терифлуномид (teriflunomide) | ATC L04AK02

Терифлуномид е инхибитор на синтеза на пиримидин с противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства, използван за лечение на пациенти с пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза. Терифлуномид е активният метаболит на лефлуномид и действа като имуномодулиращ агент чрез инхибиране на синтеза на пиримидин.

Показания

Терифлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с пристъпно-ремитентна множествена склероза.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към терифлуномид.
• Пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh).
• Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не прилагат надеждна контрацепция по време на лечението с терифлуномид.
• Кърмачки.
• Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, например СПИН.
• Пациенти със значимо нарушение на костномозъчната функция или значима анемия, левкопения, неутропения или тромбоцитопения.
• Пациенти с тежка активна инфекция до оздравяване.
• Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, подложени на диализа, тъй като липсва достатъчно клиничен опит за тази група пациенти.
• Пациенти с тежка хипопротеинемия, например при нефротичен синдром.

Предупреждения и предпазни мерки

Чернодробни ефекти

При пациенти, приемащи терифлуномид, са наблюдавани повишения на чернодробните ензими. Тези повишения са настъпили главно през първите 6 месеца от лечението. Изследване на чернодробните ензими трябва да се направи преди започване на лечението с терифлуномид - на всеки две седмици през първите 6 месеца от лечението, а след това веднъж на 8 седмици или при нужда според наличието на клинични признаци и симптоми като необяснимо гадене, повръщане, коремна болка, умора, анорексия или жълтеница и/или тъмна урина.

Терапията с терифлуномид трябва да се преустанови, ако има съмнение за чернодробно увреждане. При пациенти с предшестващо чернодробно заболяване може да има увеличен риск от повишаване на чернодробните ензими при прием на терифлуномид и те трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци на чернодробно заболяване.

Кръвно налягане

По време на лечение с терифлуномид може да настъпи повишаване на кръвното налягане. Кръвното налягане трябва да се проверява преди започване на лечението с терифлуномид и периодично след това. Повишеното кръвно налягане трябва да се лекува по подходящ начин преди започване и по време на лечението с терифлуномид.

Инфекции

Започването на лечение с терифлуномид трябва да се отложи при пациенти с тежка активна инфекция до излекуването й. Пациентите с активни остри или хронични инфекции не трябва да започват лечение, докато инфекциите не бъдат излекувани. Безопасността на терифлуномид при пациенти с латентна туберкулозна инфекция не е установена, тъй като при клиничните изпитвания не е извършван систематично скрининг за туберкулоза. При пациентите с положителни тестове при скрининг за туберкулоза приложете лечение според стандартната медицинска практика преди терапията с терифлуномид.

Респираторни реакции

Няма съобщения за случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ) при терифлуномид в клиничните изпитвания. ИББ обаче, която е потенциално фатално нарушение, е съобщавана по време на лечение с лефлуномид - изходното съединение. Интерстициална белодробна болест може да възникне остро по време на терапията, рискът е по-висок при лекувани с лефлуномид пациенти, които са имали анамнеза за ИББ. Белодробните симптоми, като например упорита кашлица и диспнея, могат да станат причина за преустановяване на лечението и за по-нататъшни изследвания при нужда.

Хематологични ефекти

При плацебо-контролираните изпитвания с терифлуномид е наблюдавано средно намаляване по-малко от 15% спрямо изходното ниво, засягащо броя на белите кръвни клетки. Като предпазна мярка преди започване на лечението трябва да има скорошно изследване на пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и брой тромбоцити, както и изследване на пълна кръвна картина по време на лечението с терифлуномид при необходимост според клиничните признаци и симптоми (например инфекции).

Кожни реакции

Няма съобщения за случаи на тежки кожни реакции при терифлуномид от клиничните изпитвания. При пациенти, лекувани с лефлуномид - изходното съединение - са съобщени много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза. В случай на улцерозен стоматит приложението на терифлуномид трябва да се преустанови. Ако се наблюдават кожни и/или лигавични реакции, които предизвикват съмнение за тежки генерализирани кожни реакции (синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза - синдром на Lyell), терифлуномид и всяко друго възможно свързано с тези реакции лечение трябва да се преустановят и незабавно да се приложи процедура за ускорено елиминиране.

Периферна невропатия

При пациенти, приемащи терифлуномид, има съобщения за случаи на периферна невропатия. Повечето пациенти са имали подобрение след преустановяване на лечението с терифлуномид.

Ваксинация

В клинично изпитване лекуваните с терифлуномид пациенти са изградили адекватен имунен отговор към ваксина срещу сезонен грип, съответстващ със запазването на отговора към бустер ваксина. Пациентите са достигнали пост ваксинални титри на антителата, които съответстват на серопротекция. Липсват клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по отношение на първичния имунен отговор срещу неопатогени. Употребата на живи атенюирани ваксини може да носи риск от инфекции и следователно трябва да се избягва.

Имуносупресивни или имуномодулиращи терапии

Тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид, не се препоръчва едновременно приложение на терифлуномид и лефлуномид. Едновременно приложение с антинеопластични и имуносупресивни терапии, използвани за лечение на множествената склероза, не е оценявано. Проучвания за безопасност, при които терифлуномид е прилаган едновременно с интерферон бета или с глатирамеров ацетат за срок до една година, не са показали някакви конкретни съображения за безопасност, но е наблюдавана по-висока честота на нежеланите лекарствени реакции в сравнение с монотерапията с терифлуномид. Дългосрочната безопасност на тези комбинации при лечението на множествената склероза не е установена.

Преминаване към/или от лечение с терифлуномид

На базата на клиничните данни, свързани с едновременното приложение на терифлуномид с интерферон бета или с глатирамеров ацетат, не се изисква период на изчакване при започване на терифлуномид след интерферон бета или глатирамеров ацетат, или при започването на интерферон бета или глатирамеров ацетат след терифлуномид. Поради дългия полуживот на натализумаб едновременна експозиция, и следователно имунни ефекти, могат да настъпват до 2-3 месеца след преустановяване на натализумаб, ако приложението на терифлуномид е започнало веднага. Поради това е необходимо повишено внимание при преминаване на пациентите от натализумаб на терифлуномид.

Бременност и кърмене

Употребата на терифлуномид при бременни жени и жени с репродуктивен потенциал, които не използват надеждни методи за контрацепция, е противопоказана поради потенциалния риск за плода въз основа на данни от животни. Наличните данни за пациентите от регистрите на бременността и публикуваната литература са твърде ограничени, за да се направят каквито и да било заключения, но те не показват ясно повишен риск от вродени малформации или спонтанен аборт.

Няма данни за наличието на терифлуномид в майчиното мляко, ефекта му върху кърмачето или върху производството на мляко. Терифлуномид е открит в млякото на плъхове след единична перорална доза. Поради възможността от нежелани реакции при кърмачета, жените трябва да избягват кърменето по време на лечението с терифлуномид.

Нежелани лекарствени реакции

Според клинични проучвания лечението с терифлуномид се понася добре. Не са регистрирани сериозни странични ефекти. Най-честите нежелани реакции са главоболие, гадене, диария и изтъняване на косата.

Възможно е да се наблюдават и следните странични реакции при употреба на терифлуномид:

• Инфекции: често - грип, инфекции на горните дихателни пътища, инфекции на пикочно-половата система, бронхит, синузит, фарингит, цистит, вирусен гастроентерит, орален херпес, зъбни инфекции, ларингит, микоза на краката; неизвестно - тежки инфекции, включително сепсис.
• От страна на кръвта и лимфната система: често - неутропения, анемия, намаляване на броя на левкоцитите; не чести - лека тромбоцитопения.
• От страна на имунната система: често - леки смесени алергични реакции; неизвестни - реакции на свръхчувствителност (незабавни или забавени), включително анафилактичен шок и оток на Quincke.
• Психични нарушения: често - тревожност.
• От страна на нервната система: много често - главоболие; често - парестезия, лумбосакрален радикулит, синдром на карпалния тунел; рядко - хиперестезия, невралгия, периферна невропатия.
• От страна на сърдечно-съдовата система: често - сърцебиене, артериална хипертония.
• От страна на дихателната система: много рядко - интерстициални белодробни заболявания.
• От страна на храносмилателната система: много често - диария, гадене, повишена активност на аланин аминотрансфераза (ALT); често - болка в горната част на корема, повръщане, зъбобол, повишена активност на гама-глутамилтрансферазата (GGT), аспартат аминотрансферазата (АСАТ/ASAT) ; неизвестни - панкреатит, стоматит.
• От страна на кожата и подкожните тъкани: много често - алопеция; често - обрив, акне; неизвестно - тежки кожни реакции.
• От страна на опорно-двигателния апарат: често - мускулно-скелетна болка, миалгия, артралгия, повишени нива на креатинфосфокиназата (CРK) в кръвта.
• От страна на отделителната система: често - полакиурия.
• От страна на репродуктивната система: често - менорагия.
• Общи реакции: често - болка, загуба на тегло; неизвестно - посттравматична болка.

Предозиране

Няма информация за предозиране или интоксикация с терифлуномид при хора. Терифлуномид се понася добре, когато се прилага на здрави доброволци в доза от 70 милиграма/ден в продължение на 14 дни.

В случай на клинично значимо предозиране или токсичност се препоръчва холестирамин или активен въглен за ускоряване на елиминирането от организма.

Лекарствени взаимодействия

Субстрати на CYP2C8

Терифлуномид е инхибитор на CYP2C8 in vivo. При пациенти, получаващи терифлуномид, експозицията на лекарства, метаболизирани от CYP2C8 (например паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон) може да се повиши. Такива пациенти трябва да се наблюдават и, ако е необходимо, дозата на съпътстващите лекарства, метаболизирани от CYP2C8, трябва да се коригира.

Варфарин

Едновременната употреба на терифлуномид с варфарин изисква внимателно проследяване на INR, тъй като терифлуномид може да намали пиковото INR с приблизително 25%.

Перорални контрацептиви

Употребата на терифлуномид може да увеличи системната експозиция на етинил естрадиол и левоноргестрел. Трябва да се вземат предвид вида и дозата на контрацептивите, използвани в комбинация с терифлуномид.

Субстрати на CYP1A2

Наличните данни предполагат, че терифлуномид е слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. При пациенти, приемащи терифлуномид, експозицията на лекарства, метаболизирани от CYP1A2 (например алосетрон, дулоксетин, теофилин, тизанидин) може да бъде намалена. Такива пациенти трябва да се наблюдават и, ако е необходимо, дозата на съпътстващите лекарства, метаболизирани от CYP1A2, трябва да се коригира.

Субстрати на органичен анионен транспортер 3 (OAT3)

Налице е повишаване на средната Cmax и AUC на цефаклор (съответно с 1,43 и с 1,54 пъти) след многократно приложение на терифлуномид, което предполага, че терифлуномид е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това се препоръчва повишено внимание, когато терифлуномид се прилага едновременно със
субстрати на OAT3, като например цефаклор, пеницилин G, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуроземид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Субстрати на BCRP и/или субстрати на полипептиди B1 и B3, транспортиращи органични аниони (OATP1B1/B3)

Налице е повишаване на средната Cmax и AUC на розувастатин (съответно 2,65 и 2,51 пъти) след многократно приложение на дози терифлуномид. Това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин, обаче, не е оказало явно влияние върху активността на HMG-CoA редуктазата. Препоръчва се намаляване с 50% на дозата на розувастатин при едновременното му приложение с терифлуномид.

При останалите субстрати на BCRP (например метотрексат, топотекан, сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибиторите на HMG-Co редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин), при едновременно приложение с терифлуномид е необходимо повишено внимание. Пациентите трябва да се проследяват внимателно за признаци и симптоми на прекомерна експозиция на тези лекарствени продукти и да се обмисли намаляване на тяхната доза.

Фармакологични характеристики

Терифлуномид е имуномодулиращо средство с противовъзпалителни свойства, който селективно и обратимо инхибира митохондриалния ензим дихидрооротат дехидрогеназа (DHO-DH), необходим за de novo синтезата на пиримидини. Вследствие на това, терифлуномид ограничава пролиферацията на делящите се клетки, които се нуждаят от de novo синтеза на пиримидиини за увеличаването си. Точният механизъм, по който терифлуномид осъществява терапевтичното си действие при множествена склероза, не е напълно изяснен, но се медиира от намаляване на броя на лимфоцитите.

Абсорбция. Медианата на времето за достигане на максимални плазмени концентрации настъпва между 1 и 4 часа след приложение на дозата при многократно перорално приложение на терифлуномид, като има висока бионаличност (приблизително 100%). Храната няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на терифлуномид.

Разпределение. Терифлуномид се свързва екстензивно с плазмените белтъци (над 99%), вероятно албумин, и се разпределя предимно в плазмата. Обемът на разпределение е 11 литра след еднократно интравенозно приложение. Това обаче най-вероятно е занижена прогнозна стойност, тъй като при плъхове е наблюдавано екстензивно органно разпределение.

Биотрансформация. Терифлуномид се метаболизира в умерена степен и е единственият установим в плазмата компонент. Основният път на биотрансформация на терифлуномид е хидролиза, а окислението е второстепенен път. Вторичните метаболитни пътища включват окисление, N-ацетилиране и конюгиране със сулфати.

Елиминиране. Терифлуномид се екскретира в гастроинтестиналния тракт предимно с жлъчката под формата на непроменен лекарствен продукт и най-вероятно чрез пряка секреция.

Дозировка

Терифлуномид е под формата на филмирани таблетки, предназначени за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с малко вода. Може да се приема със или без храна.

Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на множествена склероза.

Препоръчителната доза терифлуномид е 14 милиграма веднъж дневно.

Терифлуномид трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти на възраст 65 години и повече, поради недостатъчно данни за безопасност и ефикасност.

Безопасността и ефикасността на терифлуномид при деца на възраст от 10 до под 18 години не е установена. Няма съответна употреба на терифлуномид при деца на възраст от раждането до 10 години при лечението на множествена склероза.

Заглавно изображение: Anypodetos, Public domain, via Wikimedia Commons