диметилфумарат (dimethyl fumarate) | ATC L04AX07

Диметилфумарат е метиловият естер на фумаровата киселина и е кръстен на растението фумитор (Fumaria officinalis). Той и други естери на фумаровата киселина се използват като лекарства за лечение на множествена склероза и псориазис. Твърди се, че диметилфумаратът има имуномодулиращи и антиоксидантни свойства.

Първото описание на употребата му в областта на медицината датира от 1959 година, когато немският биохимик Schweckendiek подчертава ползите от фумаровата киселина при псориазис. През годините научните изследвания подчертаха, че диметилфумарат, поради своите противовъзпалителни и защитни ефекти върху нервната тъкан, е ефективен при лечението на множествена склероза, хронично възпалително заболяване на централната нервна система. През 2013 година лекарството е одобрено от Европейската агенция по лекарствата (ЕМА) за лечение на възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза.

Показания

Диметилфумарат е лекарство за перорално приложение, ефективно за лечение на пристъпно-ремитентна множествена склероза (RRMS), най-често срещаната форма на това хронично, автоимунно и прогресивно инвалидизиращо неврологично заболяване. Одобрението на Европейската комисия се основава на благоприятните резултати по отношение на ефикасността и безопасността, получени в две важни клинични проучвания. Лекарството се тества върху голям брой пациенти (приблизително 2600), демонстрирайки, че то може значително да намали честотата на рецидивите на заболяването и да забави прогресията на увреждането при пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към диметилфумарат.
• Възраст под 18 години (няма клинични данни).

Ограничения за употреба

• Първоначално нисък общ брой лимфоцити в кръвта (под 0,5·109/l).
• Тежко бъбречно увреждане (Cl креатинин под 30 ml/min/1,73 m2 - няма клинични данни).
• Тежка чернодробна дисфункция (клас С по скалата на Child-Pugh - няма клинични данни).
• Едновременна употреба на противотуморни и имуносупресивни лекарства.
• Стомашно-чревни заболявания в стадий на тежко обостряне.
• Бременност и период на кърмене (поради ограничени данни).

Предупреждения и предпазни мерки

Кръвни/лабораторни тестове

Промени в резултатите от бъбречните и чернодробните лабораторни тестове са наблюдавани в клинични проучвания при пациенти, третирани с диметилфумарат. Клиничните последствия от тези промени са неизвестни. Оценки на бъбречната функция (например креатинин, уреен азот в кръвта и изследване на урината) и на чернодробната функция (например ALT и AST) се препоръчват преди започване на лечението, след 3 и 6 месеца лечение, на всеки 6 до 12 месеца след това, и както е клинично показано.

Пациентите, лекувани с диметилфумарат , могат да развият тежка продължителна лимфопения. Данни от актуална пълна кръвна картина, включително за лимфоцитите, трябва да се получат преди започване на лечението с диметилфумарат. Ако се установи, че броят на лимфоцитите е под нормалния диапазон преди започване на лечението, трябва да се направи щателна оценка на възможните причини.

Ядрено-магнитен резонанс

Преди започване на лечението с диметилфумарат трябва да е налице изходно ЯМР изображение (обикновено получено в рамките на 3-те предходни месеца) за справка. Необходимостта от допълнително ЯМР трябва да се преценява съгласно националните и местните препоръки.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Случаи на ПМЛ са възниквали по време на лечение с диметилфумарат и други продукти, съдържащи фумарати, в условията на тежка и продължителна лимфопения. Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия е опортюнистична инфекция, причинявана от вируса на John-Cunningham (JCV), която може да бъде смъртоносна или да доведе до тежка инвалидност. Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия може да възникне само при наличие на JCV инфекция.

Предходно лечение с имуносупресори или имуномодулатори

Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на диметилфумарат при превключване на пациенти от други болест-модифициращи терапии на диметилфумарат. Не е известно какъв е приносът на предходна имуносупресивна терапия за развитието на ПМЛ при лекувани с диметилфумарат пациенти. При превключване на пациенти от друга болест-модифицираща терапия на диметилфумарат полуживотът и механизмът на действие на тази друга терапия трябва да се обсъдят, с цел да се избегне адитивен имунен ефект, като същевременно се намали рискът от повторно активиране на множествената склероза.

Тежко бъбречно и чернодробно увреждане

Диметилфумарат не е проучван при пациенти с тежко бъбречно или тежко чернодробно увреждане и, следователно, при тези пациенти е необходимо повишено внимание.

Тежко активно стомашно-чревно заболяване

Диметилфумарат не е проучван при пациенти с тежко активно стомашно-чревно заболяване и, следователно, при тези пациенти е необходимо повишено внимание.

Инфекции

Ако терапията продължи при наличие на тежка продължителна лимфопения, рискът от опортюнистична инфекция, включително прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), не може да бъде изключен.

Ако пациент развие сериозна инфекция, трябва да се обмисли спиране на лечението с диметилфумарат, а ползите и рисковете да се преоценят преди възобновяване на лечението. Пациентите, приемащи диметилфумарат, трябва да бъдат инструктирани да съобщават на лекар за симптоми на инфекции. Пациенти със сериозни инфекции не трябва да започват лечение до овладяването на инфекцията (инфекциите).

Бременност и кърмене

Липсват или има ограничени данни от употребата на диметилфумарат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Диметилфумарат не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват подходяща контрацепция. Диметилфумарат трябва да се използва по време на бременност само при категорична необходимост и ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за фетуса.

Не е известно дали диметилфумарат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови терапията с диметилфумарат. Вземат се предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Страничните ефекти, които могат да бъдат най-често свързани с лечението с диметилфумарат, са тези, включени в термина зачервяване (зачервяване на кожата на лицето или тялото, горещи вълни, усещане за парене или сърбеж) и стомашно-чревни нарушения като диария, гадене и коремна болка.

По-редките нежелани реакции включват намаляване на броя на лимфоцитите (белите кръвни клетки) и по-сериозни проблеми, засягащи бъбреците или черния дроб. Въпреки че не е установено увеличение на инфекциите в клиничните проучвания, препоръчително е хората, приемащи лекарството, да правят периодични проверки на броя на лимфоцитите в кръвта си, тъй като намаляването им може да предразположи към инфекции.

Честотата на нежеланите реакции в клиничните изпитвания е най-висока през първия месец от лечението и след това намалява с времето. Диметилфумарат не е изследван при деца под 18 години и при бременни и кърмачки, поради което в тези случаи предписването на лекарството изисква специфична оценка на съотношението риск-полза от терапията.

Предозиране

Съобщени са случаи на предозиране с диметилфумарат и симптомите съответстват на профила на нежеланите реакции. Няма известни терапевтични интервенции за подобряване на елиминирането на диметилфумарат, нито антидот. Етикетът на продукта на диметилфумарат препоръчва започване на симптоматично поддържащо лечение, както е клинично показано в случай на предозиране. Проучванията за канцерогенност in vivo установяват, че при дози, вариращи между 200 и 400 милиграма/килограм/ден, мишките имат по-висока честота на нежлезист стомах и тумори на бъбреците.

Най-високата доза, която не е свързана с тумори при мишки (75 милиграма/килограм/ден), е еквивалентна на препоръчителната доза при хора (RHD) от 480 милиграма/ден.

Лекарствени взаимодействия

Диметилфумарат не е проучван в комбинация с антинеопластични или имуносупресивни терапии и следователно, при едновременно приложение е необходимо повишено внимание. При клинични проучвания на множествена склероза, едновременното лечение на пристъпите с кратък курс на интравенозно прилагани кортикостероиди не е свързано с клинично значимо повишаване на честотата на инфекциозни заболявания.

Поставянето на ваксини по време на лечение с диметилфумарат не е проучено. Не е известно дали лечението с диметилфумарат може да намали ефективността на някои ваксини. Живите ваксини може да са носители на повишен риск от клинична инфекция и не трябва да се прилагат при пациенти, лекувани с диметилфумарат, освен ако, в изключителни случаи, този потенциален риск се сметне, че компенсира риска от непоставяне на ваксина на конкретния пациент.

По време на лечение с диметилфумарат трябва да се избягва едновременното приложение на други производни на фумаровата киселина (локално или системно).

При хора диметилфумарат се метаболизира екстензивно от естерази, преди да достигне системното кръвообращение, а допълнителен метаболизъм се осъществява чрез цикъла на трикарбоксилната киселина, без участието на системата на цитохром P450 (CYP). Потенциални рискове за лекарствени взаимодействия не са установени от проучвания на in vitro инхибиране и индукция на CYP, проучване на р-гликопротеин или проучвания на свързването с протеини на диметилфумарат и монометилфумарат (основен метаболит на диметилфумарат).

Често използваните лекарствени продукти при пациенти с множествена склероза – интерферон бета-1а и глатирамеров ацетат, приложени интрамускулно – са клинично тествани за потенциални взаимодействия с диметилфумарат, при което не променят фармакокинетичния му профил.

Не се препоръчва дългосрочна употреба на ацетилсалицилова киселина за контролиране на зачервяването. Потенциалните рискове, свързани с лечението с ацетилсалицилова киселина, трябва да се вземат предвид преди едновременно приложение с диметилфумарат.

Съпътстваща терапия с нефротоксични лекарствени продукти (например аминогликозиди, диуретици, НСПВС или литий) може да повиши потенциала за бъбречни нежелани реакции (например протеинурия) при пациенти, приемащи диметилфумарат.

Консумацията на умерени количества алкохол не променя експозицията на диметилфумарат и не се свързва с увеличаване на нежеланите лекарствени реакции. Консумацията на големи количества концентрирани силни алкохолни напитки (повече от 30% обемно съдържание на алкохол) може да доведе до увеличаване на скоростта на разтваряне на диметилфумарат и, следователно, да увеличи честотата на стомашно-чревни нежелани събития.

In vitro проучвания на индукцията на CYP не показват взаимодействие между диметилфумарат и перорални контрацептивни средства. In vivo проучвания за взаимодействия не са провеждани с перорални контрацептивни средства. Въпреки че не се очакват взаимодействия, необходимо е да се обмислят нехормонални мерки за контрацепция при приложение на диметилфумарат.

Клинична фармакология

Физиологичните ефекти на диметилфумарат върху тялото не са добре разбрани. Той има противовъзпалителни и цитопротективни ефекти, вероятно участващи в действията му при пациенти с множествена склероза (МС).

Механизмът на действие на диметилфумарат при множествена склероза не е добре разбран. Смята се, че включва разграждане на диметилфумарат до неговия активен метаболит, монометилфумарат (MMF). Както диметилфумаратът, така и MMF регулират нагоре пътя на фактор 2 (Nrf2), който се активира в отговор на оксидативен стрес. Диметил фумарат също така потиска провъзпалителните гени чрез инхибиране на ядрен фактор капа В. В допълнение, MMF действа като агонист на рецептора на никотиновата киселина, но значението на това е неизвестно.

Предполага се, че диметилфумаратът проявява своите имуномодулиращи ефекти чрез промени в състава и фенотипа на имунните клетки. Той намалява инфилтрацията на ЦНС и променя състава на всички лимфоцитни субпопулации, особено за цитотоксичните и ефекторните Т клетки. Това предизвиква промяна от главно провъзпалителен фенотип към противовъзпалителен фенотип.

Абсорбция. Веднъж приет, диметилфумаратът бързо се хидролизира от естеразите, за да образува монометилфумарат (MMF). Следователно в тялото има незначително количество диметилфумарат и цялата фармакокинетична информация се определя количествено с MMF. Времето до максимална концентрация (tmax) на MMF варира между 2 и 2,5 часа.

Обем на разпределение. При здрави хора монометилфумаратът (MMF) има променлив обем на разпределение от 53 до 73 литра.

Свързване с протеини. Монометилфумаратът (MMF), активният метаболит на диметилфумарат, има диапазон на свързване с плазмените протеини от 27 до 45%, а процесът на свързване не зависи от концентрацията.

Метаболизъм. Диметилфумаратът бързо се хидролизира от естеразите в стомашно-чревния тракт, тъканите и кръвта, за да образува монометилфумарат (MMF), неговият активен метаболит. След това MMF претърпява последващ метаболизъм чрез цикъла на трикарбоксилната киселина. Ензимите на цитохром Р450 (CYP) не участват в метаболизма на диметилфумарат.

Път на елиминиране. Основният път на елиминиране на диметилфумарат е чрез издишване на CO2, което представлява 60% от дозата. Другите второстепенни пътища на елиминиране са през бъбреците (16% от дозата) и изпражненията (1% от дозата). Следи от непроменен монометилфумарат (активният метаболит на диметилфумарат) присъстват в урината.

Дозировка

Диметилфумарат е под формата на капсули за перорално приложение. Капсулата или съдържанието й не трябва да се разделя, разтваря, смуче или дъвче, тъй като ентералното покритие на микротаблетките предотвратява дразнещи ефекти върху червата.

Приемането на лекарството с храна не е необходимо, но силно се препоръчва, но може да помогне за намаляване на страничните ефекти на лекарството, когато са налице. Вместо това трябва да се избягва консумацията на алкохолни напитки в рамките на един час след приема на лекарството, тъй като може да причини гастрит (възпаление на стомашната лигавица) при предразположени индивиди.

Началната доза диметилфумарат е 120 милиграма два пъти дневно. След 7 дни дозата се увеличава до препоръчителната доза от 240 милиграма два пъти дневно. Временно намаляване на дозата до 120 милиграма два пъти дневно може да намали появата на зачервяване и стомашно-чревни нежелани реакции. В рамките на 1 месец трябва да се възобнови приемът на препоръчителната доза от 240 милиграма два пъти дневно.

Заглавно изображение: Edgar181, Public domain, via Wikimedia Commons