кетамин (ketamine) | ATC N01AX03

Кетаминът е бързодействащ общ анестетик и NMDA рецепторен антагонист, използван за въвеждане на анестезия при диагностични и хирургични процедури, обикновено в комбинация с мускулен релаксант.

Кетаминът е синтезиран за първи път през 1962 година и е одобрен за употреба в Съединените щати през 1970 година. Той е бил използван редовно във ветеринарната медицина и е широко използван за хирургична анестезия по време на войната във Виетнам. Заедно с други психотропни лекарства, той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация. Предлага се като генерично лекарство. Когато се използва като наркотик за развлечение, той се намира както в кристална прахообразна, така и в течна форма и често се нарича от употребяващите за развлечение „Special K“ или просто „K“. Използва се като наркотик за развлечение заради своите халюциногенни и дисоциативни ефекти.

Показания

Кетамин хидрохлорид, известен като кетамин, е лекарство, одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за употреба като обща анестезия самостоятелно или в комбинация с други лекарства.

Анестезия

Използването на кетамин при анестезия отразява неговите характеристики. Това е лекарство на избор за краткотрайни процедури, когато не е необходима мускулна релаксация. Ефектът на кетамина върху дихателната и кръвоносната системи е различен от този на другите анестетици. Той потиска дишането много по-малко от повечето други налични анестетици. Когато се използва в дози анестетик, кетаминът обикновено стимулира, а не потиска кръвоносната система. Защитните рефлекси на дихателните пътища са запазени и понякога е възможно да се приложи анестезия с кетамин без защитни мерки за дихателните пътища.

Кетаминът е опция при деца като единствен анестетик за леки процедури или като индукционен агент, последван от невромускулен блокер и трахеална интубация. По-специално, деца с цианотично сърдечно заболяване и невромускулни нарушения са добри кандидати за анестезия с кетамин.

Поради бронходилататорните свойства на кетамина, той може да се използва за анестезия при хора с астма, хронична обструктивна болест на дихателните пътища и с тежко реактивно заболяване на дихателните пътища, включително активен бронхоспазъм.

Болка

Инфузиите с кетамин се използват за лечение на остра болка в спешните отделения и в периоперативния период при лица с рефрактерна болка. Дозите са по-ниски от използваните за анестезия= Те обикновено се наричат суб-анестетични дози. Като допълнение към морфина или самостоятелно, кетаминът намалява употребата на морфин, нивото на болката, гаденето и повръщането след операция. Вероятно кетаминът ще бъде най-полезен за хирургични пациенти, когато се очаква силна следоперативна болка, както и за пациенти с толерантност към опиати.

Кетаминът е особено полезен в доболничната среда, поради неговата ефективност и ниския риск от респираторна депресия. Кетаминът има подобна на опиоидите ефикасност в болнично спешно отделение за овладяване на остра болка и за контрол на процедурна болка. Може също така да предотврати индуцирана от опиоиди хипералгезия и треперене след анестезия.

При хронична болка кетаминът се използва като интравенозен аналгетик, особено ако болката е невропатична. В многобройни клинични изпитвания инфузиите с кетамин осигуряват краткотрайно облекчаване на болката при диагнози на невропатична болка, болка след травматично увреждане на гръбначния стълб, фибромиалгия и комплексен регионален болков синдром.

Депресия

Кетаминът е бързодействащ антидепресант, въпреки че ефектът му е преходен. Интравенозната инфузия на кетамин при резистентна на лечение депресия може да доведе до подобрено настроение в рамките на 4 часа, достигайки пик на 24 часа. Доказано е, че единична доза интравенозен кетамин води до степен на отговор над 60% още 4,5 часа след дозата (с продължителен ефект след 24 часа) и повече от 40% след 7 дни. Въпреки че има само няколко пилотни проучвания, изучаващи оптималната доза, все повече доказателства сочат, че доза от 0,5 милиграма/килограм, инжектирана за 40 минути, дава оптимален резултат. Антидепресивният ефект на кетамина намалява на 7-ия ден и при повечето хора рецидивът се появява в рамките на 10 дни, въпреки че при значително малцинство подобрението може да продължи 30 дни или повече. Едно от основните предизвикателства при лечението с кетамин може да бъде продължителността на антидепресантния ефект след приключване на курса на лечение. Възможна опция може да бъде поддържаща терапия с кетамин, която обикновено се провежда два пъти седмично до веднъж на две седмици. Кетаминът може да намали мислите за самоубийство до три дни след инжектирането.

През февруари 2022 година Администрацията по храните и лекарствата на САЩ издаде предупреждение до здравните специалисти относно смесени продукти за спрей за нос, съдържащи кетамин, предназначени за лечение на депресия: „Няма одобрен от FDA продукт за спрей за нос с кетамин. Комбинираните лекарства не са одобрени от FDA, което означава, че FDA не е оценила тяхната безопасност, ефективност или качество преди пускането им на пазара."

Гърчове

Кетаминът се използва за лечение на епилептичен статус, който не се повлиява от стандартните лечения, но само казуси и никакви рандомизирани контролирани проучвания подкрепят употребата му.

Астма

Кетаминът е предложен като възможна терапия за деца с тежка остра астма, които не отговарят на стандартното лечение. Това се дължи на неговите бронходилататорни ефекти. Преглед на Cochrane от 2012 година установява, че са докладвани минимални неблагоприятни ефекти, но ограничените проучвания не показват значителна полза.

Противопоказания

Някои основни противопоказания за кетамин са:

• Тежко сърдечно-съдово заболяване като нестабилна стенокардия или лошо контролирана хипертония
• Повишено вътречерепно или вътреочно налягане (те обаче остават спорни, като скорошни проучвания показват друго)
• Лошо контролирана психоза
• Тежко чернодробно заболяване като цироза
• Бременност
• Нарушение на употребата на активно вещество (за серийни инжекции с кетамин)
• Възраст под 3 месеца

Предупреждения и предпазни мерки

Инжектирането на кетамин трябва да се използва от или под ръководството на лекари с опит в прилагането на общи анестетици и в поддържането на дихателните пътища и в контрола на дишането.

Тъй като фарингеалните и ларингеалните рефлекси обикновено са активни, кетамин не трябва да се използва самостоятелно при хирургия или диагностични процедури на фаринкса, ларинкса или бронхиалното дърво. Когато е възможно, трябва да се избягва механична стимулация на фаринкса, ако кетамин хидрохлорид се използва самостоятелно. Мускулни релаксанти, с подходящо внимание към дишането, може да са необходими и в двата случая.

Оборудването за реанимация трябва да е готово за употреба.

Честотата на възникващите реакции може да бъде намалена, ако вербалната и тактилната стимулация на пациента се сведе до минимум по време на периода на възстановяване. Това не изключва наблюдението на жизнените показатели.

Интравенозната доза трябва да се приложи за период от 60 секунди. По-бързото приложение може да доведе до респираторна депресия или апнея и засилен отговор на пресора.

При хирургични процедури, включващи пътища на висцерална болка, кетамин хидрохлорид трябва да бъде допълнен с агент, който облекчава висцералната болка.

Бременност и кърмене: Кетаминът не се препоръчва за употреба по време на акушерство, бременност или кърмене, според FDA.

Шизофрения: Употребата трябва да се избягва при пациенти с шизофрения поради потенциала за влошаване на основното заболяване.

Хемодинамична нестабилност: Наблюдавано е повишено кръвно налягане, сърдечна честота и сърдечен индекс. Наблюдавани са също хипотония и брадикардия, аритмии и сърдечна декомпенсация. По време на приложението на кетамин е важно да се наблюдават внимателно жизнените показатели и сърдечната функция на пациента. Кетаминът е противопоказан при пациенти с риск от значителна хипертония.

Интракраниална хипертония: Кетаминът може да повиши налягането на цереброспиналната течност. При пациенти с повишаване на цереброспиналната течност (ЦСТ) употребата на кетамин е противоречива поради съмнителни повишения на вътречерепното налягане, причинени от кетамин. Някои проучвания показват, че безпокойството за повишаване на ЦСТ с кетамин е надценено. Kropf и сътрудници откриват подобни хемодинамични свойства в сравнение с етомидат. Ново изследване предполага, че кетаминът може да подобри церебралното перфузионно налягане и да има невропротективни свойства.

Педиатрична невротоксичност: Продължителната употреба на кетамин за повече от 3 часа при деца под 3 години може да доведе до педиатрична невротоксичност, водеща до когнитивен дефицит. Един от възможните механизми е невронална апоптоза чрез блокада на NMDA рецептори.

Поява на делириум: Появата на делириум може да бъде намалена чрез намаляване на препоръчваната доза кетамин, използването му заедно с бензодиазепини и намаляване на вербалната и тактилната стимулация по време на приложението на лекарството. Ако възникне "делир", се препоръчва малка хипнотична доза от краткодействащ барбитурат или бензодиазепин, за да се прекрати реакцията. Диазепам, 2 до 5 милиграма интравенозно инжектиран в продължение на 1 минута (15 милиграма или по-малко в повечето случаи), може да намали появата на явления.

Хепатотоксичност: FDA наскоро издаде предупреждение относно предизвикано от лекарства чернодробно увреждане, свързано с кетамин. Хроничното приложение на кетамин е свързано с хепатотоксичност (холестатичен модел). Дилатация на жлъчните пътища със или без жлъчна обструкция също се съобщава при повтаряща се употреба (например неправилна употреба или контролирани неодобрени показания). Клиницистите трябва да получат базови чернодробни функционални тестове, като алкална фосфатаза и гама-глутамил трансфераза, и да наблюдават чернодробните функционални тестове на периодични интервали.

Бременност и кърмене

Администрацията по храните и лекарствата на САЩ не препоръчва употребата на кетамин по време на бременност поради липса на установена безопасност. Данните при животни показват, че кетамин може да причини увреждане на плода. Американският колеж по акушерство и гинекология заявява, че общата анестезия рядко се използва по време на вагинално или цезарово раждане в настоящото акушерство, освен в спешни случаи или когато невроаксиалната анестезия не е осъществима. Въпреки това, кетамин или пропофол могат да се използват като индуциращ агент, когато е необходимо.

Употребата на кетамин про време на кърмене не се препоръчва според FDA. Въпреки това, ограничени клинични данни предполагат, че кетаминът и неговите метаболити присъстват в ниски концентрации в кърмата и неговата ниска орална бионаличност предполага минимален риск за кърмачетата. Употребата на кетамин при кърмещи майки не оказва влияние върху лактацията. Кетаминът трябва да се използва с клинично наблюдение на кърмачето.

Нежелани лекарствени реакции

Най-честите нежелани лекарствени реакции, свързани с кетамин, са гадене, повръщане, замаяност, диплопия, сънливост, дисфория и объркване. Доклади за феномена на възникване съществуват за приблизително 6% до 12% от пациентите. Често срещаните нежелани лекарствени реакции на кетамин са изброени по-долу.

• Алергични: анафилаксия и ангиоедем.
• Сърдечно-съдови: преходно повишаване на кръвното налягане, брадикардия, левокамерна дисфункция при пациенти със сърдечна недостатъчност, респираторен и сърдечен арест и аритмии.
• Стомашно-чревни: анорексия, гадене и повръщане.
• Мускули: Мускулна скованост и спазми или тонично-клонични движения, наподобяващи гърчове, и повишен тонус на скелетните мускули
• Офталмологични: Диплопия, нистагъм и повишено вътреочно налягане.
• Психични: Амнезия, тревожност, объркване, депресия, дезориентация, дисфория, дисоциативно състояние, халюцинации, ретроспекции, необичайни мисли, силен страх, възбуда, ирационално поведение и безсъние.
• Респираторни: апнея, повишена ларингеална и трахеална секреция, ларингоспазъм, обструкция на дихателните пътища при кърмачета (може да не е свързано с лекарството) и респираторна депресия.
• Кожа: Реакции на мястото на инжектиране (нечести), локална болка, еритема и морбилиформен обрив.
• Неврологични: объркване, възникване, делириум, гърчове и халюцинации.

Уринарна и чернодробна токсичност

Уринарната токсичност се проявява предимно при хора, които използват големи количества кетамин рутинно, като 20-30% от често употребяващите имат оплаквания от пикочния мехур. Тя включва набор от заболявания от цистит до хидронефроза до бъбречна недостатъчност. Типичните симптоми на предизвикан от кетамин цистит са често уриниране, дисурия и позиви за уриниране, понякога придружени от болка по време на уриниране и кръв в урината. Увреждането на стената на пикочния мехур има прилики както с интерстициалния, така и с еозинофилния цистит. Стената е удебелена и функционалният капацитет на пикочния мехур е само 10-150 милилитра. Проучванията показват, че предизвиканият от кетамин цистит се причинява от кетамин и неговите метаболити, които директно взаимодействат с уротелиума, което води до увреждане на епителните клетки на лигавицата на пикочния мехур и повишена пропускливост на уротелната бариера, което води до клинични симптоми.

Лечението на предизвикания от кетамин цистит включва спиране на приема на кетамин като първа стъпка. Това е последвано от НСПВС и антихолинергици и, ако отговорът е недостатъчен, от трамадол. Втората линия на лечение са средства, предпазващи епитела, като перорален пентозан полисулфат или интравезикално (вътре в мехура) инстилиране на хиалуронова киселина. Интравезикалният ботулинов токсин също е полезен.

Чернодробната токсичност на кетамина включва по-високи дози и многократно приложение. В група от хронично употребяващи високи дози кетамин честотата на чернодробно увреждане се съобщава за около 10%. Има съобщения за случаи на повишени чернодробни ензими, включващи лечение с кетамин на хронична болка. Хроничната злоупотреба с кетамин също се свързва с жлъчни колики, кахексия, стомашно-чревни заболявания, хепатобилиарно разстройство и остро бъбречно увреждане.

Зависимост и толерантност

Въпреки че честотата на зависимостта от кетамин е неизвестна, някои хора, които редовно използват кетамин, развиват зависимост от кетамин. Опитите с животни също потвърждават риска от злоупотреба. Освен това, бързото начало на ефектите след инсуфлация може да увеличи потенциалната употреба като развлекателен наркотик. Кратката продължителност на ефектите насърчава преяждането. Толерантността към кетамин се развива бързо, дори при многократна медицинска употреба, което налага употребата на по-високи дози. Някои ежедневни потребители съобщават за симптоми на отнемане, предимно тревожност, треперене, изпотяване и сърцебиене, след опитите за спиране. Когнитивни дефицити, както и повишени симптоми на дисоциация и заблуда са наблюдавани при чести потребители на кетамин за развлечение.

Предозиране

Кетаминът е потенциално фатален при пациенти с алкохолно опиянение. Той е бил използван за развлечение като наркотик за злоупотреба. Името на улицата за кетамин е "K" или "Special K." Незаконната употреба на кетамин включва смъркане или вдишване и се поглъща в храна или напитки. Развлекателната употреба на кетамин може да доведе до токсичност. Предозирането с кетамин предизвиква различни дозозависими симптоми, по-специално промяна на съзнанието и проявяваща се като седация, нарушен психичен статус, мидриаза и хемодинамична нестабилност. Съобщава се за случайно поглъщане на до 10 пъти по-висока от стандартната индукционна доза кетамин. Предозирането на кетамин не води до системни ефекти като хемодинамични или смущения на централната нервна система.

Не е признат антидот за кетамин. Лечението включва основно поддържащи грижи и поддържане на дихателните пътища, дишането и кръвообращението. Може да се има предвид стомашно-чревна деконтаминация с активен въглен, докато лекарства като бензодиазепини, алфа-2 агонисти и антихолинергици подпомагат управлението на симптомите. Хидратацията с кристалоиди може да помогне за справяне с хипертермия и дехидратация. Периодите на наблюдение и непрекъснатото проследяване на отстраняването на симптомите са жизненоважни компоненти на лечението.

Проучване разкри, че кетаминът, когато се комбинира с други лекарства, значително допринася за предозиране и смъртни случаи. По-конкретно, установено е, че кетаминът участва в 79% от случаите на предозиране и 89,1% от смъртните случаи, свързани с ко-ингестанти. Това предполага силна връзка между употребата на кетамин и неблагоприятните резултати при комбиниране с други вещества.

Лекарствени взаимодействия

Депресанти на централната нервна система (ЦНС): Едновременното приложение на кетамин с опиоидни аналгетици, бензодиазепини или депресанти на ЦНС, включително алкохол, може да предизвика дълбока седация, респираторна депресия, кома и потенциално фатален изход. Внимателното проследяване на неврологичния статус и респираторните параметри, като дихателна честота и пулсова оксиметрия, е от съществено значение при комбиниране на кетамин с тези агенти. Обмислете персонализирани корекции на дозата въз основа на клиничното състояние на пациента.

Симпатикомиметични лекарства: Вазопресинът и симпатикомиметичните лекарства могат да увеличат симпатикомиметичните ефекти на кетамина. Едновременната употреба на МАО инхибитори с кетамин е противопоказана. Препоръчва се проследяване на жизнените показатели, когато се прилага кетамин със симпатикомиметици или вазопресин, с корекция на дозата, съобразена с индивидуалните клинични нужди на пациента.

Теофилин: Едновременната употреба на кетамин с теофилин или аминофилин може потенциално да намали прага на гърчове. Трябва да се обмислят алтернативни лекарства за пациенти, на които е предписан теофилин или аминофилин с кетамин.

Фармакологични характеристики

Кетамин е небарбитуратен дисоциативен анестетик. Като производно на циклохексанон, лекарството действа бързо и предизвиква дълбока анестезия и аналгезия. Химичното му наименование е ±)-2-(о-хлорофенил)-2-(метиламино) циклохексанон хидрохлорид. Кетаминът е неконкурентен N-метил-D-аспартат (NMDA) и антагонист на глутаматния рецептор, който блокира HCN1 рецепторите. Уникалното дисоциативно действие и частичен агонизъм на опиатните мю-рецептори позволяват болезнени процедури в постоянно състояние на седация и комфорт.

Ефикасността на кетамина при хронична болка като антидепресант далеч надхвърля действителните концентрации на лекарството и вероятно се медиира от вторично увеличаване на структурната синаптична свързаност, медиирано от невронен отговор към индуцираното от кетамин "хипер-глутаматергично състояние". N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторът има значителна роля в етиологията на депресията. Кетаминът, чрез неговото NMDA антагонистично действие, действа бързо при контролиране на симптомите на депресия и остри мисли за самоубийство. Кетаминът може да повиши нивата на глутамат в мозъка, стимулирайки синаптогенезата и повишените нива на мозъчния невротрофичен фактор (BDNF). Кетаминът може да взаимодейства със сигма рецепторите. Действа чрез намаляване на централната сенсибилизация, феномена на приключване (развитие на продължаваща, влошаваща се или хронична болка) и паметта за болка. Холинергичните, моноаминергичните и опиоидните системи изглежда играят както положителна, така и отрицателна модулираща функция както при аналгезия, така и при седиране. Кетаминът обръща толерантността към опиоидите.

Кетаминът обикновено поддържа нормални фарингеални и ларингеални рефлекси и позволява спонтанно дишане. Той подобрява или поддържа нормалния тонус на скелетните мускули и е свързан със сърдечно-съдовата и дихателната стимулация. Тези характеристики го правят особено полезен в спешното отделение за краткосрочни процедури, особено ако пациентът не е подготвен за спешна процедура. Тъй като не е очевидна гаранция за поддържане на фарингеалните и ларингеалните рефлекси, не може да съществува предположение за защита на дихателните пътища. Освен това може да съществува преходна минимална респираторна депресия, ако лекарството се прилага твърде бързо или в твърде висока доза. Следователно клиницистът трябва да е готов да извърши спешна интубация.

Фармакокинетика

Абсорбция: Кетаминът, приложен IV, проявява бързо начало на действие, достигайки бързо пикови плазмени концентрации. IM начинът на приложение осигурява висока бионаличност от 93% и води до пикови плазмени нива в рамките на 5 до 30 минути. Обаче оралният кетамин има значително по-ниска бионаличност от около 16% до 29% поради екстензивния метаболизъм при първо преминаване през черния дроб. За разлика от това, интраназалното и интраректалното приложение на кетамин демонстрира по-добра бионаличност при съответно 45% до 50% и 25% до 30%.

Метаболизъм: Кетаминът се метаболизира основно от ензимите CYP3A4 и вторично от ензимите CYP2B6 и CYP2C9. Претърпява N-деалкилиране, хидроксилиране, конюгация и дехидратация.

Разпространение: Кетаминът бързо навлиза в мозъка. Свързва се с плазмените протеини от 10% до 50%. Обемът на разпределение в стационарно състояние е 3 до 5 литра/килограм.

Елиминиране: След интравенозно приложение кетаминът се преразпределя от централната нервна система към периферните тъкани. Елиминационният му полуживот обикновено е 2 до 4 часа. След приложение повечето кетамин и метаболити се екскретират чрез урината, като 91% от приложената радиоактивност се появява за 5 дни. Само около 20% се срещат като изходно лекарство или основни метаболити. Освен това хидроксилираните метаболити на кетамин и нор-кетамин се елиминират в урината и жлъчката.

Дозировка

Кетаминът обикновено се прилага интравенозно (IV) или интрамускулно (IM). Наличните концентрации включват 200 милиграма/20 милилитра, 500 милиграма/5 милилитра и 500 милиграма/10 милилитра. Важно е кетаминът да се разреди с равен обем нормален физиологичен разтвор, стерилна вода или 5% декстроза.

Дозировка за възрастни

Дозировката на кетамин варира в зависимост от желания ефект, възрастта на пациента и основните заболявания. При използване на по-големи общи дози кетамин, прилагането му по-бързо от нормалното или използването на кетамин със седативи, барбитурати или наркотици, може да се появят преувеличени реакции и трябва да се очаква удължено време за възстановяване. Препоръчителната начална интравенозна доза кетамин попада в диапазона от 1 до 4,5 милиграма/килограм, прилагана за 60 секунди за лица на възраст 16 години и повече. Средна доза от 2 милиграма/килограм обикновено е необходима за предизвикване на около 5 до 10 минути анестезия или дисоциативни ефекти. Началото на действие настъпва в рамките на приблизително 10 до 30 секунди, докато продължителността на действието продължава около 5 до 15 минути.

Допълнителни дози могат да се прилагат интравенозно или интрамускулно за поддържане на анестезията, без да се предизвикват кумулативни ефекти за по-продължителна анестезия. Половината или допълнителните дози могат да бъдат повторени, ако е необходимо. Ще са необходими корекции на дозировката, ако се използва в комбинация с други лекарства, като IV бензодиазепини или наркотици. Когато се използва диазепам при възрастни, поддържането трябва да бъде чрез бавна инфузия на 0,1 до 0,5 милиграма/минута кетамин. Вариант са допълнителни дози диазепам в количество от 2 до 5 милиграма. Тонично-клоничните движения могат да се появят по време на появата на кетамин. Тези движения не означават, че са необходими допълнителни дози от анестетика.

Алтернативна индукционна доза при възрастни е 1 до 2 милиграма/килограм интравенозно със скорост 0,5 милиграма/килограм/минута. Интравенозно диазепам 2 до 5 милиграма може да се прилага за 60 секунди, за да се намалят феномените на поникване. В повечето случаи са достатъчни 15 милиграма IV или по-малко. Началната интрамускулна доза на кетамин варира от 6,5 до 13 милиграма/килограм. Доза от 10 милиграма/килограм обикновено води до 12 до 30 минути хирургична анестезия с начало на действие след 3 до 5 минути. Субдисоциативното дозиране (ниска доза кетамин) се прилага при 0,1 до 0,4 милиграма/килограм интравенозно.

Заглавно изображение: CCO Public domain