Антагонисти на калцитонин-ген-свързания пептид (Calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonists) | ATC N02CD

Калцитонин ген-свързан пептид (CGRP) рецепторни антагонисти са клас лекарства, които действат като антагонисти на калцитонин ген-свързан пептиден рецептор (CGRPR).

Няколко моноклонални антитела, които се свързват с CGRP рецептора или пептида, са одобрени за превенция на мигрена. Три антагонисти на CGRPR с малка молекула са одобрени в САЩ като антимигренозни средства. Лекарства от този клас също са изследвани за употреба при остеоартрит.

Показания

Мигрената е нервно-съдово разстройство, характеризиращо се с едностранно, пулсиращо главоболие, придружено от фотофобия, фонофобия, гадене, повръщане и увреждане и обикновено има продължителност от около 4 до 72 часа.

Понастоящем одобрените от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA) лекарства, действащи върху CGRP или неговия рецептор, са тези, използвани при лечението или профилактиката на мигрена. Тази група включва моноклонални антитела (еренумаб, ептинезумаб, галканезумаб, фреманезумаб) срещу CGRP рецептора и CGRP рецепторните антагонисти (римегепант и уброгепант).

Моноклоналните антитела се използват за профилактика на мигрена при епизодична и хронична мигрена. Римегепант и уброгепант се използват за остро лечение на мигрена с или без аура. Галканезумаб и фреманезумаб са в процес на разработка за превантивно лечение на клъстерно главоболие.

Показано е също, че CGRP има кардиопротективно действие при патологични състояния, както е демонстрирано в модели на гризачи на различни сърдечно-съдови заболявания. Проучвания при хора също показват, че CGRP намалява следнатоварването и увеличава инотропията, кардиопротективно при сърдечна недостатъчност. Досега обаче няма разработени лекарства, които да се възползват от този ефект върху сърдечно-съдовата система.

По същия начин, по-нови проучвания установяват, че CGRP участва и в няколко други физиологични/патологични феномена като регенерация на периферни нерви, болест на Алцхаймер, съдов тонус на мезентериалните артерии и бременност. Въпреки това не са разработени лекарства, които да се възползват от тези ефекти на CGRP.

Противопоказания

Противопоказанията за употреба на антагонисти на калцитонин-ген-свързания пептид включват:

• Анамнеза за свръхчувствителност, особено забавени сериозни реакции на свръхчувствителност.
• При пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh C).
• При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване.
• Едновременното приложение с мощни инхибитори на CYP3A4.
• Едновременно приложение, както и втора доза на медикамента в рамките на 48 часа, ако пациентът е на умерени инхибитори на CYP3A4.
• Едновременното приложение с инхибитори на P-gp или BCRP.
• При пациенти приемащи силни индуктори на CYP3A4 като рифампин, барбитурати и фенитоин.

Бременност и кърмене

Има ограничени данни за употребата на антагонисти на калцитонин-ген-свързания пептид при бременни жени. Изпитванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Като предпазна мярка за предпочитане е да се избягва употребата им по време на бременност.

Не е известно дали антагонисти на калцитонин-ген-свързания пептид се екскретира в кърмата. След това употребата на антагонисти на калцитонин-ген-свързания пептид може да се обмисля по време на кърмене само, ако е необходимо от клинична гледна точка.

Нежелани реакции

Антагонисти на калцитонин-ген-свързания пептид могат да причинят следните нежелани реакции:

• гадене
• тежък обрив
• диспнея (недостиг на въздух)
• сънливост
• сухота в устата

Могат да възникнат и тежки реакции на свръхчувствителност със симптоми като диспнея и обрив. В такива случаи лекарството трябва да се преустанови и да се приложи подходяща терапия. Реакциите на свръхчувствителност могат да се появят дори дни след приложението.

Лекарствените взаимодействия

Не са провеждани изпитвания за взаимодействията. Не се очакват фармакокинетични лекарствени взаимодействия въз основа на характеристиките на антагонисти на калцитонин-ген-свързания пептид.

Фармакологични характеристики

Пептидът, свързан с гена на калцитонина, е невропептид от 37 аминокиселини и мощен вазодилататор, произвеждан от неврони както в централната, така и в периферната нервна система. Рецепторът за този невро-пептид е сложен хетеродимер, съдържащ клас B G-протеин свързан рецептор, наречен CLR (рецептор, подобен на калцитонинов рецептор).

В централната нервна система изследователите наблюдават, че повишени нива на CGRP в кръвта и слюнката се появяват при пациенти с главоболие като мигрена и клъстерно главоболие и невралгии като тригеминална невралгия, хронична пароксизмална хемикрания и дори риносинузит. Нивата са повишени по време на мигренозен пристъп и между мигренозни пристъпи при пациенти с хронична мигрена. Също така е доказано, че CGRP от екзогенни инфузии предизвиква мигренозни пристъпи. По-късни проучвания показват, че CGRP, освободен в тригеминалните неврони, е свързан с освобождаването на вазоактивни невропептиди и вазодилатацията на церебралната васкулатура, като по този начин играе роля в патогенезата на мигрената.

Рецепторните антагонисти на CGRP са първият клас лекарства за мигрена, които нямат вазоконстриктивно действие, показват подобна ефикасност, имат по-малко неблагоприятни ефекти и вероятно имат по-дълъг период на действие от триптаните. Антагонистите на калцитонин-ген-свързания пептид демонстрират изключително висок афинитет към CGRP рецепторите на човешки и нечовекоподобни примати, предотвратявайки по този начин взаимодействието между CGRP и неговия рецептор. Структурираният N-терминален екстрацелуларен (ECD) домен на CLR служи като място за свързване на гепантите, като по този начин осигурява неговото бързодействащо антагонистично действие.

Предозиране

Има ограничен клиничен опит с лекарства, действащи върху CGRP или неговия рецептор. Въпреки това, лечението трябва да включва общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на общия клиничен статус.

За римегепант е малко вероятно диализата да отстрани значително римегепант поради високото му свързване със серумните протеини.

Дозировка

Лечението трябва да се започне от лекари с опит в диагностиката и лечението на мигрена.

Антагонистите на калцитонин-ген-свързания пептид се прилагат за остро лечение на мигрена със или без аура. Обикновено са под формата на перорално разпадаща се таблетка. Дозировката и продължителността на лечението зависи от конкретния медикамент.

Заглавно изображение: framar.bg