пропофол (propofol) | ATC N01AX10

Пропофол е краткодействащ хипнотик, предназначен за интравенозно приложение. Използва се за въвеждане или поддържане на анестезия, като седатив при механична вентилация при възрастни пациенти и за процедурна седация. Пропофолът е одобрен за употреба в повече от 50 страни и има генерични версии за продажба.

Химически пропофолът не е барбитурат и до голяма степен замества натриевия тиопентал за анестезия, тъй като възстановяването от анестезия с пропофол е по-бързо и „чисто“ в сравнение с тиопентал. Пропофолът не се счита за аналгетик и опиоидите като фентанил могат да се комбинират с пропофол за облекчаване на болката.

За първи път пропофол е тестван в клинично изпитване през 1977 година от Brian Kay и George Rolly и е добавен към списъка на Световната здравна организация с основни лекарства през 2016 година. Джон Б. Глен получава наградата Lasker~DeBakey за клинични медицински изследвания за 2018 година за разработката на пропофол.

Показания

Пропофол е интравенозен анестетик, използван за процедурна седация, по време на наблюдавана анестезия или като индукционно средство за обща анестезия. Може да се прилага като болус или инфузия, или някаква комбинация от двете. Пропофолът се приготвя в липидна емулсия, която му придава характерния млечнобял вид и разговорното наименование „мляко на амнезия“. Формулата съдържа соево масло, глицерол, яйчен лецитин и малко количество от консерванта EDTA. Трябва да се използва стриктна асептична техника, когато се приготвя пропофол, тъй като емулсията може да подпомогне растежа на микроби.

Клинична употреба на пропофол:

• Индукция на обща анестезия при пациенти на възраст на/над три години, въпреки че може да се използва като средство за въвеждане, ако дете на възраст под три години има интравенозен достъп.
• Поддържане на анестезия при пациенти на възраст над 2 месеца
• Седация по време на наблюдавани анестезиологични грижи за пациенти, подложени на процедури
• Седация при интубирани, механично вентилирани пациенти в интензивно отделение

Употреби на пропофол извън показанията за употреба:

• Епилептичен статус, рефрактерен (деца и възрастни)
• Лечение на рефрактерно следоперативно гадене и повръщане

Противопоказания

Пропофол е противопоказан при всеки пациент, който има известна реакция на свръхчувствителност към лекарството. Необходимо е внимание при всеки пациент с необичайно ниско кръвно налягане.

Някои листовки в опаковката посочват, че пропофол не трябва да се дава на хора с докладвани алергии към яйца, яйчни продукти, соя или соеви продукти. Алергичната реакция възниква вторично при излагане на специфични протеини от източници на яйца и соя, а не на мазнините (съответно лецитин и масло), които съставляват емулсията. Маслата, използвани за производството на пропофол, е малко вероятно да съдържат количества протеини, достатъчно значителни, за да предизвикат алергична кръстосана реакция. Като се има предвид това, съобщава се, че пациентите с атопия имат по-висока честота на алергична реакция към много лекарства и има съобщения за случаи на кръстосана чувствителност към пропофол при пациенти с атопия. Клиничната преценка трябва да се извършва за всеки отделен случай.

Предупреждения и предпазни мерки

Употребата на пропофол се свързва както с фатални, така и с животозастрашаващи анафилактични и анафилактоидни реакции.

За обща анестезия или седация при наблюдавана анестезия, пропофол трябва да се прилага само от лица, обучени за прилагане на обща анестезия и не участващи в провеждането на хирургичната/диагностичната процедура. Седираните пациенти трябва да бъдат непрекъснато наблюдавани и съоръженията за поддържане на свободни дихателни пътища, осигуряване на изкуствена вентилация, прилагане на допълнителен кислород и започване на сърдечно-съдова реанимация трябва да бъдат незабавно достъпни. Пациентите трябва да бъдат непрекъснато наблюдавани за ранни признаци на хипотония, апнея, обструкция на дихателните пътища и/или кислородна десатурация.

За седация на интубирани, механично вентилирани пациенти в отделението за интензивно лечение, пропофол трябва да се прилага само от лица, опитни в лечението на критично болни пациенти и обучени за сърдечно-съдова реанимация и управление на дихателните пътища.

Употребата на инфузии пропофол за седиране както при възрастни, така и при педиатрични интензивни отделеният е свързана с набор от метаболитни нарушения и недостатъци на органната система, наричани Синдром на инфузията на пропофол, които са довели до смърт. Синдромът се характеризира с тежка метаболитна ацидоза, хиперкалиемия, липемия, рабдомиолиза, хепатомегалия, бъбречна недостатъчност, ЕКГ промени и/или сърдечна недостатъчност. Следните изглежда са основни рискови фактори за развитието на тези събития: намалено доставяне на кислород до тъканите; сериозно неврологично увреждане и/или сепсис. Високи дози на едно или повече от следните фармакологични средства: вазоконстриктори, стероиди, инотропи и/или продължителни инфузии с високи дози пропофол (повече от 5 милиграма/килограм/час за повече от 48 часа). Съобщава се също за синдрома след краткотрайни инфузии с големи дози по време на хирургична анестезия. При продължителна необходимост от седация, повишаване на изискванията за доза пропофол за поддържане на постоянно ниво на седация или поява на метаболитна ацидоза по време на прилагане на инфузия с пропофол, трябва да се обмисли използването на алтернативни средства за седация.

Трябва да се избягва рязкото спиране на пропофол преди отбиване или за ежедневна оценка на нивата на седация. Това може да доведе до бързо събуждане със свързано безпокойство, възбуда и резистентност към механична вентилация. Инфузиите на пропофол трябва да се коригират, за да се поддържа леко ниво на седация през процеса на отбиване или оценка на нивото на седация.

Пропофол не трябва да се прилага едновременно с кръв или плазма през същия интравенозен катетър, тъй като не е установена съвместимост. Тестовете in vitro са показали, че агрегатите на глобуларния компонент на емулсионния носител са възникнали с кръв/плазма/серум от хора и животни. Клиничното значение на тези открития не е известно.

Има съобщения, при които неизползването на асептична техника при работа с пропофол е свързано с микробно замърсяване на продукта и с треска, инфекция, сепсис, други животозастрашаващи заболявания и смърт. Не използвайте, ако има съмнение за замърсяване. Изхвърлете неизползвания лекарствен продукт според указанията в рамките на необходимите срокове.

Педиатрична невротоксичност

Публикуваните проучвания върху животни показват, че прилагането на анестетични и седиращи лекарства, които блокират NMDA рецепторите и/или потенцират активността на GABA, увеличава невронната апоптоза в развиващия се мозък и води до дългосрочни когнитивни дефицити, когато се използва за повече от 3 часа. Клиничното значение на тези открития не е ясно. Въпреки това, въз основа на наличните данни се смята, че прозорецът на уязвимост към тези промени корелира с експозициите през третия триместър на бременността през първите няколко месеца от живота, но може да се простира до приблизително тригодишна възраст при хора.

Някои публикувани проучвания при деца предполагат, че подобни дефицити могат да възникнат след повтарящи се или продължителни експозиции на анестетици в ранна възраст и могат да доведат до неблагоприятни когнитивни или поведенчески ефекти. Тези проучвания имат съществени ограничения и не е ясно дали наблюдаваните ефекти се дължат на приложението на анестетик/седация или други фактори като операция или основно заболяване.

Неврохирургична анестезия

Когато пропофол се използва при пациенти с повишено вътречерепно налягане или нарушено мозъчно кръвообращение, трябва да се избягва значително понижаване на средното артериално налягане поради произтичащото от това понижаване на церебралното перфузионно налягане. За да се избегне значителна хипотония и намаляване на мозъчното перфузионно налягане, трябва да се използва инфузия или бавен болус от приблизително 20 милиграма на всеки 10 секунди вместо бързи, по-чести и/или по-големи болуси пропофол. По-бавната индукция, титрувана спрямо клиничните отговори, обикновено ще доведе до намалени изисквания за индукционна доза (1 до 2 милиграма/килограм).

Сърдечна анестезия

Трябва да се използват по-бавни скорости на приложение при пациенти с премедикация, гериатрични пациенти, пациенти със скорошни промени в течностите и пациенти, които са хемодинамично нестабилни. Дефицитът на течности трябва да се коригира преди приложението на пропофол. При тези пациенти, при които допълнителната флуидна терапия може да е противопоказана, други мерки, например повдигане на долните крайници или използване на пресорни средства, могат да бъдат полезни за компенсиране на хипотонията, която е свързана с въвеждането в анестезия с пропофол.

Бременност и кърмене

Пропофолът е безопасен за употреба по време на бременност, но преминава през плацентата и може да бъде свързан с неонатална респираторна депресия. Това е лекарството на избор за индукция на обща анестезия при стабилни акушерски пациенти и най-нисък рисков клас от всички индукционни агенти, използвани в момента.

Преди това пропофолът е посочен като лекарство от категория В за употреба по време на бременност. Въпреки това, в края на 2014 година FDA премахна системата за букви, за да обозначи степента на потенциална вреда при бременност или кърмене и премина към по-описателна система, базирана на индивидуалните ефекти на фармакологичните агенти.

Пропофолът не се препоръчва за употреба при кърмачки, тъй като има съобщения, че се екскретира в кърмата и ефектите от пероралната абсорбция на малки количества пропофол не са известни.

Нежелани лекарствени реакции

Една от най-честите нежелани реакции на пропофол е болката при инжектиране, особено в по-малките вени. Тази болка възниква от активирането на рецептора за болка, TRPA1, намиращ се върху сетивните нерви и може да бъде смекчен чрез предварително лечение с лидокаин. Усеща се по-малко болка, когато се влива с по-бавна скорост в голяма вена (антекубитална ямка). Пациентите показват значителна променливост в отговора си към пропофол, като понякога показват дълбока седация с малки дози.

Допълнителни странични ефекти включват ниско кръвно налягане, свързано с вазодилатация, преходна апнея след индукционни дози и цереброваскуларни ефекти. Пропофол има по-изразени хемодинамични ефекти в сравнение с много интравенозни анестетици. Смята се, че докладите за спадане на кръвното налягане с 30% или повече се дължат поне частично на инхибиране на активността на симпатиковия нерв. Този ефект е свързан с дозата и скоростта на приложение на пропофол. Може да се потенцира и от опиоидни аналгетици.

Пропофолът може също да причини намалено системно съдово съпротивление, миокарден кръвен поток и кислородна консумация, вероятно чрез директна вазодилатация. Има също съобщения, че може да причини зелено оцветяване на урината.

Въпреки че пропофолът се използва широко в интензивните отделения за възрастни, страничните ефекти, свързани с лекарствата, изглежда са по-тревожни при децата. През 90-те години на миналия век множество докладвани смъртни случаи на деца в интензивни отделения, свързани със седация с пропофол, карат FDA да издаде предупреждение.

Като респираторен депресант, пропофолът често предизвиква апнея. Персистирането на апнея може да зависи от фактори като премедикация, приложена доза и скорост на приложение и понякога може да персистира за повече от 60 секунди. Вероятно в резултат на потискане на централното инспираторно задвижване, пропофол може да доведе до значително намаляване на дихателната честота, минутния обем, дихателния обем, средната скорост на вдишване и функционалния остатъчен капацитет.

Прилагането на пропофол също води до намален церебрален кръвоток, церебрална метаболитна консумация на кислород и вътречерепно налягане. В допълнение, пропофол може да намали вътреочното налягане с до 50% при пациенти с нормално вътреочно налягане.

По-сериозен, но рядък страничен ефект е дистонията. Леките миоклонични движения са чести, както при други интравенозни хипнотични средства. Пропофолът изглежда безопасен за употреба при порфирия и не е известно, че предизвиква злокачествена хиперпирексия.

Съобщава се също, че пропофол предизвиква приапизъм при някои индивиди и е наблюдавано, че потиска REM фазата на съня и влошава лошото качество на съня при някои пациенти.

Редките нежелани реакции включват:

• безпокойство
• промени в зрението
• мътна урина
• хемоптое (кръвохрак)
• делириум или халюцинации
• затруднено уриниране
• затруднено преглъщане
• сухи очи, уста, нос или гърло

Както при всеки друг общ анестетик, пропофол трябва да се прилага само при наличие на подходящо обучен персонал и съоръжения за наблюдение, както и подходящо управление на дихателните пътища, доставка на допълнителен кислород, изкуствена вентилация и сърдечно-съдова реанимация.

Поради състава на пропофол (с използване на лецитин и соево масло) той е податлив на бактериално замърсяване, въпреки наличието на бактериалния инхибитор бензилов алкохол, следователно - някои болнични заведения изискват интравенозната тръба (на непрекъснати инфузии на пропофол) да се смени след 12 часа. Това е превантивна мярка срещу микробен растеж и потенциална инфекция.

Предозиране

Предозирането има вероятност да причини кардиореспираторна депресия. Респираторната депресия трябва да се лекува чрез изкуствена вентилация с кислород. Сърдечно-съдовата депресия може да изисква повторно позициониране на пациента чрез повдигане на краката на пациента, увеличаване на скоростта на потока на интравенозните течности и прилагане на пресорни агенти и/или антихолинергични агенти.

Синдром на инфузия на пропофол: Това е рядък, но сериозен страничен ефект от продължителна инфузия на пропофол (обикновено над 4 милиграма/килограм/час за повече от 24 часа). Синдромът се проявява като метаболитна ацидоза, хиперкалиемия, хиперлипидемия и рабдомиолиза и може да доведе до бъбречна и сърдечна недостатъчност и в крайна сметка смърт.

Смята се, че възниква поради промени в митохондриалния метаболизъм и функцията на веригата за пренос на електрони, но точният механизъм на синдрома все още не е известен. Началото на синдрома обикновено настъпва в рамките на четири дни след първоначалното лечение с пропофол. Забелязано е, че този синдром възниква по време на продължителни инфузии на високи дози при педиатрични/млади възрастни пациенти или такива с необходимост от продължителна седация, като пациенти на механична вентилация с травма на главата.

Клиничните характеристики на синдрома включват аритмии (брадикардия, предсърдно мъждене, суправентрикуларна и камерна тахикардия, бедрен блок, асистолия), метаболитна ацидоза, липемия, сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, рабдомиолиза както на скелетните, така и на сърдечните мускули, миоглобинурия и смърт.

Лекарствени взаимодействия

Изискванията за индукционна доза на пропофол могат да бъдат намалени при пациенти с интрамускулна или интравенозна премедикация, особено с опиоиди (например морфин, меперидин и фентанил и други) и комбинации от опиоиди и седативи (например бензодиазепини, барбитурати, хлоралхидрат, дроперидол). Тези агенти могат да увеличат анестетичните или седативните ефекти на пропофол и могат също да доведат до по-изразено понижение на систолното, диастолното и средното артериално налягане и сърдечния дебит.

По време на поддържане на анестезия или седация, скоростта на приложение на пропофол трябва да се коригира според желаното ниво на анестезия или седация и може да бъде намалена в присъствието на допълнителни аналгетични средства (например азотен оксид или опиоиди). Едновременното приложение на мощни инхалаторни средства (например изофлуран, енфлуран и халотан) по време на поддържащо лечение с пропофол не е оценено подробно. Може също да се очаква, че тези инхалационни агенти ще увеличат анестетичните или седативни и кардиореспираторни ефекти на пропофол.

Едновременната употреба на валпроат и пропофол може да доведе до повишени нива на пропофол в кръвта. Намалете дозата на пропофол при едновременно приложение с валпроат. Наблюдавайте внимателно пациентите за признаци на повишена седация или кардиореспираторна депресия.

Пропофол не предизвиква клинично значима промяна в началото, интензитета или продължителността на действие на често използваните невромускулни блокери (например сукцинилхолин и недеполяризиращи мускулни релаксанти).

Не са наблюдавани значителни неблагоприятни взаимодействия с често използвани премедикации или лекарства, използвани по време на анестезия или седация (включително набор от мускулни релаксанти, инхалационни агенти, аналгетици и локални анестетици) при възрастни. При педиатрични пациенти приложението на фентанил едновременно с пропофол може да доведе до сериозна брадикардия.

Фармакологични характеристики

Пропофолът е синтетично лекарство, което е производно на фенол. Механизмът на действие на лекарството се състои в активирането на α-субединица на GABA рецепторите на мозъка чрез активиране на хлоридни йонни канали, което води до хиперполяризация на невроните и намаляване на тяхната възбудимост, както и забавяне на междуневронния импулс предаване. Последицата от това е началото на анестетичен и седативен ефект. Пропофолът практически няма аналгетичен ефект, така че често се използва заедно с наркотични аналгетици, по-специално фентанил и неговите производни (ремифентанил, суфентанил). Пропофол се използва както за въвеждане в анестезия, така и за поддържане на анестезия, главно под формата на интравенозна инфузия, както и за анестезия при краткотрайни хирургични операции и диагностични интервенции. Тъй като пропофолът не повлиява освобождаването на хистамин и не влияе върху синтеза на глюкокортикоиди, а също така предизвиква бронхиална дилатация, следователно е по-безопасно да се използва при пациенти с бронхиална астма. Тъй като пропофолът понижава вътречерепното налягане, както и церебралния кръвен поток и намалява нуждата на мозъка от кислород и глюкоза, употребата му е безопасна в неврохирургията.

От 1985 година пропофолът се използва за наркоза и анестезия при деца, но употребата му при деца и отчасти и при възрастни е ограничена от появата на така наречения "синдром на вливане на пропофол", който се появява по-често срещу на фона на едновременната употреба на кортикостероиди и катехоламини и често води до смърт на пациентите. Пропофол може също да се използва за лечение на рефрактерен епилептичен статус, с известно предимство пред тиопентал натрий. Друго негативно явление при употребата на пропофол е силната болка в ръката, която може да бъде намалена чрез въвеждане на лидокаин.

Фармакокинетика

Когато се прилага интравенозно, пропофолът се абсорбира бързо, началото на действието на лекарството започва в рамките на 15-30 секунди след приложението. Пропофолът се разпределя добре във всички телесни тъкани, почти напълно (95-99%) се свързва с протеините на кръвната плазма. Лекарството прониква добре през кръвно-мозъчната бариера, през плацентарната бариера и се екскретира в кърмата. Пропофол се метаболизира главно в черния дроб с образуването на неактивни метаболити, частично метаболизирани в бъбреците. Елиминирането на пропофол от тялото е трифазно, в първия етап, полуживотът е 2-4 минути, във втория етап на бързо елиминиране, полуживотът е 30-60 минути, в третия етап на терминала елиминиране, полуживотът е 1,5-31 часа. Лекарството се екскретира главно в урината под формата на метаболити, полуживотът на лекарството може да се увеличи при възрастни хора.

Дозировка

Пропофол е под формата на емулсия за венозно приложение. Отпуска се по лекарско предписание и се употребява само в болнични условия. Флаконът трябва да се разклати добре преди употреба. Не бива да се използва, ако има доказателства за прекомерно кремообразуване или агрегация, ако се виждат големи капчици или ако има други форми на разделяне на фазите, показващи, че стабилността на продукта е компрометирана. Леко кремообразуване, което трябва да изчезне след разклащане, може да се види при продължително стоене.

Въвеждане в обща анестезия при възрастни

Прилага се чрез бавна болус инжекция или инфузия. Независимо дали е с премедикация или не, приложението на пропофол се препоръчва да се титрира (болус инжекции или инфузия от приблизително 40 милиграма на всеки 10 секунди за средностатистически възрастен пациент в задоволително състояние) в зависимост от отговора на пациента до появата на клинични признаци на анестезия. За повечето възрастни пациенти на възраст под 55 години средната доза пропофол е 1,5–2,5 милиграма/килограм телесно тегло. Общата необходима доза може да бъде намалена чрез използване на по-ниски скорости на приложение (20-50 милиграма/минута). За пациенти над тази възраст обикновено се изисква по-ниска доза. При пациенти в ASA (Американско дружество на анестезиолозите) класове 3 и 4, приложението трябва да се извършва с по-ниска скорост (приблизително 20 милиграма на всеки 10 секунди).

Поддържане на обща анестезия при възрастни

Необходимата дълбочина на анестезията може да се поддържа или чрез продължителна инфузия, или чрез повтарящи се болусни инжекции на пропофол.

Непрекъсната инфузия: необходимата скорост на приложение варира значително в зависимост от индивидуалните характеристики на пациентите. Обикновено скорост от 4-12 милиграма/килограм/час ще поддържа адекватна анестезия.

Повтарящи се болус инжекции: Използват се увеличаващи се дози от 25 до 50 милиграма в зависимост от клиничната нужда.

Осигуряване на седация по време на интензивно лечение

Препоръчва се за употреба чрез продължителна инфузия. Скоростта на инфузия трябва да се коригира въз основа на необходимата дълбочина на седиране. Доза в диапазона от 0,3 до 4,0 милиграма/килограм/час трябва да осигури задоволителна седация.

Осигуряване на седация при поддържане на съзнание при пациенти по време на хирургични и диагностични процедури

Скоростта на приложение и дозата трябва да бъдат индивидуализирани въз основа на клиничния отговор на пациента. За повечето пациенти са необходими 0,5-1 милиграма/килограм телесно тегло за 1-5 минути, за да се получи седация. За да се поддържа седация, скоростта на инфузия трябва да се регулира според желаната дълбочина на седация. За повечето пациенти се изисква скорост от 1,5-4,5 милиграма/килограм/час. Ако е необходимо бързо увеличаване на дълбочината на седация, може да се използва болус от 10-20 милиграма пропофол като допълнение към инфузията. При пациенти с ASA класове 3 и 4 може да се наложи намаляване на дозата и скоростта на приложение.

Пациенти в старческа възраст

При пациенти в напреднала възраст са необходими по-ниски дози за въвеждане в анестезия. Намалената доза трябва да се прилага с по-бавна скорост от обичайното и да се титрира в зависимост от отговора на пациента. Когато се използва за поддържане на анестезия или за осигуряване на седация, скоростта на инфузия или "целевата концентрация" на лекарството трябва да се намали. За пациенти от ASA класове 3 и 4 може да се наложи допълнително намаляване на дозата и скоростта на приложение. За да се избегне депресия на сърдечната и дихателната система, не се препоръчва бързо болус приложение (еднократно или многократно) при пациенти в старческа възраст.

Въвеждане в обща анестезия при деца

Да не се използва при деца под 3 години.

За да се осигури индукция на анестезия при деца, се препоръчва пропофол да се прилага бавно до появата на клинични признаци на анестезия. Дозата трябва да се коригира според възрастта и/или теглото на детето. За повечето деца на възраст над 8 години са необходими приблизително 2,5 милиграма/килограм телесно тегло за предизвикване на анестезия. За деца под тази възраст необходимата доза може да бъде по-висока. Препоръчва се по-ниска доза за деца в 3 и 4 степен по ASA.

Поддържане на обща анестезия при деца

Поддържането на анестезията се постига чрез продължителна инфузия или чрез повтарящи се болус инжекции, необходими за поддържане на необходимата дълбочина на анестезията. Необходимата скорост на приложение варира при различните пациенти. Обикновено задоволителна анестезия се постига със скорост на инфузия от 9-15 милиграма/килограм/час.

Въведение в анестезия

Пропофол може да се прилага неразреден, като се използва само перфузор или инфузионна помпа, за да се осигури контрол върху скоростта на приложение.

Може също така да се използва разреден 5% разтвор на декстроза, предназначен за интравенозно приложение. Разтворът, чието разреждане не трябва да надвишава съотношение 1:5 (2 милиграма пропофол/милилитър), трябва да се приготви непосредствено преди употреба. Сместа остава стабилна за 6 часа.

Пропофол може да се смеси предварително с алфентанил за инжектиране, съдържащ 500 микрограма/милилитър алфентанил в обемно съотношение 20:1–50:1. Смесите трябва да се приготвят със стерилно оборудване и да се използват в рамките на 6 часа след приготвянето.

За намаляване на болката при започване на приложение, индукционна доза пропофол непосредствено преди приложение може да се смеси с лидокаин за инжектиране в следната пропорция: 20 части пропофол и до една част 0,5% или 1% разтвор на лидокаин.

Заглавно изображение: CCO Public domain