кетопрофен (ketoprofen) | ATC M01AE03

Кетопрофен, производно на пропионовата киселина, е нестероидно противовъзпалително средство с аналгетични и антипиретични свойства. Действа чрез инхибиране на производството на простагландин от организма.

Той е патентован през 1967 година и одобрен за медицинска употреба през 1980 година.

Показания

• Остри и хронични възпалителни заболявания на опорно-двигателния апарат: ревматоиден артрит, псориатичен артрит, анкилозиращ артрит, остеоартрит, ишиас, остеохондроза с радикуларен синдром, ставен синдром с обостряне на подагра, възпалителни лезии на лигавицата и хълбока лигавица.
• Мускулна болка от ревматичен и неревматичен произход.
• Посттравматично възпаление на опорно-двигателния апарат и меките тъкани.

Противопоказания

Кетопрофен е противопоказен при пациенти, които са показали свръхчувствителност към кетопрофен.

Ккетопрофен не трябва да се използва от пациенти, които са имали астма, уртикария или реакции от алергичен тип след прием на аспирин или други НСПВС. При такива пациенти са докладвани тежки, рядко фатални анафилактични реакции към кетопрофен.

Кетопрофен е противопоказан за лечение на периоперативна болка при операция на коронарен артериален байпас.

Предупреждения и предпазни мерки

Сърдечносъдови тромботични събития

Клиничните проучвания на няколко селективни и неселективни COX-2 НСПВС с продължителност до три години показват повишен риск от сериозни сърдечно-съдови тромботични събития, инфаркт на миокарда и инсулт, които могат да бъдат фатални. Всички НСПВС, както селективни, така и неселективни COX-2, могат да имат подобен риск. Пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване или рискови фактори за сърдечно-съдово заболяване може да са изложени на по-голям риск. За да се сведе до минимум потенциалният риск от нежелано сърдечно-съдово събитие при пациенти, лекувани с НСПВС, трябва да се използва най-ниската ефективна доза за възможно най-кратък период от време. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и/или симптомите на сериозни сърдечно-съдови тромботични събития и стъпките, които да предприемат, ако те се появят.

Няма последователни доказателства, че едновременната употреба на аспирин намалява повишения риск от сериозни сърдечно-съдови тромботични събития, свързани с употребата на НСПВС. Едновременната употреба на аспирин и НСПВС увеличава риска от сериозни стомашно-чревни събития.

Хипертония

Кетопрофен може да доведе до появата на нова хипертония или влошаване на съществуваща хипертония, като всяко от тях може да допринесе за повишената честота на сърдечно-съдови събития. Пациентите, приемащи тиазиди или бримкови диуретици, може да имат нарушен отговор на тези терапии, когато приемат НСПВС. НСПВС трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с хипертония. Кръвното налягане трябва да се следи внимателно по време на започване на лечение с НСПВС и по време на терапията.

Застойна сърдечна недостатъчност и оток

При някои пациенти, приемащи НСПВС, са наблюдавани задържане на течности и оток. Периферен оток е наблюдаван при приблизително 2% от пациентите, приемащи кетопрофен.

Стомашно-чревни ефекти: Риск от язви, кървене и перфорация

Нестероидните противовъзпалителни средства могат да причинят сериозни стомашно-чревни нежелани събития, включително възпаление, кървене, язва и перфорация на стомаха, тънките или дебелото черво, които могат да бъдат фатални. Тези сериозни нежелани реакции могат да се появят по всяко време, със или без предупредителни симптоми, при пациенти, лекувани с НСПВС. Язви на горната част на стомашно-чревния тракт, тежко кървене или перфорация, причинени от НСПВС, се срещат при приблизително 1% от пациентите, лекувани в продължение на 3 до 6 месеца, и при около 2-4% от пациентите, лекувани в продължение на една година. Тези тенденции продължават с по-продължителна употреба, увеличавайки се вероятността от развитие на сериозно стомашно-чревно събитие в даден момент по време на терапията. Въпреки това, дори краткосрочната терапия не е без риск.

Нестероидните противовъзпалителни средства трябва да се предписват с изключително внимание при тези с анамнеза за язвена болест или стомашно-чревно кървене. Пациенти с предишна анамнеза за пептична язва и/или стомашно-чревно кървене, които използват НСПВС, имат повече от 10 пъти повишен риск от развитие на гастроинтестинално кървене в сравнение с пациенти с нито един от тези рискови фактори. Други фактори, които повишават риска от кървене от стомашно-чревния тракт при пациенти, лекувани с НСПВС, включват едновременна употреба на перорални кортикостероиди или антикоагуланти, тютюнопушене, употреба на алкохол, по-напреднала възраст и лошо общо здравословно състояние. Повечето спонтанни съобщения за фатални стомашно-чревни събития са при пациенти в напреднала възраст или изтощени пациенти и поради това трябва да се обърне специално внимание при лечението на тази популация.

За да се сведе до минимум потенциалният риск от нежелано стомашно-чревно събитие при пациенти, лекувани с НСПВС, трябва да се използва най-ниската ефективна доза за възможно най-кратка продължителност. При пациенти с висок риск трябва да се обмислят алтернативни терапии, които не включват НСПВС.

Бъбречни ефекти

Дългосрочното приложение на НСПВС е довело до бъбречна папиларна некроза и друго бъбречно увреждане. Бъбречна токсичност е наблюдавана и при пациенти, при които бъбречните простагландини имат компенсаторна роля в поддържането на бъбречната перфузия. При тези пациенти прилагането на нестероидно противовъзпалително лекарство може да причини дозозависимо намаляване на образуването на простагландини и, вторично, на бъбречния кръвоток, което може да предизвика явна бъбречна декомпенсация. Пациентите с по-голям риск от тази реакция са тези с увредена бъбречна функция, сърдечна недостатъчност, чернодробна дисфункция, тези, приемащи диуретици и АСЕ инхибитори, и възрастните хора. Прекратяването на терапията с НСПВС обикновено е последвано от възстановяване до състоянието преди лечението.

Напреднала бъбречна болест

Няма налична информация от контролирани клинични проучвания относно употребата на кетопрофен при пациенти с напреднало бъбречно заболяване. Поради това лечението с кетопрофен не се препоръчва при тези пациенти.

Чернодробни ефекти

Гранично повишение на един или повече чернодробни тестове може да се появи при до 15% от пациентите, приемащи кетопрофен. Тези лабораторни аномалии могат да прогресират, да останат непроменени или да са преходни при продължаване на терапията. Забележими повишения на чернодробните ензими (приблизително три или повече пъти над горната граница на нормата) са докладвани при приблизително 1% от пациентите в клинични проучвания с НСПВС. Освен това са докладвани редки случаи на тежки чернодробни реакции, включително жълтеница и фатален фулминантен хепатит, чернодробна некроза и чернодробна недостатъчност, някои от които с фатален изход.

При пациенти с хронично чернодробно заболяване с понижени нива на серумния албумин, фармакокинетиката на кетопрофен се променя. Такива пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани и трябва да се очаква намаляване на дозата, за да се избегнат високи кръвни нива на кетопрофен и/или неговите метаболити.

Хематологични ефекти

Понякога се наблюдава анемия при пациенти, приемащи кетопрофен. Това може да се дължи на задържане на течности, окултна или груба загуба на кръв от стомашно-чревния тракт или непълно описан ефект върху еритропоезата. Пациенти на продължително лечение с НСПВС трябва да проверят хемоглобина или хематокрита си, ако проявяват някакви признаци или симптоми на анемия.

Нестероидните противовъзпалителни средства инхибират агрегацията на тромбоцитите и е доказано, че удължават времето на кървене при някои пациенти. За разлика от аспирина, ефектът им върху функцията на тромбоцитите е количествено по-малък, с по-кратка продължителност и обратим.

Съществуваща астма

Пациентите с астма може да имат астма, чувствителна към аспирин. Употребата на аспирин при пациенти с чувствителна към аспирин астма се свързва с тежък бронхоспазъм, който може да бъде фатален. Тъй като при такива чувствителни към аспирин пациенти се съобщава за кръстосана реактивност, включително бронхоспазъм, между аспирин и други нестероидни противовъзпалителни средства, не трябва да се прилагат на пациенти с тази форма на чувствителност към аспирин и трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с предшестваща астма.

Анафилактоидни реакции

Както при други НСПВС, анафилактоидни реакции могат да се появят при пациенти без известна предходна експозиция на кетопрофен. Последният не трябва да се дават на пациенти с аспиринова триада. Този симптомокомплекс обикновено се проявява при пациенти с астма, които изпитват ринит със или без назални полипи, или които проявяват тежък, потенциално фатален бронхоспазъм след прием на аспирин или други НСПВС.

Кожни реакции

Кетопрофен може да причини сериозни кожни нежелани реакции като ексфолиативен дерматит, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, които могат да бъдат фатални. Тези сериозни събития могат да настъпят без предупреждение. Пациентите трябва да бъдат информирани за признаците и симптомите на сериозни кожни прояви и употребата на лекарството трябва да се преустанови при първата поява на кожен обрив или друг признак на свръхчувствителност.

Бременност и кърмене

Поради известните ефекти на нестероидните противовъзпалителни средства върху сърдечно-съдовата система на плода (затваряне на ductus arteriosus), употребата им по време на бременност (особено късна бременност) трябва да се избягва.

Не е известно дали това лекарство се екскретира в кърмата. Няма данни за секрецията в кърмата след поглъщане на кетопрофен. Както при други лекарства, които се екскретират в млякото, кетопрофен не се препоръчва за употреба при кърмещи майки.

Нежелани лекарствени реакции

Преобладават незначителни стомашно-чревни странични ефекти. Честотата на пептична язва при пациенти на нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС) зависи от много рискови фактори, включително възраст, пол, тютюнопушене, употреба на алкохол, диета, стрес, съпътстващи лекарства като аспирин и кортикостероиди, както и дозата и продължителността на лечението с НСПВС.

Стомашно-чревните реакции са често последвани от странични ефекти от страна на централната нервна система, като главоболие, замаяност или сънливост. Честотата на някои нежелани реакции изглежда е свързана с дозата.

Реакциите са изброени по-долу под телесна система, след това по честота или брой случаи в намаляваща честота.

Честота по-голяма от 1% (Вероятна причинно-следствена връзка)

• Храносмилателни: диспепсия (11%), гадене, коремна болка, диария, запек, метеоризъм, анорексия, повръщане, стоматит.
• Нервна система: Главоболие, замаяност, инхибиране на ЦНС (сомнолентност, неразположение, депресия и други) или възбуда (безсъние, нервност, сънища).
• Специални сетива: Шум в ушите, зрителни нарушения.
• Кожа и придатъци: Обрив.
• Урогенитални: Нарушение на бъбречната функция (оток, повишен BUN)*, признаци или симптоми на дразнене на пикочните пътища.

Честота по-малко от 1% (вероятна причинно-следствена връзка)

• Общи: Втрисане, оток на лицето, инфекция, болка, алергична реакция, анафилаксия.
• Сърдечно-съдови: хипертония, сърцебиене, тахикардия, застойна сърдечна недостатъчност, периферно съдово заболяване, вазодилатация.
• Храносмилателни: повишен апетит, сухота в устата, оригване, гастрит, ректален кръвоизлив, мелена, фекална скрита кръв, слюноотделяне, пептична язва, стомашно-чревна перфорация, хематемеза, чревна язва, чернодробна дисфункция, хепатит, холестатичен хепатит, жълтеница.
• Метаболитни и хранителни: жажда, наддаване на тегло, загуба на тегло, хипонатриемия.
• Мускулно-скелетна система: миалгия.
• Нервна система: амнезия, объркване, импотентност, мигрена, парестезия, световъртеж.
• Респираторни: диспнея, хемоптиза, епистаксис, фарингит, ринит, бронхоспазъм, оток на ларинкса.
• Кожа и придатъци: Алопеция, екзема, сърбеж, пурпурен обрив, изпотяване, уртикария, булозен обрив, ексфолиативен дерматит, фоточувствителност, обезцветяване на кожата, онихолиза, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson.
• Специални сетива: конюнктивит, сух конюнктивит, болка в очите, увреждане на слуха, кръвоизлив в ретината и промяна на пигментацията, извращение на вкуса.
• Урогенитални: менометрорагия, хематурия, бъбречна недостатъчност, интерстициален нефрит, нефротичен синдром.

Честота по-малко от 1% (причинно-следствена връзка неизвестна)

• Сърдечно-съдови: аритмии, миокарден инфаркт.
• Храносмилателни: Букална некроза, улцерозен колит, микровезикуларна стеатоза, панкреатит.
• Ендокринна система: Захарен диабет (влошен).
• Нервна система: дисфория, халюцинации, нарушение на либидото, кошмари, разстройство на личността, асептичен менингит.
• Урогенитални: остра тубулопатия, гинекомастия.

Симптоми на предозиране

Признаците и симптомите след остро предозиране на НСПВС обикновено се ограничават до летаргия, сънливост, гадене, повръщане и епигастрална болка, които обикновено са обратими при поддържащи грижи. Респираторна депресия, кома или гърчове са настъпили след големи предозиране с кетопрофен. Може да се появи стомашно-чревно кървене, хипотония, хипертония или остра бъбречна недостатъчност, но са редки.

Лекарствени взаимодействия

Следните лекарствени взаимодействия са проучени с дози кетопрофен от 200 милиграма/ден. Възможността за повишено взаимодействие трябва да се има предвид, когато дози, по-големи от 50 милиграма като еднократна доза или 200 милиграма кетопрофен на ден, се използват едновременно със силно свързани лекарства.

АСЕ-инхибитори

Докладите предполагат, че НСПВС могат да намалят антихипертензивния ефект на АСЕ-инхибиторите. Това взаимодействие трябва да се има предвид при пациенти, приемащи НСПВС едновременно с АСЕ-инхибитори.

Антиациди

Едновременното приложение на магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид не пречи на скоростта или степента на абсорбция на кетопрофен.

Аспирин

Кетопрофен не променя абсорбцията на аспирин. В проучване едновременното приложение на аспирин намалява свързването на кетопрофен с протеините и повишава плазмения клирънс на кетопрофен с аспирин. Клиничното значение на тези промени не е известно; обаче, както при други НСПВС, едновременното приложение на кетопрофен и аспирин обикновено не се препоръчва поради потенциала за повишени нежелани реакции.

Диуретици

Нестероидните противовъзпалителни средства могат да намалят натриуетичния ефект на фуроземид и тиазиди при някои пациенти. Фуроземид, прилаган едновременно с кетопрофен, води до намаляване на екскрецията на калий и хлорид с урината в сравнение с хидрохлоротиазид самостоятелно. Пациентите, приемащи диуретици, са изложени на по-голям риск от развитие на бъбречна недостатъчност в резултат на намаляване на бъбречния кръвоток, причинено от инхибиране на простагландините. По време на съпътстващата терапия с НСПВС, пациентът трябва да бъде внимателно наблюдаван за признаци на бъбречна недостатъчност, както и за гарантиране на диуретична ефикасност.

Дигоксин

В проучване при 12 пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, при които кетопрофен и дигоксин са прилагани едновременно, кетопрофен не променя серумните нива на дигоксин.

Литий

Нестероидните противовъзпалителни средства са довели до повишаване на плазмените нива на литий и намаляване на бъбречния литиев клирънс. Средната минимална концентрация на литий се повишава с 15%, а бъбречният клирънс е намален с приблизително 20%. Тези ефекти се дължат на инхибиране на синтеза на бъбречни простагландини от НСПВС. По този начин, когато НСПВС и литий се прилагат едновременно, пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци на литиева токсичност.

Метотрексат

Кетопрофен, подобно на други НСПВС, може да причини промени в елиминирането на метотрексат, което води до повишени серумни нива на лекарството и повишена токсичност. Съобщава се, че НСПВС конкурентно инхибират натрупването на метотрексат в резени от заешки бъбреци. Това може да показва, че те биха могли да повишат токсичността на метотрексат. Трябва да се внимава, когато НСПВС се прилагат едновременно с метотрексат.

Пробенецид

Пробенецид повишава както свободния, така и свързания кетопрофен, като намалява плазмения клирънс на кетопрофен до около една трета, както и намалява свързването му с протеини. Поради това комбинацията от кетопрофен и пробенецид не се препоръчва.

Варфарин

Ефектите на варфарин и НСПВС върху гастроинтестиналното кървене са синергични, така че употребяващите и двете лекарства заедно имат по-висок риск от сериозно стомашно-чревно кървене, отколкото употребяващите всяко лекарство самостоятелно. Кървенето от редица места може да бъде усложнение на лечението с варфарин, а кървене от стомашно-чревния тракт - усложнение на лечението с кетопрофен. Тъй като простагландините играят важна роля в хемостазата, а кетопрофенът има ефект и върху функцията на тромбоцитите, едновременната терапия с кетопрофен и варфарин изисква внимателно наблюдение на пациентите, приемащи двете лекарства.

Ефект върху коагулацията на кръвта

Кетопрофен намалява адхезията и агрегацията на тромбоцитите. Следователно, той може да удължи времето на кървене с приблизително 3 до 4 минути спрямо изходните стойности. Няма значителна промяна в броя на тромбоцитите, протромбиновото време, частичното тромбопластиново време или тромбиновото време.

Фармакологични характеристики

Кетопрофен е нестероидно противовъзпалително средство с аналгетични и антипиретични свойства. Кетопрофен има фармакологични действия, подобни на тези на други прототипни НСПВС, които инхибират синтеза на простагландин.

Смята се, че противовъзпалителните ефекти на кетопрофен се дължат на инхибирането на циклооксигеназа-2 (COX-2), ензим, участващ в синтеза на простагландин по пътя на арахидоновата киселина. Това води до понижени нива на простагландини, които медиират болка, треска и възпаление. Кетопрофенът е неспецифичен инхибитор на циклооксигеназа и се смята, че инхибирането на СОХ-1 води до някои от неговите странични ефекти, като стомашно-чревно разстройство и язви. Смята се, че кетопрофенът има анти-брадикининова активност, както и стабилизиращо лизозомната мембрана действие. Антипиретичните ефекти могат да се дължат на действие върху хипоталамуса, което води до повишен периферен кръвен поток, вазодилатация и последващо разсейване на топлината.

Кетопрофен се абсорбира бързо и добре перорално, като пиковите плазмени нива се достигат в рамките на 0,5 до 2 часа. 99% се свързва предимно с албумин. Бързо и екстензивно се метаболизира в черния дроб, главно чрез конюгиране с глюкуронова киселина. Не са идентифицирани активни метаболити.

За период от 24 часа приблизително 80% от приложената доза кетопрофен се екскретира с урината, главно като глюкуронидния метаболит.

Дозировка

Кетопрофен се предлага под формата на капсули за перорален прием. Трябва да се приема с храна или вода, за да избегнете стомашно-чревни ефекти.

За остеоартрит и ревматоиден артрит: Възрастни - първо, 75 милиграма 3 пъти дневно или 50 милиграма 4 пъти дневно. Дозата може да се увеличи ако е необходимо. Въпреки това дозата обикновено не е повече от 300 милиграма на ден.

При лека до умерена болка или менструални спазми: Възрастни - 25 до 50 милиграма на всеки 6 до 8 часа, ако е необходимо. Дози по-големи от 75 милиграма е малко вероятно да дадат по-добро облекчение.

За остеоартрит и ревматоиден артрит: Възрастни - 200 милиграма веднъж дневно.

При по-възрастни първоначално 25-50 милиграма на всеки 6-8 часа. Дозата може да се увеличи на 150-300 милиграма/ден. Да не се надвишава 300 милиграма на ден.

Заглавно изображение: CCO Public domain