блеомицин (bleomycin) | ATC L01DC01

Блеомицинът е цитостатик, гликопептиден антибиотик, синтезиран от бактерията Streptomyces verticillus. Името "блеомицин" се отнася до група от структурно свързани съединения. Блеомицините А2 и В2 се използват като противоракови средства. Използва се при лечение на лимфом на Ходжкин, рак на тестисите и други заболявания.

Блеомицин принадлежи към подсемейство гликопептидни антибиотици и се използва предимно като антинеопластичен агент. Гликопептидните антибиотици, лекарствен клас, който включва ванкомицин, са получени от бактериални видове и съдържат гликозилирани пептидни ядра, за които се смята, че допринасят за техния механизъм на действие при нарушаване на клетъчните функции.

Показания

Блеомицин е част от комбинирани цитотоксични химиотерапевтични схеми, включително ABVD (адриамицин, доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и BEACOPP (блеомицин, етопозид, адриамицин, циклофосфамид, онковин, прокарбазин, преднизон). За първи път получава одобрение от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ) през 1975 година за лечение на плоскоклетъчен карцином, злокачествени лимфоми и рак на тестисите. Оттогава блеомицинът получи широк набор от одобрени от FDA терапевтични показания, включително тумори на зародишни клетки, гестационна трофобластна болест, лимфом на Ходжкин и неходжкинов лимфом.

Показанията, които не са одобрени от FDA, включват свързан със СПИН сарком на Капоши, остеосаркома, злокачествен меланом и напреднали стадии на фунгоидна микоза. Друга индикация за блеомицин, която не е одобрена от FDA, е плеврален излив при пациенти, нуждаещи се от химическа плевродеза поради метастатично заболяване. При плевродеза блеомицин може да се инжектира в плевралното пространство, което води до прилепване на белия дроб към гръдната стена, като по този начин се предотвратява събирането на течност или въздух. Плевродезата обикновено е запазена за употреба при пациенти с повтарящи се злокачествени изливи, след като по-консервативното лечение, като повторна торакоцентеза, се е оказало неуспешно за предотвратяване на рецидив на излив.

Противопоказания

Въпреки че не са установени абсолютни противопоказания за блеомицин, от решаващо значение е да се оцени историята на белодробното заболяване и бъбречната функция преди прилагане. Поради гореспоменатите многобройни неблагоприятни ефекти на блеомицин върху белодробната тъкан, пациентите с анамнеза за тютюнопушене са изложени на повишен риск от белодробни усложнения, дължащи се на блеомицин. В допълнение, пациентите в напреднала възраст и пациентите в стадий IV на заболяването показват по-голяма вероятност да изпитат белодробна токсичност при експозиция на блеомицин. Това важи и за пациентите, които получават болус лекарство вместо непрекъсната инфузия. Доказано е, че пациентите, които се нуждаят от допълнително приложение на кислород, са изложени на повишен риск от сериозни неблагоприятни ефекти от експозицията на блеомицин.

Въпреки че проучванията относно тератогенните ефекти на експозицията на блеомицин при хора са ограничени, някои източници смятат, че антинеопластичната терапия по време на бременността като цяло е вредна за развитието на плода, особено през първия триместър.

Предупреждения и предпазни мерки

Лечението трябва да се провежда под наблюдението на лекар с опит в противотуморната терапия. Блеомицин трябва да се предписва с повишено внимание при белодробни заболявания, включително анамнеза, увредена чернодробна и бъбречна функция, сърдечно-съдови заболявания, варицела (висок риск от смърт), пациенти над 60 години (повишен риск от токсични ефекти върху белите дробове, вероятно е свързано с възрастта увреждане на бъбречната функция), пушачи (по-вероятни токсични ефекти върху белите дробове), деца (повишен риск от странични ефекти и негативни ефекти върху функцията на половите жлези), по време на хирургични интервенции (включително стоматологични).

Предписването на новородени, недоносени бебета и малки деца е възможно само по здравословни причини, под постоянно наблюдение. Изисква се голямо внимание, когато се използва след предшестващо лечение с цитотоксични лекарства и лъчетерапия, особено в областта на гърдите, главата и шията. Трябва да се внимава по време на комбинирана терапия (всяко лекарство се приема в определеното време). По време на лечението са необходими чернодробни и бъбречни изследвания. С появата на симптоми на пневмония, ако се появят кожни промени (показва кумулация), лекарството се прекратява. Повишаване на телесната температура 4-5 часа след парентерално приложение изисква намаляване на дозата. На жените в детеродна възраст се препоръчва да използват контрацептиви.

Белодробната токсичност зависи от възрастта и дозата и е най-честа при пациенти на възраст над 70 години и/или при пациенти, получаващи дози над 400 милиграма (400 IU). В някои случаи се съобщава за белодробна токсичност при дози от 20-60 милиграма. Пневмотоксичността може да бъде необратима, понякога фатална (в някои случаи при оцелели пациенти симптомите изчезват и белодробните функционални тестове се нормализират след приблизително 2 години). Токсични ефекти се наблюдават при по-ниски дози при пациенти, получаващи други противоракови лекарства или лъчева терапия на гръдния кош (смъртността може да бъде 10% при облъчени пациенти). Алергичен пневмонит също е възможен, когато се прилагат ниски дози. Доказано е, че прилагането на блеомицин чрез непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 24 часа има по-слабо изразен токсичен ефект върху белите дробове и намалява идиосинкратичната реакция, за разлика от интермитентното приложение на лекарството, въпреки че токсичният ефект върху лигавиците и кожата може да се увеличи.

За ранно откриване на нежелани реакции по време на лечението е необходимо: измерване на телесната температура на всеки 3 часа след прилагане на лекарството, изследване на кожата и видимите лигавици поне 2 пъти седмично, аускултация на белите дробове, рентгенография на белите дробове веднъж на 2 седмици, изследвания на кръв и урина поне 1 път седмично, изследване на белодробна функция, вкл. дифузионен капацитет на белите дробове за въглероден оксид при еднократно дишане и форсиран жизнен капацитет на белите дробове. Лечението трябва да се спре при първите признаци на белодробна дисфункция (форсиран витален капацитет под 75%). Лечението на идиосинкратичната реакция е симптоматично (повишен прием на течности, прилагане на вазоконстриктори, антихистамини и кортикостероиди). Трябва да се има предвид, че растежът на косата се възстановява няколко месеца след края на лечението.

Необходимо е да се спазват предпазните мерки и правилата при приготвяне и разреждане на блеомицин (в стерилна кутия с хирургически ръкавици и маски за еднократна употреба) и унищожаване на игли, спринцовки, флакони, ампули и неизползвани остатъци от лекарството. Трябва да се избягва инжектирането на разтвора, ако има промяна в цвета или наличието на големи частици. За инжекции се използват прясно приготвени разтвори.

Трябва да се има предвид, че in vitro лекарството се инактивира от вещества, съдържащи сулфхидрилни групи, водороден пероксид и аскорбинова киселина.

Бременност и кърмене

Бременност Категория D

Блеомицин може да причини увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Доказано е, че е тератогенен при плъхове. Прилагането на интраперитонеални дози от 1,5 милиграма/килограм/ден на плъхове (около 1,6 пъти препоръчителната доза при хора на база единица/квадратен метър) на дни 6 до 15 от бременността причинява скелетни малформации, скъсена безименна артерия и хидроуретер. Блеомицин е абортивно, но не и тератогенно при зайци при интравенозни дози от 1,2 милиграма/килограм/ден (около 2,4 пъти препоръчителната доза при хора на база единица/квадратен метър), приложени на гестационни дни от 6 до 18.

Не са провеждани проучвания при бременни жени. Ако блеомицин се използва по време на бременност или ако пациентът забременее, докато приема това лекарство, пациентът трябва да бъде уведомен за потенциалната опасност за плода. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на терапия с блеомицин.

Не е известно дали лекарството се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарства се екскретират в човешкото мляко и поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачета, се препоръчва кърменето да бъде прекратено от жени, получаващи терапия с блеомицин.

Нежелани лекарствени реакции

Най-сериозното усложнение на блеомицин, възникващо при увеличаване на дозата, е белодробна фиброза и нарушена белодробна функция. Предполага се, че блеомицин предизвиква чувствителност към кислородна токсичност и скорошни проучвания подкрепят ролята на провъзпалителните цитокини IL-18 и IL-1бета в механизма на индуцирано от блеомицин белодробно увреждане. Поради това всяко предишно лечение с блеомицин винаги трябва да се съобщава на анестезиолога преди подлагане на процедура, изискваща обща анестезия. Поради чувствителната към кислород природа на блеомицин и теоретизираната повишена вероятност от развитие на белодробна фиброза след допълнителна кислородна терапия, се поставя под въпрос дали пациентите трябва да участват в гмуркане след лечение с лекарството. Установено е също, че блеомицин нарушава усещането за вкус.

Най-честите нежелани реакции свключват:

• От сърдечно-съдовата система и кръвта (хемопоеза, хемостаза): рядко - токсични ефекти върху кръвоносните съдове, включително церебрален артериит, инсулт, инфаркт на миокарда, тромботична микроангиопатия, синдром на Рейно, ангиалгия, кървене.
• От дихателната система: прояви на респираторна токсичност: намален дифузионен капацитет на белите дробове, хрипове, пневмонит, прогресиращ до белодробна фиброза; кашлица и задух при 10–40% от пациентите, обикновено 4–10 седмици след началото на лечението и до 1 месец след прекратяването му.
• От стомашно-чревния тракт: гадене, повръщане, загуба на апетит, диария, рядко - хепатотоксичен ефект (промени в чернодробните функционални тестове), стоматит, поради токсичен ефект върху лигавиците.
• От пикочно-половата система: рядко - нефротоксичен ефект (промени в показателите за бъбречна функция), олигурия, болезнено уриниране, полакиурия, вулвит.
• От кожата: по-често - токсични ефекти върху кожата (при 25-50% от пациентите, обикновено 2-4 седмици след началото на лечението) и лигавиците: потъмняване или удебеляване на кожата, сърбеж, кожен обрив или външен вид на цветни подутини по върховете на пръстите, лакътните стави или дланите, зачервяване или чувствителност на кожата, зачервяване на върховете на пръстите, тъмни ивици по кожата, подуване на пръстите, промени и чупливост на ноктите; по-рядко - обратима загуба на коса (започва няколко седмици след началото на лечението).
• Алергични реакции: сърбеж, уртикария и други, до анафилактичен шок, по-рядко - идиосинкратична реакция (хипотония, объркване, повишена телесна температура, втрисане, стерторозно дишане).
• Други: загуба на тегло (при продължителна употреба), треска и втрисане (при 20-60% от пациентите, обикновено се развиват 3-6 часа след употреба, продължават 4-12 часа и се появяват по-рядко при продължително приложение), флебит и тромбоза (ако скоростта на интравенозно приложение е превишена); интраплеврална инжекция - локална болка, болка в областта на туморните лезии; инфекциозни заболявания (при продължителна употреба), хиперестезия на дисталните (нокътни) фаланги, конюнктивит, алопеция.

Предозиране

От ранните клинични изпитвания през 60-те години на миналия век белодробната токсичност на блеомицин (BPT) е признат неблагоприятен ефект на това лекарство. Скорошни проучвания описват нива на BPT от приблизително 10% при пациенти, приемащи блеомицин, като 14% от тези случаи на BPT се оказват фатални. Поради тази причина е от съществено значение внимателното наблюдение за токсичност, придружена от нивата на блеомицин. Както беше описано по-горе, BPT може да включва сериозно състояние, известно като белодробна фиброза. Рисковите фактори за BPT включват кумулативна доза, повишен креатинин, напреднала възраст, допълнителен кислород и намалена скорост на гломерулна филтрация. Докато много случаи на BPT са необратими или фатални, доказателствата сочат, че при някои оцелели пациенти белодробните параметри могат да се подобрят до изходното ниво за приблизително две години. Въпреки че няма добре установени терапии за обръщане на BPT, проучванията, включващи алтернативни формулировки на лекарството, са обещаващи. Многобройни проучвания показват също, че блеомицинът понякога може да бъде заменен с по-малко токсични химиотерапевтични и имунотерапевтични агенти като част от режим с множество лекарства, което води до подобни резултати. Този подход е особено полезен за пациенти с множество рискови фактори за BPT и пациенти, чието нискостепенно заболяване не заслужава риска от BPT.

Прекомерното излагане на блеомицин може да причини треска, втрисане, гадене, повръщане, умствено състояние, объркване и хрипове. Блеомицин може да причини дразнене на очите, кожата и дихателните пътища. Може също да причини потъмняване или удебеляване на кожата. Може да предизвика алергична реакция.

Лекарствени взаимодействия

Блеомицинът укрепва пневмотоксичния ефект на общата анестезия (сенсибилизира белодробната тъкан към кислород).

Други противотуморни средства или лъчева терапия засилват токсичния ефект и допълнително инхибират функцията на костния мозък.

Цисплатинът забавя клирънса и засилва токсичните ефекти (дори при ниски дози) на блеомицин.

Винкристин засилва ефекта (спира клетъчния цикъл във фазата на митозата и повишава чувствителността на клетките към действието на блеомицин).

Трябва да се има предвид, че in vitro блеомицин се инактивира от вещества, съдържащи сулфхидрилни групи, водороден пероксид и аскорбинова киселина.

Фармакологични характеристики

Блеомицинът е антибиотик, за който е доказано, че има антитуморна активност. Блеомицин селективно инхибира синтеза на дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК). Съдържанието на гуанин и цитозин корелира със степента на индуцирано от митомицин кръстосано свързване. При високи концентрации на лекарството, клетъчната РНК и протеиновият синтез също се потискат. Доказано е in vitro, че блеомицинът инхибира пролиферацията на В-клетките, Т-клетките и макрофагите и нарушава представянето на антигена, както и секрецията на интерферон гама, TNFa и IL-2. Антибиотичните противотуморни лекарства са неспецифични за клетъчния цикъл, с изключение на блеомицин (който има големи ефекти във фазите G2 и M).

Механизъм на действие

Въпреки че точният механизъм на действие на блеомицин е неизвестен, наличните доказателства изглежда показват, че основният начин на действие е инхибирането на синтеза на ДНК с някои доказателства за по-слабо инхибиране на синтеза на РНК и протеини. Както е видно от in vitro проучванията, разцепващите ДНК действия на блеомицин зависят от кислорода и металните йони. Смята се, че блеомицинът хелатира метални йони (предимно желязо), произвеждайки псевдоензим, който реагира с кислорода, за да произведе супероксидни и хидроксидни свободни радикали, които разцепват ДНК.

Абсорбция

Блеомицин се абсорбира бързо след интрамускулно, подкожно, интраперитонеално или интраплеврално приложение, достигайки пикови плазмени концентрации за 30 до 60 минути. Системната бионаличност на блеомицин е 100% и 70% след интрамускулно и подкожно приложение, съответно, и 45% след интраперитонеално и интраплеврално приложение, в сравнение с интравенозно и болус приложение.

След интрамускулни дози от 1 до 10 единици/квадратен метър както пиковата плазмена концентрация, така и AUC се увеличават пропорционално с увеличаването на дозата.

Разпределение

Блеомицинът се разпределя широко в тялото със среден обем на разпределение от 17,5 литра/квадратен метър при пациенти след интравенозна болус доза от 15 единици/квадратен метър. Свързването на блеомицин с протеини не е проучено.

Метаболизъм

Блеомицинът се инактивира от цитозолния ензим цистеин протеиназа, блеомицин хидролаза. Ензимът е широко разпространен в нормалните тъкани, с изключение на кожата и белите дробове, и двете мишени на токсичността на блеомицин. Системното елиминиране на лекарството чрез ензимно разграждане вероятно е важно само при пациенти със силно увредена бъбречна функция.

Екскреция

Основният път на елиминиране е през бъбреците. Около 65% от приложената интравенозна доза се екскретира в урината в рамките на 24 часа. При пациенти с нормална бъбречна функция плазмените концентрации на блеомицин намаляват биекспоненциално със среден терминален полуживот от 2 часа след интравенозно болус приложение. Общият телесен клирънс и бъбречният клирънс са средно съответно 51 милилитра/минута/квадратен метър и 23 милилитра/минута/квадратен метър.

След интраплеврално приложение при пациенти с нормална бъбречна функция, по-нисък процент от лекарството (40%) се открива в урината в сравнение с този, открит в урината след интравенозно приложение.

Дозировка

Приложението на блеомицин е парентерално, тъй като стомашно-чревният тракт не го абсорбира значително. Блеомицин се абсорбира бързо след интрамускулно, подкожно, интраперитонеално или интраплеврално приложение и достига пикови плазмени концентрации за приблизително 60 минути. Полуживотът на блеомицин варира между пациентите и зависи от редица фактори, включително начина на приложение.

Поради възможността от анафилактоидна реакция, пациентите с лимфом трябва да бъдат лекувани с 2 единици или по-малко за първите 2 дози. Ако не настъпи остра реакция, може да се следва обичайната схема на дозиране.

Препоръчва се следната схема на дозиране:

Плоскоклетъчен карцином, Неходжкинов лимфом, карцином на тестисите - 0,25 до 0,50 единици/килограм (10 до 20 единици/квадратен метър), прилагани интравенозно, интрамускулно или подкожно седмично или два пъти седмично.

Болест на Ходжкин - 0,25 до 0,50 единици/килограм (10 до 20 единици/квадратен метър), прилагани интравенозно, интрамускулно или подкожно седмично или два пъти седмично. След 50% отговор трябва да се приложи поддържаща доза от 1 единица дневно или 5 единици седмично интравенозно или интрамускулно.

Белодробната токсичност на блеомицин изглежда е свързана с дозата с поразително увеличение, когато общата доза е над 400 единици. Общите дози над 400 единици трябва да се дават с голямо внимание.

Когато блеомицин се използва в комбинация с други антинеопластични агенти, може да възникне белодробна токсичност при по-ниски дози.

Подобряването на болестта на Ходжкин и туморите на тестисите е бързо и се забелязва в рамките на 2 седмици. Ако до този момент не се наблюдава подобрение, подобрение е малко вероятно. Плоскоклетъчният рак реагира по-бавно, като понякога са необходими до 3 седмици, преди да се забележи подобрение.

Злокачествен плеврален излив - 60 единици, приложени като единична доза болус интраплеврална инжекция.

Заглавно изображение: CCO Public domain