Злокачествена хистиоцитоза МКБ C96.1

› Въведение

› Какво представлява злокачествената хистиоцитоза?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Злокачествената хистиоцитоза представлява изключително рядко и обикновено агресивно злокачествено заболяване на клетки от мононуклеарната фагоцитна система. В съвременните класификации историческото понятие най-често се свързва с хистиоцитния сарком. Заболяването може да бъде локализирано или да засегне множество органи, включително кожата, лимфните възли, стомашно-чревния тракт, далака и костния мозък. Диагнозата изисква биопсия, имунохистохимично и молекулярно изследване. Лечението може да включва хирургия, лъчетерапия, системна и таргетна терапия.

Какво представлява злокачествената хистиоцитоза?

Злокачествената хистиоцитоза е изключително рядко злокачествено заболяване на кръвотворната и лимфната система, при което се наблюдава неконтролирано размножаване на клетки с характеристиките на зрели хистиоцити. Хистиоцитите са клетки на мононуклеарната фагоцитна система, произхождащи от миелоидната клетъчна линия. Те участват в имунната защита, поглъщането на микроорганизми и увредени клетки, обработването на антигени и регулирането на възпалението.

Злокачествените клетки наподобяват зрели хистиоцити, но се отличават с изразена атипия, големи и неправилни ядра, видими ядърца и повишена митотична активност. Те могат да инфилтрират и разрушават засегнатите тъкани. При част от случаите се наблюдава хемофагоцитоза с поглъщане на еритроцити, левкоцити, тромбоцити или техни прекурсори от неопластичните клетки.

Заболяването може да бъде локализирано и ограничено до един орган, тъкан или група лимфни възли или мултифокално или дисеминирано, засягащо едновременно множество органи и тъкани.

Хистиоцитният сарком може да възникне в лимфните възли, но сравнително често се развива извън тях.

Възможните места на засягане включват стомашно-чревния тракт, кожата и подкожните тъкани, слезката и черния дроб, костния мозък, меките тъкани, костите, белите дробове, централната нервна система.

При дисеминираната форма могат да бъдат инфилтрирани едновременно костният мозък, далакът, черният дроб, лимфните възли и други органи. Клиничното протичане е различно според разпространението на заболяването, но злокачествената хистиоцитоза обикновено се характеризира с агресивно поведение и склонност към бърза прогресия.

Причини и рискови фактори

Точната причина за възникването на злокачествената хистиоцитоза не е установена. Поради изключителната рядкост на заболяването липсват големи проучвания, които да определят надеждно неговите рискови фактори. В повечето случаи то възниква спорадично, без фамилна обремененост или ясно разпознаваем външен причинител.

В туморните клетки са открити различни придобити генетични изменения, които активират механизмите на клетъчен растеж и оцеляване или нарушават контрола върху клетъчното делене. Конкретните молекулярни промени се различават между отделните пациенти. Тези мутации обикновено са соматични и са част от механизма на развитие на заболяването, но при повечето пациенти не е известно какво първоначално е довело до появата им.

При част от пациентите хистиоцитният сарком възниква едновременно с друго хематологично злокачествено заболяване или след него. Най-често описаните асоциации включват фоликуларен лимфом, хронична лимфоцитна левкемия или малък лимфоцитен лимфом, остра В-лимфобластна левкемия или лимфом, дифузен В-едроклетъчен лимфом, лимфом на маргиналната зона, други В-клетъчни неоплазии.

В някои случаи двете неоплазии имат общи генетични характеристики, но наличието на предходен лимфом или левкемия не означава, че задължително ще се развие злокачествена хистиоцитна неоплазия.

Някои случаи са диагностицирани след химиотерапия, лъчетерапия, трансплантация на хемопоетични стволови клетки или други форми на противотуморно лечение. Не е изяснено дали терапията непосредствено причинява заболяването, дали създава селективен натиск за промяна на туморната клетъчна линия, или хистиоцитната неоплазия произхожда от същия патологичен клетъчен клон.

Не са установени убедителни връзки с тютюнопушене, употреба на алкохол, начин на хранене, наднормено тегло, професионални експозиции, конкретни токсини или замърсители, предаване на заболяването от човек на човек.

Поради липсата на доказани предотвратими рискови фактори към момента няма специфични мерки за профилактика или скрининг за злокачествена хистиоцитоза.

Симптоми

Проявите на злокачествената хистиоцитоза са разнообразни и зависят от местоположението, броя и размера на туморните огнища. Локализираното заболяване може дълго време да причинява само симптоми от засегнатия орган, докато дисеминираната форма обикновено протича с изразени общи прояви и бързо влошаване на състоянието:

• общи симптоми: възможни са продължителна или периодична повишена температура, нощно изпотяване, необяснима загуба на тегло, липса на апетит, постоянна умора и отпадналост, обща слабост, бледост, понижена работоспособност. Тези прояви не са специфични и могат да наподобяват инфекциозно, възпалително или друго злокачествено заболяване
• засягане на лимфните възли: когато заболяването обхваща лимфните възли, може да се установи тяхното безболезнено или по-рядко болезнено увеличаване. Засегнати могат да бъдат лимфни възли в областта на шията, подмишниците, слабините, гръдния кош или корема. Дълбоко разположените увеличени лимфни възли могат да притискат околните органи и структури и да причинят болка, кашлица, задух, затруднено преглъщане или оток
• засягане на кожата и меките тъкани: кожната форма може да се прояви с единична или множествени бучки и възли, червеникави, виолетови или кафеникави образувания, постепенно нарастваща туморна маса, разязвяване, кървене или болка, подуване на засегнатата област. Лезиите могат да възникнат навсякъде по тялото
• засягане на стомашно-чревния тракт: стомашно-чревният тракт е сред честите извънлимфни места на хистиоцитния сарком. Възможни прояви са коремна болка, гадене и повръщане, подуване на корема, диария или запек, наличие на кръв в изпражненията, анемия поради хронична кръвозагуба, загуба на апетит и телесна маса, симптоми на чревна непроходимост
• засягане на черния дроб и слезката: инфилтрацията на черния дроб или слезката може да доведе до увеличаване размерите им, тежест или болка под дясното или лявото подребрие, чувство за бързо засищане, подуване на корема, жълтеница, нарушения в чернодробната функция
• засягане на костния мозък: инфилтрацията на костния мозък нарушава нормалното кръвообразуване. В зависимост от засегнатата клетъчна линия могат да се появят бледост, умора, задух и сърцебиене поради анемия, чести, продължителни или тежко протичащи инфекции поради недостиг на нормални левкоцити, лесно образуване на синини, точковидни кожни кръвоизливи, кървене от носа или венците, продължително кървене при нараняване
• засягане на белите дробове и гръдния кош: възможни са продължителна кашлица, задух, болка или тежест в гърдите, намалена физическа издръжливост, натрупване на течност в плевралната кухина, повтарящи се инфекции на дихателните пътища
• засягане на костите: при костна локализация могат да се наблюдават постоянна или нарастваща костна болка, локално подуване, ограничена подвижност, болка при натоварване, патологична фрактура, настъпваща при минимална травма
• засягане на централната нервна система: при разположение на тумора в мозъка или обвивките му симптомите зависят от точната локализация. Възможни са главоболие, гадене и повръщане, нарушения на зрението, гърчове, слабост или изтръпване на крайник, нарушения в координацията и равновесието, промени в поведението и когнитивните функции, нарушения на говора, повишено вътречерепно налягане

При някои пациенти туморните хистиоцити поглъщат кръвни клетки и техните прекурсори. Това може да се съчетае с тежко системно възпаление и да причини упорита висока температура, увеличен черен дроб и далак, бързо задълбочаваща се анемия и тромбоцитопения, нарушения в кръвосъсирването, жълтеница, рязко влошаване на общото състояние.

Усложнения

Злокачествената хистиоцитоза може да протече агресивно, да инфилтрира околните тъкани и да се разпространи до отдалечени органи. Видът и тежестта на усложненията зависят от локализацията, стадия и скоростта на прогресия:

• разпространение на заболяването: първоначално локализираният тумор може да се разпространи по лимфен или кръвен път. Вторични огнища могат да възникнат в лимфните възли, костния мозък, черния дроб и слезката, белите дробове, костите, кожата и меките тъкани, централната нервна система
• костномозъчна недостатъчност: изместването на нормалната кръвотворна тъкан от туморни клетки може да доведе до тежка панцитопения. Възможните последствия включват тежка анемия, животозастрашаващи бактериални, вирусни или гъбични инфекции, спонтанни или продължителни кръвоизливи, необходимост от кръвопреливане и интензивно поддържащо лечение
• тежък възпалителен синдром: неконтролираната активация на хистиоцитите и отделянето на големи количества възпалителни медиатори могат да предизвикат хемофагоцитен синдром. Той може да доведе до продължителна висока температура, тежки цитопении, нарушения в кръвосъсирването, чернодробна дисфункция, неврологични прояви, полиорганна недостатъчност
• нарушения в кръвосъсирването: напредналото заболяване, чернодробното засягане, инфекциите и тежкият възпалителен отговор могат да нарушат кръвосъсирването. В редки тежки случаи може да се развие дисеминирана интравазална коагулация с едновременно образуване на микротромби и повишен риск от кръвоизливи
• органна недостатъчност: масивната туморна инфилтрация може да наруши функцията на засегнатия орган и да причини чернодробна недостатъчност, дихателна недостатъчност, бъбречно увреждане, неврологичен дефицит, недостатъчност на костния мозък, полиорганна недостатъчност
• инфекции: рискът от тежки инфекции се увеличава при засягане на костния мозък, намаляване на левкоцитите, нарушена имунна функция и провеждане на противотуморно лечение. Възможни са сепсис и септичен шок
• синдром на туморен лизис: при бързо разрушаване на голям брой туморни клетки, най-често след започване на системно лечение, в кръвта могат да се освободят големи количества клетъчни вещества. Това може да причини хиперурикемия, електролитни нарушения, аритмии, гърчове и остро бъбречно увреждане

Дори след първоначално успешно лечение заболяването може да се появи повторно локално или в други органи. Поради това е необходимо продължително проследяване с клинични, лабораторни и образни изследвания.

Диагноза и изследвания

Диагнозата на злокачествената хистиоцитоза е сложна поради изключителната рядкост на заболяването и сходството му с лимфоми, меланом, недиференцирани карциноми, миелоидни неоплазии и други хистиоцитни или дендритноклетъчни тумори:

• разпит и преглед: уточняват се началото и развитието на симптомите, наличието на повишена температура, нощно изпотяване, отслабване, умора, инфекции, кървене и симптоми от конкретни органи. При прегледа се оценяват общото състояние, кожата, лимфните възли, черният дроб, далакът и признаците на анемия, кървене, инфекция или органна дисфункция
• лабораторни изследвания: лабораторните резултати не са специфични, но помагат да се оцени степента на заболяването и функцията на органите. Могат да бъдат назначени пълна кръвна картина с диференциално броене, микроскопско изследване на периферна кръвна натривка, лактатдехидрогеназа, чернодробни и бъбречни показатели, електролити, калций, фосфор и пикочна киселина, С-реактивен протеин и скорост на утаяване на еритроцитите, коагулационни показатели
• биопсия и хистологично изследване: необходима е биопсия на достъпна туморна лезия или засегнат лимфен възел. Когато е възможно, се предпочита ексцизионна или дебелоиглена биопсия, осигуряваща достатъчно тъкан за морфологични, имунохистохимични и молекулярни изследвания
• имунохистохимично изследване: за потвърждаване на хистиоцитната диференциация туморните клетки обикновено експресират два или повече хистиоцитни маркера. Нито един отделен маркер не е достатъчен за поставяне на диагнозата. Резултатите трябва да се интерпретират като цялостен имунофенотип заедно с морфологията
• молекулярно-генетични изследвания: препоръчва се разширено молекулярно профилиране на туморната тъкан, особено при дисеминирано, неоперабилно, рецидивиращо или рефрактерно заболяване. Молекулярният анализ подпомага диагностиката и може да открие промяна, срещу която съществува таргетно лечение
• изследване на костния мозък: аспирация и биопсия на костен мозък се извършват при необясними отклонения в кръвната картина, съмнение за костномозъчно засягане, дисеминирано заболяване, данни за хемофагоцитоза, предходно или съпътстващо хематологично новообразувание
• образни изследвания: след потвърждаване на диагнозата се определя обхватът на заболяването. Могат да се използват компютърна томография на шия, гръден кош, корем и малък таз, позитронно-емисионна томография, комбинирана с компютърна томография, магнитнорезонансна томография при засягане на мозъка, гръбначния мозък, костите или меките тъкани, ехография при определени коремни или повърхностни лезии

Поради рядкостта на заболяването няма универсално утвърдена самостоятелна система за стадиране и на практика то се определя като локализирано, мултифокално или дисеминирано.

Лечение

Поради малкия брой пациенти липсват големи рандомизирани проучвания и единен терапевтичен стандарт. Подходът се определя индивидуално според локализираното или дисеминираното разпространение, възможността за пълно хирургично отстраняване, възрастта и общото състояние, засегнатите органи, наличието на предходно хематологично заболяване, молекулярния профил на тумора, отговора на предходно лечение:

• хирургично лечение: пълното хирургично отстраняване е предпочитан подход при единичен, добре ограничен и технически резектабилен тумор. Целта е отстраняване на цялото образувание с чисти хирургични граници. Самостоятелната операция може да бъде достатъчна при напълно отстранено локализирано заболяване, но рискът от локален или отдалечен рецидив остава
• лъчетерапия: лъчетерапията може да се прилага като алтернатива при локализиран тумор, когато операцията би причинила значителна увреда, след непълно хирургично отстраняване или при засегнати резекционни граници, за локален контрол на неоперабилна лезия, за облекчаване на болка, кървене или компресия, при засягане на костите или централната нервна система
• системна химиотерапия: при мултифокално, дисеминирано, неоперабилно или бързо прогресиращо заболяване се прилага системно лечение. Поради липсата на специфичен стандарт са използвани схеми, разработени за агресивни лимфоми или саркоми. Сред прилаганите комбинации са антрациклин-съдържащи режими. При част от пациентите се постига ремисия, докато при други заболяването е първично резистентно или бързо рецидивира
• таргетна терапия: молекулярното профилиране може да установи изменения, подходящи за прицелно лечение. Таргетното лечение може да бъде особено ценно при неоперабилно, рецидивиращо или рефрактерно заболяване
• трансплантация на хемопоетични стволови клетки: при някои пациенти с дисеминирано, високорисково или рецидивиращо заболяване може да се обсъди високодозова химиотерапия, последвана от автоложна трансплантация на стволови клетки. Алогенна трансплантация се прилага по-рядко и е свързана със значителен риск
• поддържащо лечение: поддържащите грижи са съществена част от терапията и могат да включват преливане на еритроцитни и тромбоцитни концентрати, антибактериална, противовирусна или противогъбична терапия, контрол на болката, гаденето и други симптоми, профилактика и лечение на синдрома на туморен лизис, хранителна подкрепа, лечение на нарушенията в кръвосъсирването, рехабилитация и психологична подкрепа

След лечението се провеждат периодични клинични прегледи, лабораторни изследвания и образна оценка, обикновено със същия метод, използван при първоначалното стадиране. Проследяването цели ранно откриване на остатъчно заболяване, прогресия или рецидив.

Прогноза

Прогнозата зависи основно от разпространението, засегнатите органи, възможността за пълно хирургично отстраняване и отговора към лечението. Локализираното заболяване има по-благоприятен изход, особено при пълна резекция. Дисеминираната злокачествена хистиоцитоза обикновено протича агресивно и е свързана с висок риск от прогресия и рецидив.

Изображения: freepik.com