мефенаминова киселина (mefenamic acid) | ATC M01AG01

Мефенаминовата киселина е член на класа производни на антранилова киселина (или фенамат) от нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и се използва за лечение на лека до умерена болка.Мефенаминова киселина има аналгетично, както и антипиретично и противовъзпалително действие, но се използва предимно за лечение на болка.

Името й произлиза от системното му наименование диметилфениламинобензоена киселина. Мефенаминова киселина е одобрена в Съединените щати през 1967 година, но не е често използван агент.

Показания

Мефенаминовата киселина се използва широко в клиничната практика за облекчаване на лека до умерена болка, свързана с някои ревматични заболявания, по-специално остеоартрит и ревматоиден артрит.

Лекарството е използвано и при педиатрични пациенти. Той също така е намерил приложение при наранявания на меките тъкани, други болезнени мускулно-скелетни състояния и дисменорея.

Мефенаминовата киселина също се оказа полезна при лечението на остри мигренозни пристъпи и главоболие.

Според проучване, публикувано в Nature Communications, то може да се окаже ефективно в борбата с болестта на Алцхаймер.

Противопоказания

Мефенамова киселина не трябва да се прилага при пациенти, страдащи от пептична язва, хронично възпаление на стомашно-чревния тракт или с анамнеза за свръхчувствителност към други НСПВС.

Лекарството трябва да се прилага с повишено внимание при лица с известно увреждане на бъбречната и чернодробната функция.

В случай на предозиране мефенаминова киселина има силна тенденция да предизвиква тонично-клонични конвулсии. Извършването на стомашна промивка и прилагането на голяма доза активен въглен са мерки, които обикновено изглеждат достатъчни за справяне със случаи на възможно предозиране.

Известно е, че мефенаминовата киселина засилва ефекта на кумариновите антикоагуланти. Следователно в тези случаи дозировката на варфарин и други подобни трябва да се намали, за да се предотврати прекомерно удължаване на протромбиновото време.

Предупреждения и предпазни мерки

Сърдечно-съдови тромботични събития

Клиничните изпитвания на няколко COX-2 селективни и неселективни НСПВС с продължителност до три години показват повишен риск от сериозни сърдечно-съдови (СС) тромботични събития, миокарден инфаркт и инсулт, които могат да бъдат фатални. Всички НСПВС, както COX-2 селективни, така и неселективни, могат да имат подобен риск. Пациентите с известно сърдечно-съдово заболяване или рискови фактори за сърдечно-съдово заболяване може да са изложени на по-голям риск. За да се сведе до минимум потенциалният риск от нежелано сърдечносъдово събитие при пациенти, лекувани с НСПВС, трябва да се използва най-ниската ефективна доза за възможно най-кратък период от време. Лекарите и пациентите трябва да бъдат нащрек за развитието на такива събития, дори при липса на предишни сърдечно-съдови симптоми. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и/или симптомите на сериозни сърдечно-съдови събития и стъпките, които трябва да предприемат, ако възникнат.

Няма последователни доказателства, че едновременната употреба на аспирин намалява повишения риск от сериозни сърдечно-съдови тромботични събития, свързани с употребата на НСПВС. Едновременната употреба на аспирин и НСПВС наистина повишава риска от сериозни стомашно-чревни събития.

Хипертония

Мефенамова киселина може да доведе до поява на нова хипертония или влошаване на вече съществуваща хипертония, всяко от които може да допринесе за повишената честота на сърдечно-съдови събития. Пациентите, приемащи тиазиди или бримкови диуретици, може да имат нарушен отговор към тези терапии, когато приемат НСПВС. Нестероидни противовъзпалителни средства, включително мефенамова киселина, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с хипертония. Кръвното налягане трябва да се проследява внимателно по време на започване на лечението с НСПВС и по време на курса на лечение.

Застойна сърдечна недостатъчност и оток

Задържане на течности и оток са наблюдавани при някои пациенти, приемащи НСПВС. Мефенамова киселина трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със задържане на течности или сърдечна недостатъчност.

Стомашно-чревни ефекти - риск от язва, кървене и перфорация

Мефенамова киселина може да причини сериозни стомашно-чревни нежелани събития, включително възпаление, кървене, язва и перфорация на стомаха, тънките черва или дебелото черво, което може да бъде фатално. Тези сериозни нежелани реакции могат да настъпят по всяко време, със или без предупредителни симптоми, при пациенти, лекувани с НСПВС. Само един на всеки пет пациенти, които развиват сериозно нежелано събитие в горната част на стомашно-чревния тракт при терапия с НСПВС, е симптоматичен. Язви в горната част на стомашно-чревния тракт, тежко кървене или перфорация, причинени от НСПВС, се появяват при приблизително 1% от пациентите, лекувани за 3-6 месеца, и при около 2-4% от пациентите, лекувани за една година. Тези тенденции продължават с по-продължителна употреба, увеличавайки вероятността от развитие на сериозно стомашно-чревно събитие по време на курса на терапията. Въпреки това, дори краткосрочната терапия не е без риск.

Нестероидните противовъзпалителни средства трябва да се предписват с изключителна предпазливост при тези с анамнеза за язвена болест или стомашно-чревно кървене. Пациенти с анамнеза за пептична язва и/или стомашно-чревно кървене, които използват НСПВС, имат над 10-кратно повишен риск от развитие на стомашно-чревно кървене в сравнение с пациенти без нито един от тези рискови фактори. Други фактори, които повишават риска от стомашно-чревно кървене при пациенти, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства, включват едновременна употреба на перорални кортикостероиди или антикоагуланти, по-продължителна терапия с НСПВС, тютюнопушене, употреба на алкохол, напреднала възраст и лошо общо здравословно състояние. Повечето спонтанни съобщения за фатални стомашно-чревни събития са при пациенти в напреднала възраст или изтощени пациенти и следователно трябва да се обърне специално внимание при лечението на тази популация.

За да се сведе до минимум потенциалният риск от нежелано стомашно-чревно събитие при пациенти, лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства, трябва да се използва най-ниската ефективна доза за възможно най-кратък период от време. Пациентите и лекарите трябва да останат нащрек за признаци и симптоми на стомашно-чревна язва и кървене по време на терапия с НСПВС и незабавно да започнат допълнителна оценка и лечение, ако се подозира сериозно стомашно-чревно нежелано събитие. Това трябва да включва преустановяване на приема на НСПВС, докато се изключи сериозно стомашно-чревно нежелано събитие. При пациенти с висок риск трябва да се обмислят алтернативни терапии, които не включват нестероидни противовъзпалителни средства.

Бъбречни ефекти

Дългосрочното приложение на нестероидни противовъзпалителни средства е довело до бъбречна папиларна некроза и други бъбречни увреждания. Бъбречна токсичност е наблюдавана и при пациенти, при които бъбречните простагландини имат компенсаторна роля в поддържането на бъбречната перфузия. При тези пациенти прилагането на нестероидно противовъзпалително лекарство може да причини дозозависимо намаляване на образуването на простагландин и, вторично, на бъбречния кръвен поток, което може да ускори явна бъбречна декомпенсация. Пациентите с най-голям риск от тази реакция са тези с увредена бъбречна функция, сърдечна недостатъчност, чернодробна дисфункция, тези, приемащи АСЕ инхибитори и възрастни хора. Прекратяването на терапията с мефенаминова киселина обикновено е последвано от възстановяване до състоянието преди лечението.

Напреднало бъбречно заболяване

Няма налична информация за контролирани проучвания относно употребата на мефенамова киселина при пациенти с напреднало бъбречно заболяване. Следователно, лечението с мефенамова киселина не се препоръчва при тези пациенти с напреднало бъбречно заболяване.

Анафилактоидни реакции

Както при други нестероидни противовъзпалителни средства, анафилактоидни реакции могат да се появят при пациенти без известна предшестваща експозиция на мефенамова киселина. Медикаментът не трябва да се дава на пациенти с аспиринова триада. Този комплекс от симптоми обикновено се появява при пациенти с астма, които имат ринит с или без назални полипи, или които проявяват тежък, потенциално фатален бронхоспазъм след прием на аспирин или други НСПВС. Трябва да се потърси спешна помощ в случаите, когато настъпи анафилактоидна реакция.

Кожни реакции

Нестероидните противовъзпалителни средства, включително мефенамова киселина, могат да причинят сериозни кожни нежелани реакции като ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, които могат да бъдат фатални. Тези сериозни събития могат да настъпят без предупреждение. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на сериозни кожни прояви и употребата на лекарството трябва да се преустанови при първата поява на кожен обрив или друг признак на свръхчувствителност.

Чернодробни ефекти

Гранични повишения на един или повече чернодробни тестове могат да възникнат при до 15% от пациентите, приемащи НСПВС, включително мефенамова киселина. Тези лабораторни аномалии могат да прогресират, да останат непроменени или да са преходни при продължаване на терапията. Забележими повишения на ALT или AST (приблизително три или повече пъти над горната граница на нормата) са докладвани при приблизително 1% от пациентите в клинични проучвания с НСПВС. Освен това са докладвани редки случаи на тежки чернодробни реакции, включително жълтеница и фатален фулминантен хепатит, чернодробна некроза и чернодробна недостатъчност, някои от които с фатален изход.

Пациент със симптоми и/или признаци, предполагащи чернодробна дисфункция, или при който е настъпил абнормен чернодробен тест, трябва да бъде оценен за доказателство за развитие на по-тежка чернодробна реакция по време на терапия с мефенамова киселина. Ако се развият клинични признаци и симптоми, съответстващи на чернодробно заболяване, или ако се появят системни прояви (например еозинофилия, обрив и други), мефенамова киселина трябва да се преустанови.

Хематологични ефекти

Понякога се наблюдава анемия при пациенти, приемащи мефенамова киселина. Това може да се дължи на задържане на течности, стомашно-чревна загуба на кръв или непълно описан ефект върху еритропоезата. Пациентите на дългосрочно лечение с мефенамова киселина, трябва да проверяват своя хемоглобин или хематокрит, ако проявяват някакви признаци или симптоми на анемия. Нестероидните противовъзпалителни средства инхибират тромбоцитната агрегация и е доказано, че удължават времето на кървене при някои пациенти. За разлика от аспирина, техният ефект върху функцията на тромбоцитите е количествено по-слаб, с по-кратка продължителност и обратим. Пациентите, получаващи мефенамова киселина, които могат да бъдат неблагоприятно повлияни от промени във функцията на тромбоцитите, като тези с нарушения на кръвосъсирването или пациенти, приемащи антикоагуланти, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Съществуваща астма

Пациентите с астма може да имат чувствителна към аспирин астма. Употребата на аспирин при пациенти с чувствителна към аспирин астма се свързва с тежък бронхоспазъм, който може да бъде фатален. Тъй като се съобщава за кръстосана реактивност, включително бронхоспазъм, между аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства при такива чувствителни към аспирин пациенти, мефенамова киселина не трябва да се прилага при пациенти с тази форма на чувствителност към аспирин и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с предшестваща астма.

Бременност и кърмене

Бременност Категория C

Репродуктивните проучвания, проведени при плъхове и зайци, не са показали доказателства за аномалии в развитието. Проучванията върху репродукцията при животни обаче не винаги предсказват човешкия отговор. Няма адекватни или добре контролирани проучвания при бременни жени. Мефенамова киселина трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.

През 2008 година американският етикет беше актуализиран с предупреждение относно риска от преждевременно затваряне на дуктус артериозус по време на бременност.

През октомври 2020 година Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) изисква етикетът на лекарството да бъде актуализиран за всички нестероидни противовъзпалителни лекарства, за да опише риска от бъбречни проблеми при неродени бебета, които водят до ниска околоплодна течност. Те препоръчват избягване на НСПВС при бременни жени на/над 20-та гестационна седмица.

Следи от мефенамова киселина могат да присъстват в кърмата и да се предават на кърмачето. Поради възможността от сериозни нежелани реакции при кърмачета от мефенамова киселина, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се прекрати лекарството, като се вземе предвид важността на лекарството за майката.

Нежелани лекарствени реакции

Известните леки странични ефекти на мефенаминовата киселина включват главоболие, нервност и повръщане. Потенциално сериозните нежелани реакции могат да включват диария, стомашно-чревна перфорация, пептични язви, хематемеза (повръщане на кръв), кожни реакции (обриви, сърбеж, подуване; в редки случаи токсична епидермална некролиза) и рядко нарушения на кръвните клетки като агранулоцитоза. Свързва се с остро увреждане на черния дроб.

Допълнителни неблагоприятни ефекти, докладвани понякога и изброени тук по телесни системи, включват:

• Сърдечно-съдова система - застойна сърдечна недостатъчност, хипертония, тахикардия, синкоп
• Храносмилателна система - сухота в устата, езофагит, стомашни/пептични язви, гастрит, стомашно-чревно кървене, глосит, хематемеза, хепатит, жълтеница
• Хемична и лимфна система - екхимоза, еозинофилия, левкопения, мелена, пурпура, ректално кървене, стоматит, тромбоцитопения
• Метаболитни и хранителни - промени в теглото
• Нервна система - тревожност, астения, объркване, депресия, нарушения на съня, сънливост; безсъние, неразположение, нервност, парестезия, сънливост, тремор, световъртеж
• Дихателна система - астма, диспнея
• Кожа и придатъци - алопеция, фоточувствителност, пруритус, изпотяване
• Специални сетива - замъглено зрение
• Урогенитална система - цистит, дизурия, хематурия, интерстициален нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, бъбречна недостатъчност

Други нежелани реакции, които се появяват рядко са:

• Сърдечно-съдова система - аритмия, хипотония, миокарден инфаркт, сърцебиене, васкулит
• Храносмилателна система - оригване, чернодробна недостатъчност, панкреатит
• Хемична и лимфна система - агранулоцитоза, хемолитична анемия, апластична анемия, лимфаденопатия, панцитопения
• Метаболитни и хранителни - хипергликемия
• Нервна система - конвулсии, кома, халюцинации, менингит.
• Респираторни - респираторна депресия, пневмония
• Кожа и придатъци - ангиоедем, токсична епидермална некроза, еритема мултиформе, ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson, уртикария
• Специални сетива - конюнктивит, увреждане на слуха

Предозиране

Симптомите на предозиране могат да включват силна болка в стомаха, повръщане като смляно кафе, тъмни изпражнения, звънене в ушите, промяна в количеството на урината, необичайно ускорен или бавен сърдечен ритъм, мускулна слабост, бавно или плитко дишане, объркване, силно главоболие или загуба на съзнание.

Лекарствени взаимодействия

Редица съединения са инхибитори на CYP2C9. Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия на мефенамова киселина и тези съединения. Трябва да се има предвид възможността за променена безопасност и ефикасност, когато мефенамова киселина се използва едновременно с тези лекарства.

АСЕ-инхибитори

Докладите показват, че нестероидните противовъзпалителни средства могат да намалят антихипертензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Това взаимодействие трябва да се има предвид при пациенти, приемащи НСПВС едновременно с АСЕ-инхибитори.

Аспирин

Когато мефенамова киселина се прилага с аспирин, неговото протеиново свързване се намалява, въпреки че клирънсът на свободната мефенамова киселина не се променя. Клиничното значение на това взаимодействие не е известно. Въпреки това, както при други НСПВС, едновременното приложение на мефенамова киселина и аспирин обикновено не се препоръчва поради възможността от повишени нежелани реакции.

Диуретици

Клиничните проучвания, както и постмаркетинговите наблюдения показват, че мефенамова киселина може да намали натриуретичния ефект на фуроземид и тиазиди при някои пациенти. Този отговор се дължи на инхибиране на бъбречния простагландинов синтез. По време на съпътстваща терапия с НСПВС, пациентът трябва да се наблюдава внимателно за признаци на бъбречна недостатъчност, както и за да се осигури диуретична ефикасност.

Литий

Нестероидните противовъзпалителни средства са довели до повишаване на плазмените нива на литий и намаляване на бъбречния литиев клирънс. Средната минимална концентрация на литий се повишава с 15%, а бъбречният клирънс намалява с приблизително 20%. Тези ефекти се дължат на инхибирането на синтеза на простагландин в бъбреците от НСПВС. Следователно, когато НСПВС и литий се прилагат едновременно, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци на литиева токсичност.

Метотрексат

Съобщава се, че нестероидните противовъзпалителни средства конкурентно инхибират натрупването на метотрексат в срезове от заешки бъбрек. Това може да означава, че те могат да повишат токсичността на метотрексат. Трябва да се внимава, когато НСПВС се прилагат едновременно с метотрексат.

Варфарин

Ефектите на варфарин и нестероидните противовъзпалителни средства върху стомашно-чревното кървене са синергични, така че потребителите на двете лекарства заедно имат по-висок риск от сериозно стомашно-чревно кървене, отколкото потребителите на всяко лекарство самостоятелно.

Лекарствени/лабораторни взаимодействия

Мефенамова киселина може да удължи протромбиновото време. Следователно, когато лекарството се прилага на пациенти, получаващи перорални антикоагуланти, е необходимо често проследяване на протромбиновото време.

След прилагане на мефенамова киселина може да се получи фалшиво положителна реакция за билирубин в урината, като се използва тестът с диазо таблетка. Ако се подозира билиурия, трябва да се извършат други диагностични процедури, като тест на Харисън.

Фармакологични характеристики

Фармакодинамика

Мефенамова киселина е нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС), което проявява противовъзпалително, аналгетично и антипиретично действие при животински модели. Подобно на други членове на класа производни на антраниловата киселина (или фенамат) на НСПВС, той инхибира и двете изоформи на ензима циклооксигеназа (COX-1 и COX-2). Това предотвратява образуването на простагландини, които играят роля в чувствителността към болка, възпалението и треската, но също така и в хемостазата, бъбречната функция, поддържането на бременността и защитата на стомашната лигавица.

Абсорбция

Мефенаминовата киселина се абсорбира бързо след перорално приложение. След еднократна перорална доза от 1 грам са докладвани средни пикови плазмени нива, вариращи от 10-20 микрограма/милилитър. Пиковите плазмени нива се достигат за 2 до 4 часа, а полуживотът на елиминиране е приблизително 2 часа. След многократни дози, плазмените нива са пропорционални на дозата, без данни за натрупване на лекарството. При изпитване с многократни дози при нормални възрастни индивиди (n=6), получаващи дози от 1 грам мефенамова киселина четири пъти дневно, концентрациите в стационарно състояние от 20 микрограма/милилитър са достигнати на втория ден от приложението, в съответствие с краткото полувреме живот.

Ефектът на храната върху скоростта и степента на абсорбция на мефенамова киселина не е проучван. Доказано е, че едновременното поглъщане на антиациди, съдържащи магнезиев хидроксид, значително повишава скоростта и степента на абсорбция на мефенамова киселина.

Разпределение

Съобщава се, че мефенаминовата киселина е повече от 90% свързана с албумина. Връзката между несвързаната фракция и концентрацията на лекарството не е проучена. Привидният обем на разпределение (Vzss/F), изчислен след перорална доза от 500 милиграма мефенамова киселина, е 1,06 литра/килограм.

Въз основа на неговите физични и химични свойства се очаква мефенамова киселина да се екскретира в човешката кърма.

Метаболизъм

Мефенамова киселина се метаболизира от цитохром P450 ензима CYP2C9 до 3-хидроксиметил мефенамова киселина (метаболит I). Може да настъпи допълнително окисление до 3-карбоксимефенамова киселина (метаболит II). Активността на тези метаболити не е проучена. Метаболитите могат да претърпят глюкурониране и мефенаминовата киселина също се глюкуронира директно. Пиково плазмено ниво, приблизително 20 микрограма/милилитър, се наблюдава на 3 часа за хидрокси метаболита и неговия глюкуронид (n=6) след единична доза от 1 грам. По същия начин, пиково плазмено ниво от 8 микрограма/милилитър се наблюдава на 6-8 часа за карбокси метаболита и неговия глюкуронид.

Екскреция

Приблизително 52% от дозата на мефенамова киселина се екскретира в урината предимно като глюкурониди на мефенамова киселина (6%), 3-хидроксимефенамова киселина (25%) и 3-карбоксимефенамова киселина (21%). Фекалният път на елиминиране представлява до 20% от дозата, главно под формата на неконюгирана 3-карбоксимефенамова киселина.

Елиминационният полуживот на мефенаминовата киселина е приблизително два часа. Времето на полуживот на метаболитите I и II не е съобщено точно, но изглежда е по-дълго от изходното съединение. Метаболитите могат да се натрупат при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност. Глюкуронидът на мефенаминовата киселина може да се свърже необратимо с плазмените протеини. Тъй като както бъбречната, така и чернодробната екскреция са значими пътища на елиминиране, може да са необходими корекции на дозата при пациенти с бъбречна или чернодробна дисфункция. Мефенамова киселина не трябва да се прилага при пациенти с предшестващо бъбречно заболяване или при пациенти със значително увредена бъбречна функция.

Дозировка

Мефенамова киселина е под формата на капсули за перорално приложение, по лекарско предписание. Трябва да се използва най-ниската ефективна доза за най-кратък период от време в съответствие с индивидуалните цели на лечението на пациента. След наблюдение на отговора към първоначалната терапия с мефенамова киселина, дозата и честотата трябва да се коригират, за да отговарят на нуждите на отделния пациент.

За облекчаване на остра болка при възрастни и юноши над 14 години препоръчителната доза е 500 милиграма като начална доза, последвана от 250 милиграма на всеки 6 часа, ако е необходимо, обикновено не повече от една седмица.

За лечение на първична дисменорея препоръчителната доза е 500 милиграма като начална доза, последвана от 250 милиграма на всеки 6 часа, приложени перорално, като се започне от началото на кървенето и свързаните с него симптоми. Клиничните проучвания показват, че ефективното лечение може да започне с началото на менструацията и не трябва да е необходимо повече от 2 до 3 дни.

Заглавно изображение: CCO Public domain