бензбромарон (benzbromarone) | ATC M04AB03

Бензбромарон е урикозуричен агент и неконкурентен инхибитор на ксантин оксидазата. Използва се при лечението на подагра, особено когато алопуринолът, лечение от първа линия, е неуспешен или предизвиква непоносими неблагоприятни ефекти. Той е структурно свързан с антиаритмика амиодарон.

Бензбромаронът е въведен през 70-те години на миналия век и се смята, че има малко свързани сериозни нежелани реакции. Регистриран е в около 20 страни в Азия, Южна Америка и Европа. През 2003 година лекарството беше изтеглено от Sanofi-Synth?labo след съобщения за сериозна хепатотоксичност, въпреки че все още се предлага на пазара в няколко страни от други фармацевтични компании. Оттеглянето значително ограничи наличността му по целия свят и увеличи трудностите при достъпа до него в други страни, където никога не е бил достъпен.

Показания

Бензбромарон се прилага при лечението на заболявания като:

• подагра
• хиперурикемия – първична и вторична
• профилактично – при хематологични заболявания
• псориазис
• бъбречни заболявания, свързани с наднормени стойности на пикочната киселина
• резултативна хиперурикемия след химио- и лъчетерапия при онкологично болни

Хиперурикемията до известна степен подлежи на корекция и овладяване чрез диета – като се ограничава приема на храни, съдържащи пурини (азотосъдържащи – като кафе, какао, меса, бобови храни). Диетата обаче невинаги е достатъчна, поради което се налага прием на медикаменти и бензбромарон е един от прилаганите.

Високите стойности на пикочна киселина в кръвта могат да се дължат на повишена продукция или на невъзможност за изхвърляне от страна на бъбреците. В такива случаи се коментира първична хиперурикемия. Вторичната е следствие от онкологични заболявания на кръвта и прилаганата в такива случаи химио- или лъчева терапия.

Хиперурикемия може да се развие също при бъбречна недостатъчност или при някои диабетни форми и ацидоза.

Противопоказания

Бензбромарон не трябва да се прилага при следните състояния:

• свръхчувствителност
• порфирия в остра форма
• нефроуролитиаза
• хиперуратурия над 700 милиграма/24 часа
• хиперурикемия, свързана със заболяване на кръвта
• тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс по-малко от 20 милилитра/минута)
• чернодробна недостатъчност
• бременност
• кърмене
• детска възраст (с изключение на вторична хиперурикемия при лечение на хемобластоза)

Предупреждения и предпазни мерки

Първата доза бензбромарон може да предизвика остър пристъп на подагра или артралгия, така че се препоръчва комбинация с нестероидни противовъзпалителни средства.

Необходимо е проследяване на нивата на пикочната киселина в кръвта и урината след 1 месец от лечението.

За да се предотврати образуването на камъни в пикочните пътища, пациентът трябва да приема течности поне 2 литра/ден. Стойностите на pH на урината преди нормализиране на нивото на пикочната киселина в кръвния серум са определени в диапазона 6,4-6,8.

Ако се появи диария, лечението трябва да се прекъсне, докато изпражненията се нормализират. Когато лечението се възобнови, се препоръчва бензбромарон да се използва в намалена доза. Ако диарията се повтори, лечението трябва да се преустанови.

По време на лечението трябва строго да ограничите консумацията на алкохол и храни с високо съдържание на пурини.

Бременност и кърмене

Има ограничени данни относно въздействието на бензбромарон върху фертилитета, развитието на плода и употребата при кърмачета. Следователно трябва да се използва с повишено внимание при такива пациенти само когато потенциалните ползи от лечението надвишават потенциалните рискове.

Нежелани лекарствени реакции

Страничните ефекти при лечение с бензбромарон са доста редки. Въпреки това е възможно да се появят някои от следните симптоми:

• болки в корема
• главоболие
• влошаване на състоянието при съпътстващи заболявания на черния дроб
• конюнктивит
• разстройство на храносмилателните функции и диария
• алергични реакции
• полиурия
• чести позиви за уриниране
• гадене
• еректилна дисфункция – преходна
• в много редки случаи – хепатит

Възможно е при пациенти с подагра в началото на приема да се усилят симптоми като болки в ставите и бъбречни смущения. Счита се за възможно и повишаването на риска от образуване на бъбречни камъни и бъбречни колики. В подобни случаи приемът на медикамента трябва да се прекрати.

Предозиране

Стандартните дози бензбромарон (100 милиграма/ден) са склонни да предизвикват по-големи хипоурикемични ефекти от стандартните дози алопуринол (300 милиграма/ден) или пробенецид (1000 милиграма/ден). Неблагоприятните ефекти, свързани с бензбромарон, са сравнително редки, но потенциално тежки. Четири случая на индуцирана от бензбромарон хепатотоксичност са идентифицирани от първичната литература, а единадесет случая са докладвани от Sanofi-Synth?labo, но подробности не са достъпни в публичното пространство. Само един от четирите публично публикувани случая демонстрират ясна връзка между лекарството и увреждането на черния дроб, както се вижда от повторното предизвикване. В другите три случая липсват неоспорими доказателства в подкрепа на диагнозата индуцирана от бензбромарон хепатотоксичност. Ако се приеме, че всички докладвани случаи се дължат на бензбромарон, изчисленият риск от хепатотоксичност в Европа е приблизително 1 на 17 000 пациенти, но може да е по-висок в Япония.

Лекарствени взаимодействия

При едновременна употреба на бензбромарон и антикоагуланти техният ефект може да се засили. Тъй като бензбромаронът е кумариново производно, той може да потенцира ефектите на антикоагуланти, които действат като антагонисти на витамин К. При пациенти, приемащи варфарин и бензбромарон, последният е преустановен за 1 седмица и след това е въведен отново. След спиране на бензбромарон, протромбиновото време се подобрява и активността на фактор II се повишава значително, докато активността на PIVKA-II намалява. Фактор VIII, който е независим от витамин К, е непроменен. Общата плазмена концентрация на варфарин също намалява значително, но концентрацията на несвързан варфарин остава непроменена.

При едновременната употреба на ацетилсалицилова киселина в ниски дози, терапевтичният ефект на бензбромарон се намалява.

Фармакологични характеристики

Бензбромаронът е производно на бензофуран, което споделя структурни прилики с амиодарон и бензарона. Това е урикозурично лекарство, което действа чрез увеличаване на екскрецията на урат в проксималния тубул на бъбрека чрез инхибиране на доминиращия апикален (луминален) обмен на урат в човешкия проксимален тубул URAT1. Това блокиране намалява реабсорбцията на урат, увеличавайки елиминирането му чрез урината. Проучванията in vitro показват, че бензбромарон намалява реабсорбцията на урат с 93%. Йонните транспортери OAT 1 и OAT 3 са отговорни за секрецията на урат в бъбречните тубули. Бензбромарон изглежда има лек ефект върху OAT 1, но не и върху OAT 3.

Бензбромарон се метаболизира в черния дроб, главно чрез цитохром P450 2C9 (CYP2C9). Основните му метаболити са 6-хидроксибензбромарон, който е свързан с урикозуричния му ефект, и 1'-хидроксибензбромарон, чийто урикозуричен ефект е неизвестен. Полуживотът на непокътнатото лекарство е приблизително 3?часа. Активният му метаболит обаче може да персистира в продължение на 30 часа, което води до удължен ефект. И двата метаболита се екскретират чрез жлъчката и изпражненията.

След перорално приложение абсорбцията от стомашно-чревния тракт е непълна. Cmax в кръвната плазма се достига след приблизително 2-4 ч. Бензбромарон се свързва във висока степен с плазмените протеини. Метаболизира се в черния дроб и се екскретира главно в изпражненията, в малки количества се открива в урината.

Дозировка

Бензбромарон се предлага под формата на таблетки за прием през устата, по лекарско предписание. Медикаментът се приема след хранене, с много вода.

Обикновено лечението започва с еднократен в рамките на деня прием на доза от 50 милиграма. Тя може да се увеличава плавно до достигане на необходимото действие. Корекциите стават под лекарски контрол. При дългосрочен прием за възрастни и деца над 14 години обикновено се препоръчва доза от 100 милиграма веднъж на ден. При необходимост дозата може да се увеличи още, но не и над 200 мг дневно – особено при подагра с трофични отлагания или при умерена бъбречна недостатъчност.

Някои специалисти могат да назначат бензбромарон в случаи на остър подагричен пристъп по схема – три пъти дневно по 50 милиграма.

Ако пациентът пропусне прием, съветът на специалиста най-често е да се изчаква времето за следващия на другия ден. Не трябва да се приема двойна доза, за да се компенсира пропуснатото.

Важно е да се избягва предозиране, а при прием на високи дози винаги следва да се търси медицинска намеса.

Заглавно изображение: CCO Public domain