бринзоламид, комбинации (brinzolamide, combinations) | ATC S01EC54

Бринзоламид е силно специфичен, неконкурентен, обратим инхибитор на карбоанхидраза II (CA-II), показан за намаляване на очното налягане при пациенти с очна хипертония или глаукома с отворен ъгъл. Въпреки че точната патофизиология на глаукомата все още не е известна, един от основните отличителни белези на това заболяване са съдова дисрегулация и аномалии. Получената съдова резистентност повишава вътреочното налягане, като по този начин нарушава очната перфузия. Въпреки че системната анти-карбоанхидразна (СА) терапия се използва от почти 50 години в различна степен за успех, системното приложение води до увеличаване на случаите на неблагоприятни ефекти.

Бринзоламид е разработен като локално решение за системните странични ефекти и дорзоламид, първият одобрен локален CA инхибитор с контрастни резултати и доказателства. За разлика от дорзоламид, бринзоламидът има по-висока липофилност, за да улесни дифузията през кръвно-ретиналната бариера. Бринзоламид е одобрен от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA) през 1998 година като самостоятелен продукт и през 2013 година като комбиниран продукт с бримонидин тартарат. В Европа също е одобрен като комбиниран продукт с тимолол през 2008 година.

Комбинацията от бринзоламид и тимолол се предлага в търговската мрежа под търговското наименование Azarga. Клиничните проучвания показват, че тази комбинация е по-ефективна от двете лекарства

самостоятелно.

Комбинацията бринзоламид/бримонидин тартарат, продавана под марката Simbrinza, е комбинирано лекарство с фиксирана доза, използвано за понижаване на вътреочното налягане при възрастни с високо вътреочно налягане или глаукома. Използва се като капки за очи.

Показания

Бринзоламид, като самостоятелно средство или в комбинация с бримонидин, е одобрен от FDA за лечение на повишено вътреочно налягане (ВОН) при пациенти с очна хипертония или глаукома с отворен ъгъл. Бринзоламид също е одобрен в Европа за използване в комбинация с тимолол за лечение на същите състояния.

Противопоказания

Комбинацията от бринзоламид и тимолол

• Свръхчувствителност към бринзоламид и тимолол.
• Свръхчувствителност към други бета-блокери.
• Свръхчувствителност към сулфонамиди.
• Заболяване с повишена реактивност на дихателните пътища, включително бронхиална астма или анамнеза за бронхиална астма, или тежка хронична обструктивна белодробна болест.
• Синусова брадикардия, синдром на болния синусов възел, сино-атриален блок, атриовентрикуларен блок втора или трета степен, неконтролиран с пейсмейкър. Проявена сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок.
• Тежък алергичен ринит.
• Хиперхлоремична ацидоза
• Тежко бъбречно увреждане

Комбинацията бринзоламид/бримонидин тартарат

• Свръхчувствителност към бринзоламид и бримонидин тартарат.
• Пациенти, получаващи терапия с инхибитори на моноаминооксидазата.
• Пациенти на антидепресанти, които повлияват норадренергичното предаване (например трициклични антидепресанти и миансерин).
• Пациенти с тежко бъбречно увреждане.
• Пациенти с хиперхлоремична ацидоза.
• Новородени и кърмачета на възраст под 2 години.

Предупреждения и предпазни мерки

Сърдечни нарушения

При пациенти със сърдечно-съдови заболявания (например исхемична болест на сърцето, ангина на Prinzmetal и сърдечна недостатъчност) и хипотония, лечението с бета-блокери трябва да бъде критично преценено и трябва да се обсъди лечение с други активни вещества. Пациентите със сърдечно-съдови заболявания трябва да се наблюдават за признаци на влошаване на тези заболявания и за нежелани реакции. Поради своя отрицателен ефект върху проводното време, бета-блокерите трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти с първа степен сърдечен блок.

Съдови нарушения

Пациентите с тежки периферни циркулаторни разстройства/нарушения (например тежки форми на болест на Raynaud или синдром на Raynaud) трябва да бъдат лекувани с повишено внимание.

Хипертиреоидизъм

Бета-блокерите могат също да маскират признаците на хипертиреоидизъм.

Мускулна слабост

Има съобщения, че лекарствените продукти от групата на бета-адренергичните блокери засилват мускулната слабост с проява на определени миастенни симптоми (напр. диплопия, птоза и обща слабост).

Респираторни нарушения

Респираторни реакции, включително смърт, дължаща се на бронхоспазъм, са съобщени при пациенти с астма след приложение на някои бета-блокери за очно приложение. Комбинацията от бринзоламид и тимолол трябва да се използва с внимание при пациенти с лека/умерена хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и то само ако потенциалната полза надхвърля потенциалния риск.

Хипогликемия/диабет

Бета-блокерите трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, склонни към спонтанна хипогликемия или при пациенти с лабилен диабет, тъй като бета-блокерите могат да маскират признаците и симптомите на остра хипогликемия.

Киселинно-алкални нарушения

Бринзоламид е сулфонамид. Същият тип нежелани реакции, характерни за сулфонамидите, могат да се наблюдават при локално приложение. Нарушения на киселинно-основния баланс са описани при пероралните инхибитори на карбоанхидразата. Този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с риск от бъбречно увреждане, поради възможния риск от метаболитна ацидоза. При поява на сериозни реакции на свръхчувствителност, употребата на този лекарствен продукт трябва да се преустанови.

Концентрация на вниманието

Пероралните инхибитори на карбоанхидразата могат да нарушат способността за изпълнение на задачи, изискващи активна концентрация на вниманието и/или физическа координация. Комбинацията от бринзоламид и тимолол се абсорбира в системното кръвообращение и следователно това действие може да се прояви при локално приложение.

Анафилактични реакции

Докато приемат бета-блокери, пациентите с анамнеза за атопия или анамнеза за тежка анафилактична реакция към редица алергени е възможно да реагират по-изразено при повторен контакт с тези алергени, а да не реагират на обичайните дози адреналин, използвани за лечение на анафилактични реакции.

Отлепване на хориоидеята

Има съобщения за отлепване на хориоидеята при прилагане на лечение, потискащо продукцията на вътреочна течност (например тимолол, ацетазоламид) след филтрационни процедури.

Хирургична анестезия

Офталмологичните препарати, които са бета-блокери могат да блокират ефектите на системните бета-агонисти, например на адреналина. Анестезиологът трябва да бъде информиран, ако пациентът получава тимолол.

Съпътстваща терапия

Ефектът върху вътреочното налягане или известните ефекти на системната бета-блокада могат да бъдат усилени, когато тимолол се прилага при пациенти вече приемащи системен бета-блокер. Отговорът на тези пациенти трябва да бъде наблюдаван внимателно. Употребата на два локални бета-адренергични блокера или на два локални инхибитора на карбоанхидразата не се препоръчва. Съществува възможност за адитивен ефект по отношение на известните системни ефекти на инхибирането на карбоанхидразата при пациенти, получаващи перорален инхибитор на карбоанхидразата и бринзоламид/тимолол. Едновременното приложение на бринзоламид/тимолол и перорални инхибитори на карбоанхидразата не е изследвано и не се препоръчва.

Очни ефекти

Опитът с комбинацията от бринзоламид и тимолол при лечение на пациенти с псевдоексфолиативна или пигментна глаукома е ограничен. Трябва да се подхожда с внимание към лечението на тези пациенти и се препоръчва проследяване на ВОН. Комбинацията от бринзоламид и тимолол не е изследвана при пациенти с тясноъгълна глаукома и употребата му не се препоръчва при тези пациенти.

Офталмологичните β-блокери могат да причинят сухота в очите. Пациентите със заболявания на роговицата трябва да бъдат лекувани внимателно. Възможната роля на бринзоламид върху функцията на роговичния ендотел не е изследвана при пациенти с увредена роговица (особено при пациенти с нисък брой ендотелни клетки).

Пациентите, носещи контактни лещи, не са специално проучвани и се препоръчва внимателно наблюдение на тези пациенти при употребата на бринзоламид, тъй като инхибиторите на карбоанхидразата могат да окажат влияние върху роговичната хидратация и носенето на контактни лещи може да повиши риска от увреждане на роговицата. Препоръчва се внимателно наблюдение на пациенти с евентуално увреждане на роговицата, като например пациенти със захарен диабет или такива с роговична дистрофия. Комбинацията от бринзоламид и тимолол може да се използва, докато се носят контактни лещи, при внимателно наблюдение.

Чернодробно увреждане

Комбинацията от бринзоламид и тимолол трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Системни ефекти

Бринзоламид е сулфонамиден инхибитор на карбоанхидразата и въпреки че се прилага локално, се абсорбира системно. Същите типове нежелани лекарствени реакции, които се дължат на сулфонамидите, могат да възникнат при локално приложение, включително синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза. По време на предписването пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите и да бъдат наблюдавани внимателно за кожни реакции. Ако се появят признаци на сериозни реакции или свръхчувствителност, бринзоламид/бримонидин тартарат трябва да се спре незабавно.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на бринзоламид/бримонидин тартарат при деца и юноши на възраст от 2 до 17 години не са установени. Съобщава се за симптоми на предозиране с бримонидин (включително загуба на съзнание, хипотония, хипотония, брадикардия, хипотермия, цианоза и апнея) при новородени и кърмачета, получаващи бримонидин капки за очи като част от медицинското лечение на вродена глаукома. Комбинацията бринзоламид/бримонидин тартарат следователно е противопоказна при деца под 2-годишна възраст.

Бременност и кърмене

Няма достатъчно данни относно употребата на бринзоламид и тимолол за очно приложение при бременни жени. Проучванията при животни с бринзоламид показват репродуктивна токсичност след системно приложение. Комбинацията от бринзоламид и тимолол не трябва да се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Епидемиологичните проучвания не откриват малформативни ефекти, но показват риск от интраутеринно забавяне на растежа при перорално приложение на бета-блокери. В допълнение, наблюдавани са признаци и симптоми на бета-блокада (например брадикардия, хипотония, респираторен дистрес и хипогликемия) при новороденото, когато са прилагани бета-блокери до раждането. Ако бринзоламид и тимолол се прилага до раждането, новороденото трябва да бъде наблюдавано внимателно през първите дни от живота.

Не е известно дали бринзоламид за очно приложение се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че след перорално приложение бринзоламид се екскретира в млякото. Бета-блокерите се екскретират в кърмата. Обаче, при терапевтични дози на тимолол под форма на капки за очи е малко вероятно в кърмата да достигне достатъчно количество, което да предизвика клинични симптоми на бета-блокада при кърмачето. Не може обаче да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с бринзоламид и тимолол, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Няма или има ограничени данни за употребата на бринзоламид/бримонидин тартарат при бременни жени. Бринзоламид не е тератогенен при плъхове и зайци след системно приложение (перорално приложение). Проучванията при животни с перорален бримонидин не показват директни вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност. При проучвания при животни, бримонидин преминава през плацентата и навлиза в кръвообращението на плода в ограничена степен. Комбинацията бринзоламид/бримонидин тартарат не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват, че след перорално приложение минимални нива на бринзоламид се екскретират в кърмата. Бримонидин, приложен перорално, се екскретира в кърмата.

Нежелани лекарствени реакции

В клиничните изпитвания, най-честите нежелани реакции са замъглено зрение, дразнене в окото и болка в окото, които са настъпили при около 2% до 7% от пациентите.

Дисгеузия (горчив или необичаен вкус в устата непосредствено след приложение) е най-честата системна нежелана реакция, свързана с употребата на бринзоламид/бримонидин тартарат (3,4%). Вероятно е причинено от преминаването на капки за очи в назофаринкса през назолакрималния канал и се дължи главно на бринзоламидния компонент. Назолакрималната оклузия или внимателното затваряне на клепача след накапване може да помогне за намаляване на появата на този ефект. Бринзоламид е сулфонамиден инхибитор на карбоанхидразата със системна абсорбция. Ефектите върху стомашно-чревния тракт, нервната система, хематологичните, бъбречните и метаболитните ефекти обикновено се свързват със системните инхибитори на карбоанхидразата. Същият тип нежелани реакции, дължащи се на пероралните инхибитори на карбоанхидразата, могат да възникнат при локално приложение.

Нежеланите реакции, обикновено свързани с бримонидин компонента на бринзоламид/бримонидин тартарат, включват развитие на очни алергични реакции, умора и/или сънливост и сухота в устата. Употребата на бримонидин се свързва с минимално понижение на кръвното налягане. Някои пациенти са имали понижаване на кръвното налягане, подобно на наблюдаваното при употребата на бримонидин като монотерапия.

Тимолол се абсорбира в системното кръвообращение. Това може да предизвика нежелани реакции подобни на тези, които се наблюдават при системните лекарствени продукти от класа на бета-блокерите. Изброените нежелани реакции включват реакции, наблюдавани при класа бета-блокери за очно приложение. Честотата на системните нежелани реакции след локално очно приложение е по-ниска отколкото при системно приложение.

Симптоми на предозиране

Ако се появи предозиране с бринзоламид/бримонидин тартарат, лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Поради бринзоламидния компонент може да възникне електролитен дисбаланс, развитие на ацидоза и възможни ефекти върху нервната система. Трябва да се проследяват нивата на серумните електролити (особено калий) и нивата на pH на кръвта. Има много ограничена информация относно случайно поглъщане на бримонидиновата съставка на бринзоламид, комбинации при възрастни. Единствената нежелана реакция, съобщена до момента, е хипотония. Съобщава се, че хипотензивният епизод е последван от ребаунд хипертония.

Съобщава се, че оралното предозиране на други алфа-2-агонисти причинява симптоми като хипотония, астения, повръщане, летаргия, седация, брадикардия, аритмии, миоза, апнея, хипотония, хипотермия, респираторна депресия и гърчове.

В случай на инцидентно поглъщане на комбинацията бринзоламид и тимолол, симптомите на предозиране в резултат на бета-блокада могат да включват брадикардия, хипотония, сърдечна недостатъчност и бронхоспазъм. Ако настъпи предозиране с бринзоламид и тимолол капки за очи, лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Поради съдържанието на бринзоламид, могат да се появят електролитен дисбаланс, развитие на ацидоза и възможни ефекти върху централната нервна система. Необходимо е да се следят серумните електролитни нива (особено калиевите) и нивото на рН в кръвта. Проучванията показват, че тимолол не се диализира лесно.

Лекарствени взаимодействия

Не са провеждани специфични проучвания с комбинацията от бринзоламид и тимолол за лекарствените взаимодействия. Бринзоламид, който е инхибитор на карбоанхидразата и независимо от това, че се прилага локално, се резорбира системно. При пероралните инхибитори на карбоанхидразата се съобщава за киселинно-основни нарушения. Възможността за такива взаимодействия трябва да се има предвид при пациентите, употребяващи комбинацията от бринзоламид и тимолол.

Съществува възможност за адитивен ефект по отношение на известните системни ефекти на инхибирането на карбоанхидразата при пациенти, получаващи перорален инхибитор на карбоанхидразата и бринзоламид капки за очи. Едновременното приложение на капки за очи, съдържащи бринзоламид и перорални инхибитори на карбоанхидразата, не се препоръчва.

Изозимите на цитохром Р-450, отговарящи за метаболизма на бринзоламид включват CYP3A4 (основен), CYP2А6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Предполага се, че инхибиторите на CYP3A4 като кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин ще инхибират метаболизма на бринзоламид чрез CYP3A4. Препоръчва се внимание при комбинирана терапия с инхибитори на CYP3A4. Все пак е малко вероятно бринзоламид да кумулира, тъй като бъбречното елиминиране е основният път. Бринзоламид не е инхибитор на изозимите на цитохром Р-450. Съществува възможност за допълнителни ефекти, водещи до хипотония и/или изразена брадикардия, когато разтвор на бета-блокер за очно приложение се прилага едновременно с перорални блокери на калциевите канали, бета-адренергични блокери, антиаритмични лекарства (включително амиодарон), дигиталисови гликозиди, парасимпатикомиметици, гванетидин.

Бета-блокерите могат да намалят отговора към адреналин, използван за лечение на анафилактични реакции. Необходимо е специално внимание при пациенти с анамнеза за атопия или анафилаксия.

Хипертоничната реакция при внезапно отнемане на клонидин може да се усили при приемането на бета-блокери. Препоръчва се повишено внимание при едновременна употреба на този лекарствен продукт с клонидин.

Докладвана е засилена системна бета-блокада (например забавен сърдечен ритъм, депресия) при комбинирана терапия с инхибитори на CYP2D6 (например хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолол. Препоръчва се повишено внимание.

Бета-блокерите могат да увеличат хипогликемичния ефект на антидиабетните средства. Бета-блокерите могат да маскират признаците и симптомите на хипогликемия. Има единични съобщения за мидриаза в резултат на едновременна употреба на бета-блокери за очно приложение и адреналин (епинефрин).

Фармакологични характеристики

Механизъм на действие

AZARGA съдържа две активни вещества: бринзоламид и тимолол малеат. Тези две съставки понижават повишеното вътреочно налягане главно чрез намаляване на секрецията на вътреочна течност, но по различен механизъм на действие. Комбинирания ефект на тези две активни вещества води до допълнително намаляване на ВОН, в сравнение с всяко едно от веществата поотделно.

Бринзоламид, който е мощен инхибитор на човешката карбоанхидраза ІІ (CA-II), е преобладаващият изоензим в окото. Инхибирането на карбоанхидразата в цилиарните телца на окото намалява секрецията на вътреочна течност, навярно чрез забавяне образуването на бикарбонатни йони с последваща редукция в натриевите и флуиден транспорт.

Тимолол е неселективен адренергичен блокер, който няма същинска симпатомиметична активност, не притежава пряк потискащ ефект върху миокарда и мембраностабилизиращо действие. Проучвания с тонография и флуорофотометрия при хора допускат, че неговото доминиращо действие е свързано с намаляване на образуването на вътреочна течност и слабото повишаване на увеосклералния отток.

Бримонидин е алфа2 адренергичен агонист. Алфа2 агонистите, чрез активирането на G протеин-свързан рецептор, инхибират активността на аденилат циклазата. Това намалява сАМР и следователно производството на водниста течност от цилиарното тяло. Периферната алфа2 агонистична активност води до вазоконстрикция на кръвоносните съдове. Тази вазоконстрикция може да обясни рязкото намаляване на потока на водниста течност. Повишеният увеосклерален отток от продължителна употреба може да се обясни с повишено освобождаване на простагландин поради алфа адренергична стимулация. Това може да доведе до отпуснат цилиарен мускул и повишен увеосклерален отток.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След локално очно приложение бринзоламид и тимолол се абсорбират през роговицата и в системното кръвообращение. При фармакокинетично проучване здрави доброволци са приемали перорално бринзоламид (1 милиграм) два пъти дневно в продължение на 2 седмици с цел съкращаване на времето за достигане на стационарно състояние (steady-state) преди да започне прилагането на бринзоламид и тимолол.

Бримонидин се абсорбира бързо в окото след локално приложение. Максималните плазмени концентрации са под 1 нанограм/милилитър и се достигат в рамките на по-малко от 1 час. Плазмените нива намаляват с полуживот от приблизително 2-3 часа. При продължително приложение не се наблюдава натрупване.

Разпределение

Свързването на бринзоламид с плазмените протеини е умерено (приблизително 60%). Бринзоламид се секвестира в червените кръвни клетки поради високия си афинитет на свързване със СА-ІІ и в по-малка степен с CA-I. Неговият основен метаболит N-дезетил бринзоламид също се натрупва в червените кръвни клетки, където се свързва основно към СА-І. Афинитетът на бринзоламид и метаболита му към червените кръвни клетки и CA в тъканите води до ниски плазмени концентрации.

Бримонидинът проявява афинитет към пигментираните очни тъкани, особено ириса-цилиарното тяло, поради известните му свойства за свързване на меланина. Клиничните и неклиничните данни за безопасност обаче показват, че се понася добре и е безопасен при продължително приложение. Задържането в очните тъкани се удължава поради свързване с карбоанхидразата. Бринзоламид се свързва умерено (около 60%) с човешките плазмени протеини.

Биотрансформация

Метаболитните пътища за метаболизиране на бринзоламид включват N-деалкилиране, O- деалкилиране и окисление на неговата N-пропил странична верига. N-дезетил бринзоламид е основният метаболит на бринзоламид, който се образува при хората и който също така се свързва с CA-I в присъствие на бринзоламид и се натрупва в червените кръвни клетки. In vitro проучвания показват, че метаболизмът на бринзоламид включва основно CYP3A4, а също така и най-малко четири други изозима (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9).

Тимолол се метаболизира по два пътя. Единият дава етаноламиновата странична верига при тиадиазоловия пръстен, а другият дава етаноловата странична верига при морфолиновия азот и втора подобна странична верига с карбонилна група, съседна на азота. Метаболизмът на тимолол се осъществява главно чрез CYP2D6.

Бримонидин се метаболизира екстензивно от чернодробната алдехид оксидаза, като основните метаболити са образуването на 2-оксобримонидин, 3-оксобримонидин и 2,3-диоксобримонидин. Наблюдава се също окислително разцепване на имидазолиновия пръстен до 5-бромо6-гуанидинохиноксалин.

Елиминиране

Бринзоламид се елиминира основно чрез бъбречна екскреция (приблизително 60%). Около 20% от дозата е измерена в урината като метаболит. Бринзоламид и N-дезетил бринзоламид са преобладаващите компоненти в урината, заедно със следи (под 1%) от метаболитите N-дезметоксипропил и O-дезметил. Тимолол и неговите метаболити се отделят основно през бъбреците. Приблизително 20% от дозата тимолол се отделя непроменена в урината, а останалата част се отделя в урината като метаболити. След приложение плазменият t1/2 на тимолол е 4,8 часа.

Бримонидин се елиминира основно в урината като метаболити. При плъхове и маймуни метаболитите в урината представляват 60 до 75% от пероралните или интравенозни дози.

Дозировка

Комбинацията от бринзоламид/тимолол и бринзоламид/бримонидин тартарат е под формата на капки за очи, суспензия. Дозата е една капка в конюнктивалния сак на засегнатото око(очи) два пъти дневно. При притискане на назолакрималния канал или затваряне на клепачите за 2 минути, системната абсорбция се намалява. Това може да доведе до намаляване на системните нежелани реакции и засилване на локалното действие.

Ако една доза бъде пропусната, лечението трябва да се продължи със следващата планирана доза. Дозата не трябва да превишава една капка в засегнатото око(очи) два пъти дневно.

Безопасността и ефикасността на бринзоламид, комбинации при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Заглавно изображение: CCO Public domain