лефлуномид (leflunomide) | ATC L04AK01

Лефлуномид е инхибитор на синтеза на пиримидин, принадлежащ към класа лекарства DMARD (антиревматични лекарства, модифициращи заболяването), които са химично и фармакологично много хетерогенни. Лефлуномид е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) през 1998 година.

Показания

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство (DMARD), което е одобрено от FDA за лечение на пациенти с ревматоиден артрит. Това е небиологично ново производно на изоксазол, което демонстрира противовъзпалителни и имуномодулиращи характеристики. Лефлуномид поддържа функцията при ревматоиден артрит чрез забавяне на разпадането на ставния хрущял и костите и ограничаване на необратимото увреждане на ставите. Лекарството също е полезно за предотвратяване на синовит и управление на системните симптоми на заболяването.

Лефлуномид също е показан за лечение на псориатичен артрит и би бил надеждна и полезна опция за хора с това заболяване. Въпреки ефикасността за подобряване на оточни и чувствителни стави, няма одобрение от FDA за лечение на псориатичен артрит поради минимално въздействие върху подобряването на кожния псориазис. Тъй като е мощен инхибитор на дихидро-оротат дехидрогеназа, лефлуномид е клинично оценен за лечение на рак, но не е получил одобрение от FDA. Индикацията за употребата му при лечение на рак идва от инхибирането на дихидро-оротат дехидрогеназата, която спира S-фазата в клетъчния цикъл и може да забави бързата пролиферация на раковите клетки.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към лефлуномид
• Чернодробна дисфункция
• Тежки имунодефицитни състояния (включително СПИН)
• Тежки нарушения на хематопоезата на костния мозък или анемия, левкопения, тромбоцитопения в резултат на други причини (с изключение на ревматоиден артрит)
• Тежки инфекции
• Умерена или тежка бъбречна недостатъчност (поради ограничения клиничен опит)
• Тежка хипопротеинемия (включително нефротичен синдром)
• Бременност
• Лактация (период на кърмене)
• Деца и юноши до 18 години

Лефлуномид е противопоказано при жени в детеродна възраст, които не използват адекватна контрацепция. Мъжете, лекувани с лефлуномид, трябва да бъдат предупредени за възможния фетотоксичен ефект на лекарството и необходимостта от използване на адекватна контрацепция.

Предупреждения и предпазни мерки

Чернодробни реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително случаи с фатален изход, са докладвани по време на лечение с лефлуномид. Повечето от случаите са настъпили през първите 6 месеца от лечението. Често е налице едновременно лечение с други хепатотоксични лекарствени продукти. Счита се за изключително важно препоръките за мониторинг да се спазват стриктно.

Хематологични реакции

Трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, преди началото на лечението с лефлуномид, както и на всеки 2 седмици през първите 6 месеца от лечението и на всеки 8 седмици след това. При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, както и при пациенти с увредена костномозъчна функция или такива с риск от потискане на костния мозък, рискът от хематологични нарушения е повишен.

Комбинации с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни средства, използвани при ревматични заболявания (например хлорохин и хидроксихлорохин), D-пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни агенти, не е проучена адекватно досега в рандомизирани проучвания. Рискът, свързан с комбинираната терапия, особено при дългосрочно лечение, не е известен. Тъй като такава терапия може да доведе до адитивна или дори синергична токсичност, комбинацията с друг DMARD (например метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към други лечения

Тъй като лефлуномидът има продължителна персистентност в тялото, преминаването към друго DMARD (например метотрексат) може да повиши възможността за допълнителни рискове дори за дълго време след лечението (кинетично взаимодействие, токсичност за органите).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти (метотрексат) може да доведе до повишени нежелани реакции. Следователно, започването на лечение с лефлуномид трябва внимателно да се обмисли по отношение на тези аспекти полза/риск и се препоръчва по-внимателно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови. Съобщава се за еозинофилия и системни симптоми (DRESS) при пациенти, лекувани с лефлуномид.

При пациенти по време на лечение с лефлуномид може да възникне нарушено зарастване на рани след операция. Въз основа на индивидуална оценка може да се обмисли прекъсване на лечението с лефлуномид в пери хирургичния период.

Инфекции

Известно е, че лекарствени продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат да направят пациентите по-податливи на инфекции, включително опортюнистични инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по природа и следователно може да изискват ранно лечение. В случай на поява на тежки, неконтролирани инфекции, може да е необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид.

Респираторни реакции

Има съобщения за интерстициална белодробна болест, както и за редки случаи на белодробна хипертония по време на лечение с лефлуномид. Рискът от появата им може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест. Интерстициалната белодробна болест е потенциално фатално заболяване, което може да възникне по време на терапията. Белодробни симптоми, като кашлица и диспнея, могат да бъдат причина за преустановяване на терапията и за по-нататъшно изследване, ако е необходимо.

Периферна невропатия

Съобщени са случаи на периферна невропатия при пациенти, приемащи лефлуномид. Повечето пациенти са се подобрили след спиране на лечението. Възраст над 60 години, съпътстващите невротоксични лекарства и диабетът могат да увеличат риска от периферна невропатия.

Колит

Съобщава се за колит, включително микроскопичен колит при пациенти, лекувани с лефлуномид. При пациенти на лечение с лефлуномид с необяснима хронична диария трябва да се извършат подходящи диагностични процедури.

Препоръки за мъже

Пациентите от мъжки пол трябва да са наясно с възможната медиирана от мъжете фетална токсичност. Трябва също да се гарантира надеждна контрацепция по време на лечението с лефлуномид. Няма специфични данни за риска от медиирана от мъжа фетална токсичност. Въпреки това не са провеждани проучвания върху животни за оценка на този специфичен риск.

Бременност и кърмене

Лефлуномид не трябва да се предписва по време на бременност или на жени в детеродна възраст, които не използват надеждни контрацептиви. Преди започване на лечението е необходимо да се гарантира, че няма бременност. Пациентите трябва да бъдат информирани, че при съмнение за бременност трябва незабавно да се консултират с лекар и да направят тест за бременност. Ако тестът е положителен, лекарят трябва да информира пациента за възможния риск за плода.

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Следователно, ако е необходимо да се предписва по време на кърмене, трябва да се реши въпросът за спиране на кърменето.

Нежелани лекарствени реакции

При използване на лефлуномид страничните ефекти се наблюдават в приблизително 5% от случаите при монотерапия с лекарството, при комбинирана терапия рискът от нежелани реакции се увеличава до над 20%. Най-честите нежелани реакции на лефлуномид са:

• диария (13% от случаите)
• грипоподобен синдром (12,5%)
• повишена активност на аланин аминотрансферазата (12,5%)
• главоболие (11,5%)
• гадене (9,4%)
• кожен обрив (7,3%)
• повишена умора или сънливост (6,3%)
• алопеция.

Други нежелани реакции на лефлуномид са:

• Алергични и кожни реакции - кожен сърбеж, екзема, фотодерматоза, суха кожа, уртикария, синдром на Stevens-Johnson, синдром на Lyell, анафилактични реакции.
• От страна на храносмилателната система - улцерозен стоматит, язви на устните, повръщане, намален апетит, коремна болка; рядко хепатит, жълтеница, холестаза; изключително рядко, остра чернодробна дистрофия или чернодробна недостатъчност.
• От страна на сърдечно-съдовата система - артериална хипертония.
• От страна на опорно-двигателния апарат - тендовагинит, разкъсвания на сухожилия.
• От страна на дихателната система - ринит, бронхит, пневмония.
• Инфекциозни усложнения и имунологични нарушения - сепсис, тежки инфекциозни заболявания, повишен риск от развитие на злокачествени тумори и лимфопролиферативни заболявания.
• Промени в лабораторните тестове - анемия, тромбоцитопения, левкопения, еозинофилия, панцитопения, агранулоцитоза, хиперлипидемия, хипофосфатемия, повишено ниво на билирубин, повишена активност на аминотрансферазите в кръвта.

Предозиране

Има съобщения за хронично предозиране при пациенти, получаващи лефлуномид в дози до пет пъти препоръчителната дневна доза, както и съобщения за остро предозиране при възрастни и деца. В повечето случаи на предозиране не са докладвани нежелани реакции. Възникващите нежелани реакции са сравними с профила на безопасност на лефлуномид. Най-често наблюдаваните нежелани реакции са диария, коремна болка, левкопения, анемия и повишени чернодробни ензими.

При предозиране или токсични реакции се препоръчва прием на холестирамин или активен въглен за ускоряване на прочистването на организма. Холестираминът, приеман перорално по 8 g 3 пъти дневно в продължение на 24 часа, намалява плазмените нива на терифлуномид (активен метаболит на лефлуномид) с приблизително 40% след 24 часа и с 49–65% след 48 часа.

Доказано е, че приемането на активен въглен (под формата на суспензия) през устата или през стомашна сонда (в доза от 50 g на всеки 6 часа през деня) намалява концентрацията на активния метаболит терифлуномид  в плазмата с 37% след 24 часа и с 48% след 48 часа.

Лекарствени взаимодействия

Метотрексат

При пациенти с ревматоиден артрит не е демонстрирано фармакокинетично взаимодействие между лефлуномид и метотрексат.

Ваксини

Няма налични клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите при лечение с лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче не се препоръчва. Дългият полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се обмисля приложение на жива атенюирана ваксина след спиране на лефлуномид.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на повишено протромбиново време при едновременно приложение на лефлуномид и варфарин. Фармакодинамично взаимодействие с варфарин е наблюдавано с терифлуномид в клинично фармакологично проучване. Ето защо, когато варфарин или друг кумаринов антикоагулант се прилагат едновременно, се препоръчва внимателно проследяване и мониториране на международно нормализирано съотношение (INR).

Нестероидни противовъзпалителни средства/кортикостероиди

Ако пациентът вече получава нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или кортикостероиди, те могат да продължат след започване на лефлуномид.

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид, да не се лекуват с холестирамин или активен въглен на прах, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената концентрация на терифлуномид.

CYP450 инхибитори и индуктори

In vitro проучвания за инхибиране в човешки чернодробни микрозоми предполагат, че цитохром P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучване за взаимодействие in vivo с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450) демонстрира липса на значително въздействие върху експозицията на терифлуномид.

Ефект върху репаглинид (CYP2C8 субстрат)

Налице е повишение на средните Cmax и AUC на репаглинид (съответно 1,7 и 2,4 пъти) след многократни дози от терифлуномид, което предполага, че терифлуномид е инхибитор на CYP2C8 in vivo. Поради това се препоръчва проследяване на пациенти с едновременна употреба на лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2C8, като репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока експозиция.

Ефект върху кофеин (CYP1A2 субстрат)

Повтарящите се дози от терифлуномид намаляват средната Cmax и AUC на кофеина (CYP1A2 субстрат) с 18 % и съответно 55 %, което предполага, че терифлуномид може да бъде слаб индуктор на CYP1A2 in vivo. Следователно, лекарствени продукти, метаболизирани от CYP1A2 (като дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с повишено внимание по време на лечението, тъй като това може да доведе до намаляване на ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстратите на преносител на органични аниони 3 (OAT3)

Има увеличение на средните Cmax и AUC на цефаклор (съответно 1,43 и 1,54 пъти) след многократни дози от терифлуномид, което предполага, че терифлуномид е инхибитор на OAT3 in vivo. Поради това, когато се прилага едновременно със субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуроземид, циметидин, метотрексат, зидовудин, се препоръчва повишено внимание.

Фармакологични характеристики

Лефлуномид е синтетично лекарство, което по своята химична структура е производно на изоксазол. Механизмът на действие на лекарството се състои в инхибиране на ензима дихидрооротат дехидрогеназа, който осигурява активния метаболит на лекарството - терифлуномид. В резултат на инхибирането на ензима се инхибира синтеза на пиримидинови нуклеотиди в G1-фазата и S-фазата на митозата, главно в Т-лимфоцитите, което води до инхибиране на пролиферацията както на лимфоцитите, така и на моноцитите, което води до намаляване на имунния отговор поради потискане на синтеза на провъзпалителни цитокини, намаляване на синтеза на антитела, потискане на NF-kb транскрипционния фактор и потискане COX-2. Лефлуномид също инхибира освобождаването на тумор некрозис фактор (TNF-α), намалява синтеза на матрични металопротеази, намалява освобождаването на кислородни радикали, намалява хемотаксиса на неутрофилите и инхибира синтеза на р53, отрицателен регулатор на клетъчния цикъл.

Лефлуномид е разработен като основно лекарство за лечение на ревматоиден артрит и се използва като едно от лекарствата от първа линия за лечение на това заболяване. Лефлуномид е ефективен, когато се използва както като монотерапия, така и в комбинация с други основни лекарства, по-специално сулфасалазин или метотрексат, глюкокортикоидни хормони, както и с биологични лекарства, по-специално моноклонални антитела (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб, тоцилизумаб, етанерцепт).

Абсорбция. След перорално приложение 82-95% от лекарството се абсорбира. Храненето не повлиява абсорбцията на лефлуномид. Лефлуномид се метаболизира бързо до образуване на активния метаболит терифлуномид (A771726). Cmax на терифлуномид се определя в рамките на 1-24 часа след единична доза.

Разпределение. В плазмата терифлуномид се свързва бързо с албумина. Несвързаната фракция на терифлуномид е 0,62%. Свързването на терифлуномид е по-променливо и е леко намалено при пациенти с ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност.

Метаболизъм. Лефлуномид се метаболизира бързо в чревната стена и черния дроб до един основен метаболит, терифлуномид, и няколко второстепенни метаболита, включително 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформацията на лефлуномид до терифлуномид и последващият метаболизъм на самия терифлуномид се контролират от няколко ензима и се срещат в микрозомални и други клетъчни фракции.

Елиминация. Следи от лефлуномид се откриват в плазмата, урината и изпражненията. Елиминирането на терифлуномид е бавно и се характеризира с клирънс от 31 ml/h. T1/2 - около 2 седмици.

Фармакокинетика в специални клинични ситуации. При пациенти на хемодиализа елиминирането на лекарството е по-бързо и T1/2 е по-кратък. Няма данни за фармакокинетиката на лекарството при пациенти с чернодробна недостатъчност. Фармакокинетиката при пациенти под 18-годишна възраст не е проучвана. При пациенти в старческа възраст (65 и повече години) фармакокинетичните данни приблизително съответстват на средната възрастова група.

Дозировка

Лефлуномид е под формата на таблетки за перорално приложение. Отпуска се с рецепта. Таблетките трябва да се поглъщат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се повлиява, ако се приема с храна.

Аланин аминотрансферазата (ALT) (или серумната глутамопируват трансфераза SGPT) и пълната кръвна картина, включително диференциалното броене на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите, трябва да се проверяват едновременно и със същата честота:

• преди започване на лефлуномид,
• на всеки две седмици през първите шест месеца от лечението, и
• на всеки 8 седмици след това.

При ревматоиден артрит: лечението с лефлуномид обикновено започва с натоварваща доза от 100 милиграма веднъж дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата доза може да намали риска от нежелани реакции. Препоръчваната поддържаща доза е лефлуномид 10 до 20 милиграма веднъж дневно в зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: лечението с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 милиграма веднъж дневно в продължение на 3 дни. Препоръчителната поддържаща доза е лефлуномид 20 милиграма веднъж дневно. Терапевтичният ефект обикновено започва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се подобри до 4 до 6 месеца.

Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност. Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години.

Заглавно изображение: Fvasconcellos, Public domain, via Wikimedia Commons