формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон (formoterol, glycopyrronium bromide and beclometasone) | ATC R03AL09

Формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон е инхалаторно лекарство с фиксирана комбинация за лечение на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и астма. Съдържа беклометазон дипропионат, формотерол фумарат дихидрат и гликопирониев бромид.

Комбинацията формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон е одобрен за медицинска употреба в Европейския съюз през юли 2017 година.

Показания

Формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон е показан за поддържащо лечение при възрастни с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и астма, които не са адекватно лекувани с комбинация от инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета2-агонист или комбинация от дългодействащ бета2-агонист и дългодействащ мускаринов антагонист.

Комбинацията формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон са показани за поддържащо лечение при възрастни с умерена до тежка хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), които не са лекувани адекватно с комбинация от инхалаторен кортикостероид и дългодействащ бета2-агонист.

Беклометазон принадлежи към група противовъзпалителни лекарства, известни като кортикостероиди. Той действа по начин, подобен на естествено срещащите се кортикостероидни хормони, като намалява активността на имунната система. Това води до намаляване на освобождаването на вещества, които участват във възпалителния процес, като хистамин, като по този начин спомага за поддържането на дихателните пътища чисти и позволява на пациента да диша по-лесно.

Формотеролът е дългодействащ бета-2 агонист. Той се прикрепя към рецептори (мишени), известни като бета-2 рецептори в мускулите на дихателните пътища. Прикрепвайки се към тези рецептори, той кара мускулите да се отпуснат, което поддържа дихателните пътища отворени и помага при дишането на пациента.

Гликопирониевият бромид е антагонист на мускариновия рецептор. Той отваря дихателните пътища, като блокира мускариновите рецептори в мускулните клетки в белите дробове. Тъй като тези рецептори помагат за контролиране на свиването на мускулите на дихателните пътища, блокирането им кара мускулите да се отпуснат, което помага да се поддържат дихателните пътища отворени и позволява на пациента да диша по-лесно.

Противопоказания

Свръхчувствителност към формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон.

Безопасността и ефикасността на формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон при деца и юноши с астма под 18-годишна възраст все още не са установени.

Предупреждения и предпазни мерки

Не е за употреба при обостряне на заболяването

Този лекарствен продукт не е показан за лечение на остри епизоди на бронхоспазъм или за лечение на обостряне на остро заболяване (тоест като спасителна терапия).

Свръхчувствителност

Има съобщения за незабавни реакции на свръхчувствителност след приложение. Ако се появят признаци, предполагащи алергични реакции, по-специално ангиоедем (включително затруднено дишане или преглъщане, подуване на езика, устните и лицето), уртикария или кожен обрив, лечението трябва да се преустанови незабавно и да се започне алтернативно лечение.

Парадоксален бронхоспазъм

Може да възникне парадоксален бронхоспазъм с незабавно засилване на хриптенето и задуха след дозиране. Това трябва да се лекува незабавно с бързодействащ инхалаторен бронходилататор (облекчаващо средство). Лечението трябва да се преустанови незабавно, пациентът да се оцени и да се назначи алтернативна терапия, ако е необходимо.

Влошаване на болестта

Препоръчва се лечението да не се спира внезапно. Ако пациентите смятат, че лечението е неефективно, те трябва да продължат лечението, но трябва да се потърси медицинска помощ. Увеличаването на употребата на облекчаващи бронходилататори показва влошаване на основното състояние и налага преоценка на терапията. Внезапното или прогресивно влошаване на симптомите е потенциално животозастрашаващо и пациентът трябва да се подложи на спешен медицински преглед.

Сърдечно-съдови ефекти

Поради наличието на дългодействащ бета2-агонист и дългодействащ мускаринов антагонист, комбинацията от формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечни аритмии, особено атриовентрикуларен блок трета степен и тахиаритмии (ускорен и/или неправилен сърдечен ритъм, включително предсърдно мъждене), идиопатична субвалвуларна аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия, тежко сърдечно заболяване (особено остър миокарден инфаркт, исхемична болест на сърцето, застойна сърдечна недостатъчност), оклузивни съдови заболявания (особено артериосклероза), артериална хипертония и аневризма. Трябва също да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациенти с известно или подозирано удължаване на QTc интервала, вродено или предизвикано от лекарствени продукти.

Ограничените данни при пациенти с астма със сърдечно-съдови съпътстващи заболявания или рискови фактори предполагат, че тези пациенти също са изложени на по-висок риск от нежелани реакции като локални гъбични инфекции или дисфония. Ако се планира анестезия с халогенирани анестетици, трябва да се гарантира, че формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон не се прилагат поне 12 часа преди началото на анестезията, тъй като съществува риск от сърдечна недостатъчност. Необходимо е повишено внимание и при лечение на пациенти с тиреотоксикоза, захарен диабет, феохромоцитом и нелекувана хипокалиемия

Пневмония при пациенти с ХОББ

При пациенти с ХОББ, получаващи инхалаторни кортикостероиди, е наблюдавано повишаване на честотата на пневмония, включително пневмония, изискваща хоспитализация. Има някои доказателства за повишен риск от пневмония с увеличаване на дозата на стероидите, но това не е доказано убедително във всички проучвания. Няма убедителни клинични доказателства за вътрешно класови разлики в големината на риска от пневмония сред инхалаторните кортикостероидни продукти. Лекарите трябва да останат бдителни за възможно развитие на пневмония при пациенти с ХОББ, тъй като клиничните характеристики на такива инфекции се припокриват със симптомите на екзацербациите на ХОББ. Рисковите фактори за пневмония при пациенти с ХОББ включват тютюнопушене, напреднала възраст, нисък индекс на телесна маса (ИТМ) и тежка ХОББ.

Системни кортикостероидни ефекти

Системни ефекти могат да възникнат при всеки инхалаторен кортикостероид, особено при високи дози, предписани за дълги периоди. Дневната доза формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон съответства на средна доза инхалаторен кортикостероид. Освен това тези ефекти са много по-малко вероятни, отколкото при перорални кортикостероиди. Възможните системни ефекти включват: синдром на Кушинг, кушингоидни характеристики, потискане на надбъбречните жлези, забавяне на растежа, намаляване на костната минерална плътност и, по-рядко, редица психологически или поведенчески ефекти, включително психомоторна хиперактивност, нарушения на съня, тревожност, депресия или агресия (особено при деца). Поради това е важно пациентът да се преглежда редовно и дозата на инхалаторния кортикостероид да се намали до най-ниската доза, при която се поддържа ефективен контрол на астмата.

Хипокалиемия

Потенциално сериозна хипокалиемия може да бъде резултат от терапия с бета2-агонисти. Това има потенциал да предизвика неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти. Препоръчва се особено внимание при пациенти с тежко заболяване, тъй като този ефект може да се засили от хипоксия. Хипокалиемията може също да се потенцира от едновременното лечение с други лекарствени продукти, които могат да предизвикат хипокалиемия, като ксантинови производни, стероиди и диуретици. Препоръчва се повишено внимание, когато се използват редица облекчаващи бронходилататори. Препоръчително е нивата на серумния калий се проследяват в такива ситуации.

Хипергликемия

Вдишването на формотерол може да причини повишаване на нивата на кръвната захар. Поради това кръвната захар трябва да се проследява по време на лечението, като се следват установените указания при пациенти с диабет.

Антихолинергичен ефект

Гликопирониум трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със закритоъгълна глаукома, хиперплазия на простатата или задържане на урина. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на остра закритоъгълна глаукома и трябва да бъдат информирани да спрат лечението и незабавно да се свържат с лекаря си, ако се появят някои от тези признаци или симптоми. Освен това, поради антихолинергичния ефект на гликопирониум, не се препоръчва дългосрочно едновременно приложение с други антихолинергични лекарствени продукти.

Пациенти с тежко бъбречно увреждане

При пациенти с тежко бъбречно увреждане, включително такива с краен стадий на бъбречно заболяване, изискващо диализа, особено ако е свързано със значително намаляване на телесното тегло, формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон трябва да се използват само ако очакваната полза превишава потенциалния риск. Тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани за потенциални нежелани реакции.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане

При пациенти с тежко чернодробно увреждане комбинацията формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон трябва да се използва само ако очакваната полза превишава потенциалния риск. Тези пациенти трябва да се наблюдават за потенциални нежелани реакции.

Профилактика на орофарингеални инфекции

За да се намали рискът от орофарингеална кандидозна инфекция, пациентите трябва да бъдат посъветвани да изплакнат устата си или да си направят гаргара с вода, без да я поглъщат, или да измият зъбите си след инхалиране на предписаната доза.

Зрителни смущения

Може да се докладва нарушение на зрението при системна и локална употреба на кортикостероиди. Ако пациентът има симптоми като замъглено виждане или други зрителни смущения, трябва да се обмисли пациентът да бъде насочен към офталмолог за оценка на възможните причини, които могат да включват катаракта, глаукома или редки заболявания като централна серозна хориоретинопатия, които са били съобщени след употреба на системни и локални кортикостероиди.

Намаляващо лечение

Пациентите трябва редовно да се преразглеждат от лекар, така че техните дози беклометазон/формотерол/гликопирониум да останат оптимални и да се променят само по лекарско предписание. Дозите трябва да се титрират до най-ниските дози, при които се поддържа ефективен контрол на симптомите на астма.

Бременност и кърмене

Няма или има ограничени данни за употребата на формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност. Известно е, че глюкокортикоидите предизвикват ефекти в ранната гестационна фаза, докато бета2 симпатикомиметиците като формотерол имат токолитични ефекти. Поради това, като предпазна мярка, е за предпочитане да се избягва употребата на формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон по време на бременност и по време на раждане.

Комбинацията формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон трябва да се използва по време на бременност само ако очакваната полза за пациента надвишава потенциалния риск за плода. Бебета и новородени, родени от майки, получаващи значителни дози, трябва да бъдат наблюдавани за потискане на надбъбречната функция.

Няма релевантни клинични данни за употребата на формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон по време на кърмене при хора. Глюкокортикоидите се екскретират в човешкото мляко. Разумно е да се предположи, че беклометазон дипропионат и неговите метаболити също се екскретират в кърмата.
Не е известно дали формотерол или гликопирониум (включително техните метаболити) преминават в човешката кърма, но те са открити в млякото на кърмещи животни. Антихолинергиците като гликопирониум могат да потиснат лактацията. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да се въздържи лечението с формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за майките.

Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани реакции при пациенти с ХОББ или астма са съответно:

• дисфония (0,3% и 1,5%) и орална кандидоза (0,8% и 0,3%), които обикновено се свързват с инхалаторни кортикостероиди
• мускулни спазми (0,4% и 0,2%), които могат да бъдат приписани на дългодействащия бета2-агонист компонент
• сухота в устата (0,4% и 0,5%), което е типичен антихолинергичен ефект.

При пациенти с астма нежеланите реакции са склонни да се групират през първите 3 месеца след започване на лечението и стават по-редки при по-продължителна употреба (след 6 месеца лечение).

Сред наблюдаваните нежелани реакции следните обикновено се свързват с:

Беклометазон дипропионат

• пневмония,
• орални гъбични инфекции
• гъбични инфекции на долните дихателни пътища
• дисфония
• дразнене на гърлото
• хипергликемия
• психични разстройства
• понижен кортизол
• замъглено зрение

Формотерол

• хипокалиемия
• хипергликемия
• тремор
• палпитации
• мускулни спазми
• удължен QT интервал на електрокардиограмата
• повишено кръвно налягане
• понижено кръвно налягане
• предсърдно мъждене
• тахикардия
• тахиаритмия
• ангина пекторис (стабилна и нестабилна)
• камерни екстрасистоли
• нодален ритъм

Гликопирониум

• глаукома
• предсърдно мъждене
• тахикардия
• палпитации
• сухота в устата
• зъбен кариес
• болка при уриниране (дисурия)
• задържане на урина
• инфекция на пикочните пътища

Симптоми на предозиране

Предозирането на формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон може да предизвика признаци и симптоми, дължащи се на действието на отделния компонент, включително тези, наблюдавани при предозиране на други бета2-агонисти или антихолинергици и съответстващи на известните ефекти от класа на инхалаторните кортикостероиди. Ако възникне предозиране, симптомите на пациента трябва да се лекува поддържащо с подходящо наблюдение, ако е необходимо.

Лекарствени взаимодействия

Фармакокинетични взаимодействия

Тъй като гликопирониумът се елиминира главно през бъбреците, потенциално може да възникне взаимодействие с лекарствени продукти, повлияващи механизмите на бъбречна екскреция. Ефектът от инхибирането на транспорта на органични катиони (използване на циметидин като проба инхибитор на OCT2 и MATE1 транспортери) в бъбреците върху разпределението на инхалаторния гликопирониум показва ограничено увеличение на общата му системна експозиция (AUC0-t) с 16% и леко понижение на бъбречната клирънс с 20% поради съвместното приложение на циметидин.

Беклометазон е по-малко зависим от метаболизма на CYP3A, отколкото някои други кортикостероиди и като цяло взаимодействията са малко вероятни. Въпреки това не може да се изключи възможността от системни ефекти при едновременна употреба на силни инхибитори на CYP3A (например ритонавир, кобицистат) и поради това се препоръчва повишено внимание и подходящо наблюдение при употребата на такива лекарствени продукти.

Фармакодинамични взаимодействия

Свързани с формотерола

Некардиоселективните бета-блокери (включително капки за очи) трябва да се избягват при пациенти, приемащи инхалаторен формотерол. Ако се прилагат по наложителни причини, ефектът на формотерола ще бъде намален или премахнат. Едновременната употреба на други бета-адренергични лекарствени продукти може да има потенциално адитивен ефект; следователно е необходимо повишено внимание, когато други бета-адренергични лекарствени продукти се предписват едновременно с формотерол.

Едновременното лечение с хинидин, дизопирамид, прокаинамид, антихистамини, инхибитори на моноаминооксидазата, трициклични антидепресанти и фенотиазини може да удължи QT интервала и да увеличи риска от камерни аритмии. В допълнение, L-допа, L-тироксин, окситоцин и алкохол могат да нарушат сърдечната поносимост към бета2-симпатикомиметиците. Едновременното лечение с инхибитори на моноаминооксидазата, включително лекарствени продукти с подобни свойства като фуразолидон и прокарбазин, може да предизвика хипертонични реакции. Съществува повишен риск от аритмии при пациенти, получаващи съпътстваща анестезия с халогенирани въглеводороди. Едновременното лечение с ксантинови производни, стероиди или диуретици може да потенцира възможен хипокалиемичен ефект на бета2-агонистите. Хипокалиемията може да повиши склонността към аритмии при пациенти, лекувани с дигиталисови гликозиди.

Фармакологични характеристики

Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти

Комбинацията формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон в разтвор води до аерозол с изключително фини частици със среден масов среден аеродинамичен диаметър (MMAD) от около 1,1 микрометра и съвместно отлагане на трите компонента. Аерозолните частици са средно много по-малки от частиците, доставяни в неекстрафини формулировки. За беклометазон дипропионат това води до по-силен ефект от формулировките с неекстрафинно разпределение на размера на частиците.

Беклометазон дипропионат, прилаган чрез инхалация в препоръчваните дози, има глюкокортикоидно противовъзпалително действие в белите дробове. Глюкокортикоидите се използват широко за потискане на възпалението при хронични възпалителни заболявания на дихателните пътища. Тяхното действие се медиира от свързването с глюкокортикоидните рецептори в цитоплазмата, което води до повишена транскрипция на гени, кодиращи противовъзпалителни протеини.

Формотерол е селективен бета2-адренергичен агонист, който предизвиква релаксация на бронхиалната гладка мускулатура при пациенти с обратима обструкция на дихателните пътища. Бронходилатиращият ефект се проявява бързо, в рамките на 1-3 минути след инхалация и има продължителност 12 часа след еднократна доза.

Гликопирониумът е дългодействащ антагонист на мускариновия рецептор (антихолинергичен) с висок афинитет, използван за инхалация като бронходилататор. Той действа, като блокира бронхоконстрикторното действие на ацетилхолина върху гладкомускулните клетки на дихателните пътища, като по този начин разширява дихателните пътища. Гликопирониум бромидът е антагонист на мускариновия рецептор с висок афинитет с повече от 4-кратна селективност за човешките М3 рецептори спрямо човешкия М2 рецептор, както е доказано.

Фармакокинетични ефекти

Беклометазон дипропионат

Беклометазон дипропионат е пролекарство със слаб афинитет на свързване с глюкокортикоидния рецептор, който се хидролизира чрез естеразни ензими до активен метаболит беклометазон 17-монопропионат, който има по-мощна локална противовъзпалителна активност в сравнение с пролекарството беклометазон дипропионат.

Инхалаторният беклометазонов дипропионат се абсорбира бързо през белите дробове. Преди абсорбцията има екстензивно превръщане в беклометазон 17-монопропионат чрез естеразни ензими, които се намират в повечето тъкани. Системната наличност на активния метаболит възниква от белите дробове (36%) и от стомашно-чревната абсорбция на погълнатата доза. Бионаличността на погълнатия беклометазонов дипропионат е незначителна. Обаче пресистемно превръщане в беклометазон 17-монопропионат води до абсорбиране на 41% от дозата като активен метаболит. Има приблизително линейно увеличение на системната експозиция с увеличаване на инхалираната доза. Абсолютната бионаличност след инхалация е приблизително 2% и 62% от номиналната доза съответно за непроменен беклометазон дипропионат и беклометазон 17-монопропионат. Свързването с плазмените протеини е умерено високо.

Екскрецията с фекалиите е основният път на елиминиране на беклометазонов дипропионат главно като полярни метаболити. Бъбречната екскреция на беклометазонов дипропионат и неговите метаболити е незначителна. Крайният елиминационен полуживот е 0,5 часа и 2,7 часа съответно за беклометазон дипропионат и беклометазон 17-монопропионат.

Формотерол

След вдишване формотерол се абсорбира както от белите дробове, така и от стомашно-чревния тракт. Фракцията на инхалираната доза, която се поглъща след приложение с инхалатор за дозиране, може да варира между 60% и 90%. Най-малко 65% от фракцията, която се поглъща, се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Пиковите плазмени концентрации на непромененото активно вещество се постигат в рамките на 0,5 до 1 час след перорално приложение. Свързването на формотерола с плазмените протеини е 61-64% с 34% свързан към албумин. Нямаше насищане на свързване в диапазона на концентрация, постигнат с терапевтични дози. Елиминационният полуживот, определен след перорално приложение, е 2-3 часа. Абсорбцията на формотерол е линейна след инхалиране на 12 до 96 микрограма формотерол.

Формотеролът се метаболизира широко и основният път включва директно конюгиране при фенолната хидроксилна група. Конюгатът на глюкуронидна киселина е неактивен. Вторият основен път включва О-деметилиране, последвано от конюгация при фенолната 2'-хидроксилна група. Изоензимите на цитохром Р450 CYP2D6, CYP2C19 и CYP2C9 участват в О-деметилирането на формотерол. Черният дроб изглежда е основното място на метаболизма. Формотерол не инхибира ензимите CYP450 в терапевтично значими концентрации.

Кумулативната уринна екскреция на формотерол след еднократна инхалация от инхалатор със сух прах нараства линейно в дозовия диапазон от 12-96 микрограма. Средно 8% и 25% от дозата се екскретират съответно като непроменен и общ формотерол. След перорално приложение (40 до 80 микрограма), 6% до 10% от дозата се открива в урината като непроменено активно вещество при здрави индивиди; до 8% от дозата се възстановява като глюкуронид. Общо 67% от пероралната доза формотерол се екскретира в урината (главно като метаболити), а останалата част във фекалиите. Бъбречният клирънс на формотерол е 150 милилитра/минута.

Гликопирониум

Гликопирониумът има кватернерна амониева структура, която ограничава преминаването му през биологичните мембрани и води до бавна, променлива и непълна стомашно-чревна абсорбция. След инхалиране на гликопирониум бионаличността в белите дробове е 10,5% (с поглъщане на активен въглен), докато абсолютната бионаличност е 12,8% (без поглъщане на активен въглен), което потвърждава ограничената стомашно-чревна абсорбция и показва, че повече от 80% от системната експозиция на гликопирониум е от абсорбция в белите дробове. След многократно инхалиране на дози два пъти дневно, вариращи от 12,5 до 50 микрограма чрез дозиращ инхалатор под налягане при пациенти с ХОББ, гликопирониумът показва линейна фармакокинетика с малко системно натрупване в стационарно състояние (среден коефициент на натрупване 2,2-2,5). Привидният обем на разпределение (Vz) на инхалаторния гликопирониум е увеличен в сравнение с интравенозната (i.v.) инфузия (6 420 литра спрямо 323 литра), което отразява по-бавното елиминиране след инхалация.

Метаболитният модел на гликопирониум in vitro (хора, кучета, плъхове, мишки и зайци, чернодробни микрозоми и хепатоцити) е подобен при различните видове и основната метаболитна реакция е хидроксилиране на фениловите или циклопентиловите пръстени. Установено е, че CYP2D6 е единственият ензим, отговорен за метаболизма на гликопирониум.

Средният елиминационен полуживот на гликопирониум при здрави доброволци след инхалация при пациенти с ХОББ варира от 5 до 12 часа в стационарно състояние. При пациенти с ХОББ, получаващи многократно приложение на инхалаторен гликопирониум два пъти дневно, частта от дозата, екскретирана в урината, варира от 13,0% до 14,5% в стационарно състояние. Средният бъбречен клирънс е подобен в диапазона от тествани дози и след еднократно и многократно вдишване (диапазон 281-396 милилитра/минута).

Дозировка

Комбинацията формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон е под формата на разтвор (инхалация под налягане). Безцветен до жълтеникав течен разтвор.

Препоръчителната доза е две инхалации два пъти дневно. Максималната доза е две инхалации два пъти дневно. Пациентите трябва да бъдат съветвани да приемат формотерол, гликопирониум бромид и беклометазон всеки ден, дори когато са асимптоматични. Ако симптомите възникнат в периода между дозите, трябва да се използва инхалаторен, краткодействащ бета2-агонист за незабавно облекчение.

Пациентите трябва редовно да се преразглеждат от лекар, така че техните дози беклометазон/формотерол/гликопирониум да останат оптимални и да се променят само по лекарско предписание. Дозите трябва да се титрират до най-ниските дози, при които се поддържа ефективен контрол на симптомите на астма.

Заглавно изображение: CCO Public domain