лабораторните изследвания установяват макроцитна и мегалобластна анемия чрез анализ на периферна кръв и костен мозък. Установява се ниски стойности на хемоглобин (Hb), панцитопения, увеличаване размера на червените кръвни клетки, обективно посочено от повишаване на стойностите на средното съдържание на хемоглобин в еритроцитите (MCH) и средния обем на еритроцитите (MCV) и типични морфологични промени в червените и бели кръвни клетки, тромбоцитите и техните прекурсори, напр. мегалобласти, гранулоцити с хитерсегментирани ядра, и др.

Миелограмата (изследване на костния мозък) помага да се изключат злокачествени заболявания и други състояния, които могат да причинят мегалобластна анемия.

Диагностичният подход за доказване на витамин B12-недоимъчна анемия, причинена от избирателно нарушаване на усвояването на витамин B12 при хранене е следния:

1. откриване на съществуващ недостиг на кобаламин;
2. доказване на нарушената резорбция на витамин B12;
3. изключване на други известни причини за малабсорбция на витамин В12;
4. проследяване на състоянието на пациента след корекция на дефицита и доказване, че причина за развитие на заболяването е единствено слабата резорбция на витамин В12;
5. полезен, но не задължителен признак на синдром на Имерслунг-Гресбек е бенигнена (доброкачествена) и неповлияваща се от терапия протеинурия;
6. друг подход е мутационен анализ на съответните гени.

Лечението се провежда както при истинска пернициозна анемия - необходимо заместителна терапия с витамин В12 през целия живот.

При правилно провеждане на лечение с витамин В12 прогнозата на заболяването е много добра. Първите случаи са били наблюдавани преди повече от 50 години. Протеинурията не се увеличава с времето и бъбречна функция не се влошава. Пациента (или родителите) трябва да бъдат предупредени да не спира лечението, въпреки че симптомите не се проявяват, веднага след прекратяване на лечението.