ропивакаин (ropivacaine) | ATC N01BB09

Ропивакаин е локален анестетик, принадлежащ към групата на аминоамидите. Името ропивакаин се отнася както за рацемата, така и за предлагания на пазара S-енантиомер.

Ропивакаинът е разработен, след като е отбелязано, че бупивакаин е свързан със сърдечен арест, особено при бременни жени. Установено е, че ропивакаин има по-малка кардиотоксичност от бупивакаин при животински модели.

Показания

Ропивакаинът е одобрен от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ) за хирургична анестезия и лечение на остра болка. Използва се в епидурален блок за хирургична интервенция - като цезарово сечение. Използва се и при големи нервни блокове и локална инфилтрация. При овладяване на остра болка ропивакаин се използва в епидурална анестезия (продължителна инфузия или периодичен болус) за контрол на следоперативна или родилна болка. Съвсем наскоро, употребата на ропивакаин при управление на хронична болка също беше оценена от изследователи.

При епидурално приложение за цезарово сечение клиничните проучвания показват, че ропивакаин (0,75% или 0,5%) има клинично подобно начало на сензорен и двигателен блок като бупивакаин 0,5%. Средната продължителност на аналгезията, която ропивакаин доставя на дерматомите T6-S3, е подобна на бупивакаин, но с много по-кратка продължителност на моторния блок (0,9 часа срещу 2,5 часа). За интратекално приложение, хипербарните разтвори на ропивакаин са по-бързи в началото и възстановяването от изобарния ропивакаин, но разпространението и продължителността на хипербарния ропивакаинов блок са много променливи. Едновременното приложение с опиоиди намалява необходимото количество локален анестетик и удължава аналгезията, без да удължава периода на моторния блок.

Амбулаторно проучване, разглеждащо бупивакаин и ропивакаин при овладяване на хронична болка в кръста, установява, че няма значителни разлики в аналгезията, моторната блокада или хемодинамичните промени между бупивакаин 0,125% и ропивакаин 0,2%. Установено е също, че ропивакаин е ефективен при тежки рефрактерни мигрени чрез инактивиране на тригерната точка.

Противопоказания

Единственото абсолютно противопоказание за ропивакаин е за пациенти с известна свръхчувствителност към ропивакаин или който и да е локален анестетик от амиден тип.

Предупреждения и предпазни мерки

При извършване на блокада с ропивакаин е възможно неволно интравенозно инжектиране, което може да доведе до развитие на сърдечна аритмия или сърдечен арест. Потенциалът за успешна реанимация при хора не е проучен. Има редки съобщения за сърдечен арест по време на употребата на ропивакаин по време на епидурална анестезия или периферни нервни блокади, като повечето случаи са настъпили след неволно случайно интравенозно приложение при пациенти в старческа възраст и пациенти със съпътстващо сърдечно заболяване.

Ропивакаин трябва да се прилага в нарастващи дози. Употребата му не се препоръчва при спешни ситуации, когато е необходимо бързо начало на хирургична анестезия.

Преди извършване на обща блокада, състоянието на пациента трябва да се оптимизира и да се инсталира интравенозна линия. Трябва да се вземат всички необходими предпазни мерки, за да се избегне интравенозно инжектиране. Неоперативно лечение на токсичност, причинена от предозиране, неадекватна вентилация, по каквато и да е причина и/или променена чувствителност може да доведе до ацидоза, сърдечен арест и евентуално смърт. Разтворите на ропивакаин не трябва да се използват за акушерска анестезия при парацервикален блок, ретробулбарен блок или спинална анестезия (субарахноиден блок) поради недостатъчни данни в подкрепа на такава употреба. Интравенозна регионална анестезия не трябва да се извършва поради липса на клиничен опит и риск от постигане на токсични нива на ропивакаин в кръвта. Важно е да се извърши аспирация на кръв или гръбначномозъчна течност (където е приложимо) преди прилагане, на който и да е локален анестетик, или в началната доза, или в повторни дози, за да се избегне интравенозно или субарахноидно инжектиране. Отрицателните резултати от аспирацията обаче не гарантират липсата на интравенозно или субарахноидно проникване.

Ропивакаин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи други локални анестетици или средства, структурно свързани с локални анестетици от амиден тип, тъй като токсичните ефекти на тези лекарства са адитивни.

Пациентите, получаващи антиаритмични лекарства от клас III (амиодарон), трябва да бъдат внимателно наблюдавани, включително ЕКГ мониториране, тъй като сърдечните ефекти могат да бъдат адитивни.

Безопасното и ефективно използване на локални анестетици зависи от правилната дозировка, техниката на приложение, правилните предпазни мерки и готовността за спешни случаи.

Оборудването за реанимация, кислородът и другите животоподдържащи консумативи трябва да са налични за незабавна употреба. Трябва да се използва най-ниската доза, която осигурява ефективна анестезия, за да се избегнат високи плазмени нива на анестетика и развитието на сериозни нежелани реакции. Инжекциите трябва да се правят бавно и постепенно, с често натискане преди и по време на инжектирането, за да се избегне интрамускулно инжектиране. Когато се използва катетър, аспирацията със спринцовка също трябва да се извършва преди и по време на всяка допълнителна инжекция. По време на прилагане на епидурална анестезия се препоръчва първоначално да се приложи тестова доза с бързо начало и пациентът да се наблюдава за ЦНС и сърдечно-съдови ефекти и за признаци на непреднамерено интратекално приложение.

На немощни, възрастни и остро болни пациенти трябва да се прилагат намалени дози, съобразени с тяхната възраст и физическо състояние. Локалните анестетици също трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с хипотония, хиповолемия или сърдечен блок.

След всяко инжектиране на локален анестетик трябва да се извършва внимателно и непрекъснато проследяване на жизнените показатели на сърдечно-съдовата система и дихателната система (адекватност на вентилацията) и състоянието на съзнанието на пациента.

Много лекарства, използвани по време на анестезия, могат потенциално да провокират развитието на злокачествена хипертермия. Не е известно, че локалните анестетици от амиден тип причиняват тази реакция. Въпреки това, тъй като необходимостта от допълнителна обща анестезия не може да бъде изключена, трябва да е наличен стандартен протокол за лечение на злокачествена хипертермия.

Епидурална анестезия

По време на епидурална употреба, ропивакаин трябва да се прилага постепенно в дози от 3 до 5 милилитра, с достатъчно време между приложенията, за да се открият токсични ефекти от неволно интравенозно или интратекално инжектиране. Аспирацията със спринцовка също трябва да се извършва преди и по време на всяка допълнителна инжекция, като се използват непрекъснати (интермитентни) катетърни методи, дори ако кръвта не се изтегля в спринцовката чрез аспирация. По време на епидурална анестезия се препоръчва първо да се приложи тестова доза и да се проследят ефектите, преди да се приложи пълната доза. Когато клиничните условия позволяват, тестовата доза трябва да съдържа подходяща доза епинефрин, за да служи като предупреждение срещу неволно интравенозно инжектиране.

Когато се инжектира в кръвоносен съд, има вероятност епинефринът да предизвика преходен адреналин в рамките на 45 секунди, проявяващ се с повишаване на сърдечната честота и систолното кръвно налягане, бледност около очите и нервност при неседиран пациент. При седация може да се наблюдава само повишаване на сърдечната честота с 20 удара в минута или повече за 15 секунди или повече. Следователно, след прилагане на тестовата доза, сърдечната функция трябва постоянно да се следи за повишаване на сърдечната честота. Пациентите, приемащи бета-блокери, може да не показват промени в сърдечната честота, но мониторирането на кръвното налягане може да разкрие повишаване на кръвното налягане. Препоръчва се тестова доза от краткодействащ амиден анестетик като лидокаин за откриване на неволно интратекално приложение. Това ще се прояви в рамките на няколко минути с признаци на блокиране на гръбначния стълб (например намалена чувствителност на задните части, пареза на краката или, при седация, липса на рефлекс на коляното).

Блокада на брахиалния плексус

Плазмените концентрации на ропивакаин могат да достигнат прага за токсичност върху ЦНС след приложение на 300 mg ропивакаин по време на блокада на брахиалния плексус. Трябва да се внимава, когато се използва доза от 300 милиграма. Дозата за първичен нервен блок трябва да се коригира според мястото на приложение и състоянието на пациента. Супраклавикуларните блокове на брахиалния плексус могат да бъдат свързани с по-висока честота на сериозни нежелани реакции, независимо от вида на използвания локален анестетик.

Блокада на периферните нерви

Големи периферни нервни блокове могат да бъдат резултат от инжектирането на голям обем локален анестетик в силно васкуларизирани зони, често близо до големи съдове, където има повишен риск от съдово проникване и/или бърза системна абсорбция, което може да доведе до висока плазмена анестезия концентрации.

Приложение в областта на главата и шията

Малки дози локални анестетици, приложени в областта на главата и шията, могат да причинят нежелани реакции, подобни на системната токсичност, наблюдавана при неволно интравенозно инжектиране на големи дози. Извършването на тези инжекции изисква специално внимание. Съобщавани са случаи на объркване, конвулсии, депресия и/или спиране на дишането, както и стимулиране или инхибиране на сърдечно-съдовата система. Тези реакции могат да бъдат причинени от интравенозно инжектиране на локален анестетик с ретроградно навлизане в мозъчното кръвообращение. Пациентите, използващи този метод, трябва да бъдат под постоянно наблюдение и контрол на кръвообращението и дишането. Оборудването за реанимация и персоналът за справяне с нежеланите реакции трябва да бъдат незабавно налични. Препоръчаните дозировки не трябва да се превишават.

Приложение в очната хирургия

Употребата на ропивакаин за ретробулбарни блокади в офталмологичната хирургия не е проучвана. Докато не бъде натрупан подходящ опит, не се препоръчва употребата на ропивакаин за такива операции.

Специални групи пациенти

Деца. Безопасността и ефективността на ропивакаин при педиатрични пациенти не са установени.

Напреднала възраст. Клиничните данни показват, че с нарастване на възрастта се наблюдават разлики във фармакодинамичните параметри. В едно проучване с напредването на възрастта на пациентите горното ниво на облекчаване на болката се увеличава, максималното средно кръвно налягане намалява през първия час след епидуралното приложение и интензивността на моторната блокада се увеличава.

Известно е, че ропивакаин и неговите метаболити се екскретират през бъбреците и рискът от нежелани реакции може да бъде по-висок при пациенти с увредена бъбречна функция. Пациентите в напреднала възраст са по-склонни да изпитат намалена чернодробна, бъбречна или сърдечна функция и съпътстващи заболявания, така че трябва да се внимава при избора на дозата, като се започне от долния край на диапазона на дозиране. Също така е необходимо да се следи бъбречната функция.

Бременност и кърмене

Няма адекватни или добре контролирани проучвания при бременни жени за ефектите на ропивакаин върху развиващия се плод. Това лекарство трябва да се използва само по време на бременност, ако ползите надвишават риска.

Локалните анестетици бързо преминават през плацентата и когато се използват за епидурална блокада, могат да причинят различна степен на токсичност за майката, плода и новороденото. Честотата и степента на токсичност зависят от извършената процедура, вида и количеството на използваното лекарство и техниката на приложение на бупивакаин. Нежеланите реакции при раждането, плода и новороденото включват промени в централната нервна система, периферния съдов тонус и сърдечната функция.

Майчината хипотония е резултат от регионална анестезия с ропивакаин за облекчаване на акушерска болка. Локалните анестетици предизвикват вазодилатация чрез блокиране на симпатиковите нерви. Повдигането на краката на пациента и поставянето й на лявата страна ще помогне за предотвратяване на понижаване на кръвното налягане. Сърдечната честота на плода също трябва да се следи непрекъснато.

В една публикация се съобщава, че ропивакаин присъства в кърмата в ниски нива след приложение при жени, подложени на цезарово сечение. Не са докладвани нежелани реакции при кърмачетата. Няма налична информация за ефектите на лекарството върху производството на мляко. Ползите за развитието и здравето от кърменето трябва да се вземат предвид заедно с клиничната нужда на майката от терапия и всички потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от лекарството или от основното състояние на майката.

Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции към ропивакаин са подобни на реакциите към други локални анестетици от амиден тип. Нежеланите реакции трябва да се разграничават от физиологичните ефекти на самия блок, като хипотония и брадикардия по време на субдурална анестезия, или ефекти, свързани с техниката на приложение на лекарството (например гръбначен хематом, локално увреждане на нерва, главоболие след субдурална пункция, менингит и епидурален абсцес).

Странични ефекти, свързани с локални анестетици:

От централната и периферната нервна система са възможни са невропатия и дисфункция на гръбначния мозък (синдром на предна спинална артерия, арахноидит, синдром на cauda equina), обикновено свързани с техниката на регионална анестезия, а не с ефекта на лекарството.

В резултат на случайно интратекално приложение на доза, надвишаваща препоръчваната доза, може да настъпи пълен гръбначен блок. Сериозни усложнения са възможни при системно предозиране и непреднамерено интраваскуларно приложение на ропивакаин.

Ропивакаин може да причини остри системни токсични реакции при използване на високи дози или при бързо повишаване на концентрацията му в кръвта поради случайно интраваскуларно приложение на лекарството или неговото предозиране.

Докладвани са различни странични ефекти на ропивакаин, по-голямата част от които са свързани не с ефектите на използвания анестетик, а с техниката на регионална анестезия.

Най-честите нежелани реакции са следните, които се считат за клинично значими, независимо дали е установена причинно-следствена връзка с употребата на анестезията:

• понижено кръвно налягане
• гадене
• брадикардия
• повръщане
• парестезия
• повишена телесна температура
• главоболие
• задържане на урина
• замаяност
• втрисане
• повишено кръвно налягане
• тахикардия
• хипестезия
• тревожност.

Нарушения на нервната система: често - главоболие, парестезия, замаяност; рядко - тревожност, симптоми на токсични ефекти върху централната нервна система (конвулсии, големи гърчове, парестезия в периоралната област, изтръпване на езика, хиперакузия, шум в ушите, зрително увреждане, дизартрия, мускулни потрепвания, тремор), хипестезия.

Сърдечни нарушения: много често - понижено кръвно налягане (хипотония); често - брадикардия, тахикардия, повишено кръвно налягане; рядко - припадък; рядко - сърдечен арест, аритмии.

Нарушения на дихателната система, гръдния кош и медиастиналните органи: рядко - задух, затруднено дишане.

Стомашно-чревни нарушения: много често - гадене; често - повръщане.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища: често - задържане на урина.

Общи нарушения и нарушения, свързани с въвеждането: често - болка в гърба, хипертермия, втрисане; рядко - хипотермия; рядко - алергични реакции (анафилактични реакции, ангиоедем и уртикария).

Предозиране

Високите системни дози ропивакаин могат да доведат до ефекти върху централната нервна система (ЦНС) и сърдечно-съдови, като ефектите върху ЦНС обикновено се проявяват при по-ниски концентрации в кръвната плазма и допълнителни сърдечно-съдови ефекти, възникващи при по-високи концентрации (въпреки че сърдечно-съдов колапс може да настъпи при по-ниски концентрации). Ефектите върху ЦНС включват възбуждане на ЦНС, включващо нервност, изтръпване около устата, шум в ушите, тремор, замаяност, замъглено виждане и гърчове. Могат да последват потискащи ЦНС ефекти, свързани със сънливост, загуба на съзнание, респираторна депресия и апнея. Сърдечно-съдовите събития могат да бъдат причинени от хипоксемия, вторична на респираторна депресия и включват хипотония, брадикардия, аритмии и/или сърдечен арест.

Лекарствени взаимодействия

Не са провеждани специфични проучвания за взаимодействието на ропивакаин и антиаритмични лекарства от клас III (например амиодарон), но се препоръчва повишено внимание при съвместната им употреба.

Ропивакаин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи други локални анестетици или средства, структурно свързани с локални анестетици от амиден тип, тъй като страничните ефекти на тези лекарства са адитивни.

Изоензимът CYP1A2 участва в образуването на 3-хидроксиропивакаин, основният метаболит на ропивакаин. In vivo, плазменият клирънс на ропивакаин е намален със 70% при едновременна употреба на флувоксамин (25 милиграма/ден за 2 дни), който е селективен и мощен инхибитор на CYP1A2. Следователно, силни инхибитори на CYP1A2, като флувоксамин, приложени едновременно, могат да взаимодействат с ропивакаин, което води до повишени плазмени нива. Трябва да се внимава при едновременно приложение на инхибитори на CYP1A2. Също така, в резултат на конкурентно инхибиране е възможно взаимодействие между ропивакаин и лекарства, като теофилин и имипрамин, за които е известно, че се метаболизират от CYP1A2. Едновременното приложение на селективния и силен CYP3A4 инхибитор кетоконазол (100 милиграма/ден в продължение на 2 дни с инфузия на ропивакаин, приложен 1 час след кетоконазол) води до 15% намаление на in vivo плазмения клирънс на ропивакаин.

Фармакологични характеристики

Ропивакаин е енантиомерно чист локален анестетик от класа на аминоамидите. Блокира генерирането и провеждането на нервни импулси, вероятно чрез повишаване на прага на електрическо възбуждане в нерва, забавяне на разпространението на нервния импулс и намаляване на скоростта на нарастване на потенциала за действие. Като цяло степента на анестезията е свързана с диаметъра, миелинизацията и скоростта на проводимост на нервните влакна. Клинично редът на загуба на функционална активност на нервните влакна се проявява в следния ред: болка, температура, допир, проприоцепция и тонус на скелетните мускули.

Фармакокинетика

Абсорбция

Системната концентрация на ропивакаин зависи от общата доза и концентрацията на приложения разтвор, начина на приложение, хемодинамичния и циркулаторния статус на пациента и васкуларността на мястото на инжектиране.

Ропивакаин се абсорбира напълно от епидуралното пространство в две фази, T1/2 (средно ± стандартно отклонение) е съответно (14 ± 7) и (4,2 ± 0,9) часа. Бавната абсорбция е фактор, ограничаващ скоростта на елиминиране на ропивакаин, което обяснява по-високия краен T1/2 след епидурална анестезия, отколкото след интравенозно приложение.

Разпределение

Ропивакаин се свързва 94% с плазмените протеини, главно с алфа1-киселинния гликопротеин. Наблюдавано е повишаване на общите плазмени концентрации по време на продължителна епидурална инфузия, свързано с постоперативно повишаване на нивата на алфа1-киселинния гликопротеин. Промяна в концентрацията на несвързани, тоест фармакологично активната фракция е по-малка от общата концентрация на ропивакаин в кръвната плазма. Ропивакаин преминава лесно през плацентата и бързо се постига равновесие по отношение на концентрацията на неговата несвързана фракция.

Метаболизъм

Ропивакаин се метаболизира екстензивно в черния дроб, главно чрез CYP1A-медиирано ароматно хидроксилиране до 3-хидроксиропивакаин. След еднократно интравенозно приложение приблизително 37% от общата доза се екскретира в урината както като свободен, така и като конюгиран 3-хидроксиропивакаин. В кръвната плазма са открити ниски концентрации на 3-хидроксиропивакаин. Екскрецията с урината на 4-хидроксиропивакаин и на 3-хидрокси-N-деалкилираните и 4-хидрокси-N-деалкилираните метаболити е по-малко от 3% от дозата. Допълнителен метаболит, 2-хидроксиметилропивакаин, беше идентифициран, но количествено определен в урината. N-деалкилираният метаболит на ропивакаин и 3-хидроксиропивакаин са основните метаболити, екскретирани в урината по време на епидурална инфузия. Общата плазмена концентрация на N-деалкилирания метаболит на ропивакаин е приблизително половината от общата концентрация на ропивакаин, но средната концентрация на несвързания N-деалкилиран метаболит е приблизително 7 до 9 пъти по-висока от тази на несвързания ропивакаин след продължителна епидурална инфузия до 72 часа. Несвързаният N-деалкилиран метаболит на ропивакаин, 3-хидрокси- и 4-хидроксиропивакаин имат по-ниска фармакологична активност при животински модели от ропивакаин. Няма данни за in vivo рацемизация на ропивакаин в урината.

Елиминиране

Бъбреците са основният орган за екскреция на повечето метаболити на локалните анестетици. Общо 86% от дозата ропивакаин се екскретира в урината след интравенозно приложение, от които само 1% е непроменен.

Дозировка

Ропивакаин е под формата на инжекционен разтвор. Разтворимостта на ропивакаин е ограничена при pH над 6. Поради това трябва да се внимава, тъй като може да настъпи утаяване, ако се смеси с алкални разтвори. Лекарствените продукти за парентерално приложение трябва да се проверяват визуално за наличие на частици и промяна на цвета преди приложение, когато разтворът и контейнерът позволяват това. Не трябва да се прилагат разтвори, които са обезцветени или които съдържат частици.

Ропивакаин се прилага в нарастващи дози. Факторите, които влияят върху дозирането на всеки прилаган локален анестетик, включват областта, която ще се анестезира, васкуларността на тъканите, броя на невронните сегменти, които трябва да бъдат блокирани, както и дълбочината и продължителността на необходимата анестезия.

Преди индуцирането на пълния блок трябва да се използва адекватна тестова доза от 3-5 милилитра краткодействащ локален анестетик с епинефрин. Трябва да се приложи повторна тестова доза, ако пациентът се движи по такъв начин, че може да е настъпило изместване на епидуралния катетър.

За епидурални блокади при лумбална хирургия дозите ропивакаин, които се считат за необходими за постигане на успешен блок, са 15 до 30 милилитра 0,5% разтвор, 15 до 25 милилитра 0,75% разтвор, 15 до 20 милилитра 1% разтвор.

Когато се използва при лумбални епидурални блокади за цезарово сечение, дозите за ропивакаин са 20 до 30 милилитра 0,5% разтвор и 15 до 20 милилитра 0,75% разтвор.

Дозировките на ропивакаин при извършване на торакални епидурални блокове за хирургична анестезия са 5 до 15% милилитра доза от 0,5% разтвор и 5 до 15 милилитра от 0,75% разтвор.

При извършване на големи нервни блокади дозите са 35 до 50 милилитра 0,5% разтвор и 10 до 40 милилитра 0,75% разтвор.

За полеви блокове (например леки нервни блокове и инфилтрация) ропивакаин се дозира в доза от 1 до 40 милилитра от 0,5% разтвор.

При овладяване на следоперативна болка, блокадите на периферните нерви се вливат непрекъснато в доза от 5 до 10 милилитра/час от 0,2% разтвор. За овладяване на болката чрез лумбална или торакална епидурална упойка, дозата на ропивакаин за продължителна инфузия е от 6 до 14 милилитра/час от 0,2% разтвор.

При продължителни блокове трябва да се вземат предвид рисковете от достигане на токсична плазмена концентрация или предизвикване на локално неврално увреждане. 24-часова кумулативна доза до 770 милиграма ропивакаин обикновено се понася добре при възрастни за лечение на следоперативна болка. Ропивакаин трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага на изтощени пациенти за повече от 70 часа.

Заглавно изображение: CCO Public domain