алопуринол (allopurinol) | ATC M04AA01

Алопуринол е лекарство, използвано за намаляване на високите нива на пикочна киселина в кръвта. Той се използва специално за предотвратяване на подагра, предотвратяване на специфични видове камъни в бъбреците и за високи нива на пикочна киселина, които могат да възникнат при химиотерапия. Приема се през устата или интравенозно.

Алопуринолът е одобрен за медицинска употреба в Съединените щати през 1966 година. Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация. Алопуринолът се предлага като генерично лекарство. През 2021 година това беше 40-то най-често предписвано лекарство в Съединените щати, с повече от 15 милиона рецепти.

Показания

Алопуринол, инхибитор на ксантин оксидазата, е лекарство, понижаващо уратите. Той е одобрен от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA) за следните показания:

• подагра
• предотвратяване на синдрома на туморен разпад или лизис (tumor lysis syndrome, TLS)
• профилактика на рецидивираща калциева нефролитиаза при пациенти с хиперурикозурия

Други индикации, които не са одобрени от FDA, включват хиперурикемия, свързана със синдрома на Lesch-Nyhan и превенция на рецидивираща нефролитиаза с пикочна киселина.

Американският колеж по ревматология препоръчва започване на понижаваща уратите терапия като алопуринол при пациенти с установена диагноза подагрозен артрит в следните ситуации:

• чести пристъпи на остър подагрозен артрит, определени като равни или повече от два пристъпа годишно
• хронично бъбречно заболяване стадий 2
• наличие на тофи или тофуси при клиничен преглед или образна диагностика
• история на нефролитиаза

Важно е да се отбележи, че асимптомната хиперурикемия не е индикация за алопуринол или каквато и да е урат-понижаваща терапия.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към алопуринол
• Чернодробна недостатъчност
• Хронична бъбречна недостатъчност (стадий на азотемия)
• Първична (идиопатична) хемохроматоза
• Асимптоматична хиперурикемия
• Остър пристъп на подагра
• Бременност и кърмене

Предупреждения и предпазни мерки

Кожен обрив и свръхчувствителност

Съобщавани са сериозни и понякога фатални дерматологични реакции, включително токсична епидермална некролиза (TEN), синдром на Stevens-Johnson (SJS) и лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) при пациенти, приемащи алопуринол. Тези реакции се появяват при приблизително 5 на 10 000 (0,05%) пациенти, приемащи алопуринол. Други сериозни реакции на свръхчувствителност, за които се съобщава, включват ексфолиативни, уртикариални и пурпурни лезии, генерализиран васкулит и необратима хепатотоксичност. Трябва да се преустанови приема на алопуринол при първата поява на кожен обрив или други признаци, които могат да показват реакция на свръхчувствителност.

Алелът HLA-B*58:01 е генетичен маркер за тежки кожни реакции, показателни за свръхчувствителност към алопуринол. Пациентите, които носят алела HLA-B*58:01, са изложени на по-висок риск от синдром на свръхчувствителност към алопуринол (AHS), но се съобщава за реакции на свръхчувствителност при пациенти, които не носят този алел. Честотата на този алел е по-висока при индивиди от африкански, азиатски произход (например хански, корейски, тайландски) и местен хавайски/тихоокеански произход. Употребата на алопуринол не се препоръчва при HLA-B*58:01 положителни пациенти, освен ако ползите ясно превишават рисковете.

Трябва да се обмисли скрининг за HLA-B*5801 преди започване на лечение с алопуринол при пациенти от популации, за които е известно, че разпространението на този алел HLA-B*5801 е високо. Скринингът обикновено не се препоръчва при пациенти от популации, в които разпространението на HLA-B*58:01 е ниско, или при настоящи употребяващи алопуринол, тъй като рискът от SJS/TEN/DRESS е до голяма степен ограничен до първите няколко месеца от лечението, независимо от статуса HLA-B*58:01.

Реакциите на свръхчувствителност към алопуринол могат да се засилят при пациенти с намалена бъбречна функция, приемащи тиазидни диуретици и алопуринол едновременно. Едновременната употреба на следните лекарства може също да увеличи риска от кожен обрив, който може да бъде тежък: бендамустин, ампицилин и амоксицилин.

Пристъпи на подагра

Има съобщения за пристъпи на подагра по време на започване на лечението с алопуринол, дори когато са достигнати нормални или субнормални серумни нива на пикочна киселина поради мобилизирането на урати от тъканни отлагания. Дори при адекватна терапия може да са необходими няколко месеца, за да се изчерпи достатъчно количеството пикочна киселина, за да се постигне контрол на обострянията. Пристъпите обикновено стават по-кратки и по-леки след няколко месеца лечение.

За да се предотвратят пристъпи на подагра, когато се започне лечение с алопуринол, се препоръчва едновременно профилактично лечение с колхицин или противовъзпалително средство.

Нефротоксичност

Лечението с алопуринол може да доведе до остро бъбречно увреждане поради образуване на ксантинови конкременти или поради утаяване на урати при пациенти, приемащи съпътстващи урикозурични средства. Пациенти с предшестващо бъбречно заболяване, включително хронично бъбречно заболяване или анамнеза за нефролитиаза, може да са изложени на повишен риск от влошаване на бъбречната функция или остро бъбречно увреждане поради ксантинови конкременти, докато приемат алопуринол.

При пациенти, получаващи алопуринол за лечение на подагра или лечение на повтарящи се калциево-оксалатни камъни, често трябва да се наблюдава бъбречната функция по време на ранните етапи на прилагане на препарата. Трябва да се поддържа прием на течности, достатъчен за отделяне на урина от най-малко 2 литра на ден неутрална или, за предпочитане, леко алкална урина, за да се избегне възможността за образуване на ксантинови камъни и да се помогне за предотвратяване на бъбречно утаяване на урати при пациенти, приемащи съпътстващи урикозурични средства.

При пациенти, получаващи алопуринол за лечение на синдрома на туморен разпад, трябва да се наблюдава бъбречната функция поне всеки ден по време на ранните етапи на прилагане на медикамента.

Хепатотоксичност

Случаи на обратима клинична хепатотоксичност са наблюдавани при пациенти, приемащи алопуринол, а при някои пациенти са наблюдавани асимптоматични повишения на серумната алкална фосфатаза или серумната трансаминаза. Ако анорексия, загуба на тегло или пруритус се развият при пациенти на алопуринол, трябва да се оценят чернодробните ензими. При пациенти с предшестващо чернодробно заболяване периодично проследявайте чернодробните ензими. Приема на алопуринол трябва да се прекрати при пациенти с повишени чернодробни ензими.

Миелосупресия

При пациенти, получаващи алопуринол, се съобщава за миелосупресия, проявяваща се с анемия, левкопения или тромбоцитопения. Цитопениите са настъпили най-рано от 6 седмици до 6 години след започване на лечението. Едновременната употреба на алопуринол с цитотоксични лекарства, свързани с миелосупресия, може да увеличи риска от миелосупресия.

Едновременната употреба с алопуринол повишава експозицията на меркаптопурин или азатиоприн, което може да увеличи риска от миелосупресия.

Бременност и кърмене

Наличните ограничени публикувани данни за употребата на алопуринол при бременни жени не демонстрират ясен модел или увеличаване на честотата на неблагоприятните резултати от развитието. Сред приблизително 50 бременности, описани в публикуваната литература, се съобщава за 2 бебета с големи вродени малформации след експозиция на майката на алопуринол. Бременните жени трябва да се информират за потенциалния риск за плода.

Алопуринол и оксипуринол присъстват в човешкото мляко. Въз основа на информация от доклад за един случай, алопуринол и неговият активен метаболит, оксипуринол, са открити в млякото на кърмачка пет седмици след раждането при изчислена относителна доза за кърмачета от 0,14 и 0,2 милиграма/килограм алопуринол и между 7,2 до 8 милиграма/килограм оксипуринол дневно.

Няма съобщения за ефекти на алопуринол върху кърмачетата или върху производството на мляко. Поради възможност за сериозни нежелани реакции при кърмено дете, жените трябва да се съветват да не кърмят по време на лечението с това лекарство и една седмица след последната доза.

Нежелани лекарствени реакции

Алопуринолът е относително безопасно лекарство, въпреки че могат да възникнат нежелани реакции.

Поради дестабилизирането на вътреставните микротофи на пикочната киселина при започване, на каквато и да е терапия за понижаване на уратите, има повишена честота на остри подагрозни пристъпи, особено през първите няколко месеца. За да се предотврати това, пациентите трябва да започнат лечение с противовъзпалително средство като колхицин, нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС) или ниска доза преднизон (само при пациенти, които не могат да приемат колхицин или НСПВС) преди или по едно и също време с алопуринол.

Макулопапулозен сърбящ обрив и стомашно-чревни нежелани реакции, включително гадене и диария, са други често срещани нежелани реакции. Могат да възникнат лабораторни аномалии, включително трансаминит и повишена серумна алкална фосфатаза, левкопения и тромбоцитопения. Други по-редки и редки нежелани реакции включват чернодробна некроза, грануломатозен хепатит, холестатична жълтеница, интерстициален нефрит и васкулит.

Поддържащата терапия с алопуринол може да повиши тироид-стимулиращия хормон, което може да е резултат от субклиничен хипотиреоидизъм.

Синдромът на свръхчувствителност към алопуринол (AHS) е рядко тежко нежелано действие на алопуринол с честота около 1 на 1000, с висока смъртност от 20% до 25%. Механизмът е Т-клетъчно медиирана имунна реакция към оксипуринол. Най-висок риск е през първите няколко месеца от лечението, особено при по-високи начални дози алопуринол. Едновременната употреба на диуретици, особено употребата на тиазиди, бъбречна недостатъчност от степен 3 или по-висока, са основни рискови фактори. Пациентите с корейски, китайски и тайландски произход с HLA-B*5801 генотип са изложени на много висок риск от AHS. Клиничните характеристики на AHS включват синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза, васкулит, хепатоцелуларно увреждане, остро бъбречно увреждане, треска, левкоцитоза и еозинофилия. Управлението е подкрепящо. Намаляването на началната доза алопуринол до по-малко от 100 милиграма дневно при всички пациенти и под 50 милиграма дневно при пациенти с хронично бъбречно заболяване в стадий 3 или по-лош може да намали риска от AHS.

Съществуват няколко лекарствени взаимодействия с алопуринол. Най-важното лекарствено взаимодействие е с азатиоприн и 6-меркаптопурин, като и двата се метаболизират от ензима ксантин оксидаза. Използването, на който и да е инхибитор на ксантин оксидазата като алопуринол при пациент на азатиоприн или 6-меркаптопурин може да причини тежка агранулоцитоза и панцитопения.

Симптоми на предозиране

Симптомите при предозиране на алопуринол са гадене, повръщане, диария, замаяност, олигурия.

Лекарствени взаимодействия

Алкохол, диазоксид, мекамиламин, пиразинамид - повишаване на плазмената концентрация на пикочна киселина, необходимост от коригиране на дозата на алопуринол.

Азатиоприн, меркаптопурин - инхибирането на ксантин оксидазата може да увеличи терапевтичните и токсичните ефекти на тези лекарства.

Антикоагуланти, производни на кумарин и индандион - инхибиране на метаболизма на антикоагуланти, засилване на техния ефект.

Видарабин - повишен риск от невротоксични ефекти и други странични ефекти на видарабин.

Дакарбазин, сулфинпиразон - потенциране на инхибирането на ксантиноксидазата, засилване на хипоурикемичния ефект.

Ксантини: теофилин, аминофилин, оксифилин - повишена плазмена концентрация на ксантини, повишен риск от предозиране.

Пеницилини - увеличават риска от обрив.

Пробенецид, етебенецид - повишават екскрецията на оксипуринол (основният активен метаболит на алопуринол), но комбинираната употреба намалява концентрацията на пикочна киселина в кръвта.

Антитуморни средства - повишаване на плазмените концентрации на пикочна киселина, необходимост от коригиране на дозата на алопуринол. Повишен риск от потискане на хематопоезата на костния мозък.

Подкиселители на урината, като амониев хлорид, аскорбинова киселина, калиев или натриев фосфат, повишават риска от ксантинови камъни.

Тиазидни диуретици - предписват се с повишено внимание, особено при лица с увредена бъбречна функция. Има риск от развитие на реакции на свръхчувствителност към алопуринол.

Хлорпропамид - нарушение на елиминирането на хлорпропамид от бъбреците, повишаване на плазмената му концентрация.

Циклоспорин - нарушен метаболизъм на циклоспорин, риск от токсични ефекти.

Фармакологични характеристики

Алопуринолът е пуринов аналог. Това е структурен изомер на хипоксантин (естествено срещащ се пурин в тялото) и е инхибитор на ензима ксантин оксидаза. Ксантин оксидазата е отговорна за последователното окисление на хипоксантин до ксантин и впоследствие пикочна киселина, продукт на човешкия пуринов метаболизъм. В допълнение към блокирането на производството на пикочна киселина, инхибирането на ксантин оксидазата причинява повишаване на хипоксантина и ксантина. Докато ксантинът не може да се преобразува в пуринови рибонуклеотиди, хипоксантинът може да бъде спасен до пуриновите рибонуклеотиди аденозин и гуанозин монофосфати. Повишените нива на тези рибонуклеотиди могат да причинят инхибиране с обратна връзка на амидофосфорибозил трансферазата, първият и ограничаващ скоростта ензим на пуринова биосинтеза. Следователно алопуринолът намалява образуването на пикочна киселина и може също да инхибира синтеза на пурин.

Често срещано погрешно схващане е, че алопуринолът се метаболизира от неговата мишена, ксантин оксидаза, но това действие се извършва основно от алдехид оксидаза. Активният метаболит на алопуринол е оксипуринол, който също е инхибитор на ксантиноксидазата. Алопуринолът се метаболизира почти напълно до оксипуринол в рамките на два часа след перорално приложение, докато оксипуринолът се екскретира бавно от бъбреците за 18-30 часа. Поради тази причина се смята, че оксипуринолът е отговорен за по-голямата част от ефекта на алопуринол.

Алопуринол почти напълно (90%) се абсорбира от стомашно-чревния тракт. В черния дроб, под въздействието на ксантиноксидазата, той се превръща в алоксантин, който също предотвратява образуването на пикочна киселина. Cmax на алопуринол се постига след 1,5 часа, алоксантин - след 4,5 часа след еднократна доза. T1/2 на алопуринол е 1-2 часа, алоксантин - около 15 часа, около 20% от дозата се екскретира през червата; останалата част от алопуринол и неговите метаболити се екскретират чрез бъбреците.

Дозировка

Приложението на алопуринол може да бъде в две форми: перорално или интравенозно (IV). Докато пероралното приложение е стандартният път за подагра и нефролитиаза с пикочна киселина или калциев оксалат, IV алопуринол е за превенция на синдрома на туморен разпад или лизис (tumor lysis syndrome, TLS) и лечение на хиперурикемия, предизвикана от терапията на рак при пациенти, които не могат да понасят пероралната терапия.

За дългосрочно лечение на подагра препоръчваната начална доза алопуринол е 100 милиграма дневно, която трябва да се повишава със 100 милиграма на всеки 2 до 5 седмици, докато се постигне таргетната серумна пикочна киселина. Американският колеж по ревматология препоръчва целева пикочна киселина под 6,0 mg/dL за всички пациенти с подагра и по-малко от 5,0 mg/dL при пациенти с тофазна подагра. Максималната дневна доза алопуринол е 800 милиграма. След като пациентът достигне таргетната серумна концентрация на пикочна киселина, необходимата доза алопуринол за постигане на таргетната серумна концентрация на пикочна киселина трябва да продължи за неопределено време.

При пациенти с бъбречна недостатъчност (хронична бъбречна болест стадий 4 и по-висок), алопуринол трябва да започне с дневна доза от 50 милиграма и дозата трябва да се повишава с 50 милиграма на всеки 2 до 5 седмици до достигане на таргетната серумна пикочна киселина. Алопуринолът и оксипуринолът могат да се диализират. При пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване на хемодиализа или перитонеална диализа, алопуринол може да започне с 50 милиграма през следващите дни и да се прилага след диализа, с внимателно повишаване на дозата, за да се постигне таргетната серумна пикочна киселина.

За да се предотврати синдром на туморен разпад, алопуринол трябва да започне 2 до 3 дни преди началото на химиотерапията и да продължи до 3 до 7 дни след химиотерапията. Дозите за перорален алопуринол са 300 милиграма/квадратен метър телесна площ/ден в три разделени дози на всеки 8 часа, максимум 800 милиграма дневно, а IV алопуринол е 200 до 400 милиграма/квадратен метър телесна площ дневни единични дози или 2 до 3 разделени дози.

Дозировката на алопуринол е 300 милиграма перорално дневно за профилактика на рецидивираща нефролитиаза с пикочна киселина или калций.

Заглавно изображение: CCO Public domain