дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир (dasabuvir, ombitasvir, paritaprevir and ritonavir) | ATC J05AX66

Омбитасвир е инхибитор на NS5A с мощна пангенотипна пикомоларна антивирусна активност, паритапревир е инхибитор на NS3/4A серин протеазата, а дасабувир е ненуклеозиден NS5B полимеразен инхибитор. Ритонавир е мощен инхибитор на ензимите CYP3A4 и се използва като фармакологичен бустер за паритапревир – той значително повишава пиковите и най-ниските плазмени концентрации на паритапревир, както и площта под кривата на паритапревир. Ритонавир първоначално е разработен и одобрен от Агенция за контрол на храните и лекарствата като инхибитор на HIV протеаза; няма активност срещу вируса на хепатит C.

Показания за употреба

Комбинацията омбитасвир-паритапревир-ритонавир плюс дасабувир е одобрена за лечение на хроничен хепатит С генотип 1, включително тези с компенсирана цироза. Препоръките за употреба се отнасят до режим на дозиране от 2 таблетки веднъж дневно от комбинацията с фиксирана доза омбитасвир-паритапревир-ритонавир плюс една таблетка два пъти дневно дасабувир. Схемата омбитасвир-паритапревир-ритонавир плюс дасабувир е одобрена за употреба както при нелекувани пациенти, така и при пациенти с опит. Продължителността на лечението и включването на рибавирин зависи от подтипа на генотип 1 и от наличието или отсъствието на цироза. Рибавирин се препоръчва с всички схеми, с изключение на генотип 1b без цироза:

• Генотип 1а, без цироза: омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир плюс рибавирин за 12 седмици.
• Генотип 1а, с цироза: омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир плюс рибавирин за 24 седмици.
• Генотип 1b, без цироза: омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир за 12 седмици.
• Генотип 1b, с цироза: омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир плюс рибавирин за 12 седмици. За пациенти с неизвестен подтип генотип 1 или смесена инфекция с генотип 1, използвайте режима и продължителността, както се препоръчва за генотип 1а.

За пациенти с коинфекция с ХИВ, използвайте същите препоръки за дозиране, както са изброени по-горе. За реципиенти на чернодробна трансплантация с нормална чернодробна функция и лека фиброза, препоръчителното лечение е омбитасвир- паритапревир-ритонавир плюс дасабувир плюс рибавирин за продължителност от 24 седмици.

Противопоказания за употреба

Лечението с омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир е противопоказано при следните обстоятелства:

• пациенти с чернодробна декомпенсация
• пациенти, получаващи лекарства, силно зависими от CYP3A за клирънс, за които значително повишаване на плазмените нива може да доведе до животозастрашаващи събития
• пациенти, получаващи силни индуктори на CYP3A или CYP2C8, което може да доведе до намалена ефикасност за лечение на хепатит C
• пациенти, получаващи силни инхибитори на CYP2C8, тъй като това може да причини повишаване на нивата на дасабувир и удължаване на QT интервала
• известна свръхчувствителност към ритонавир
• употреба на лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като тези, съдържащи се в повечето комбинирани орални контрацептиви или контрацептивни вагинални пръстени.

CYP3A4 субстрати:

• алфузозин хидрохлорид
• амиодарон, дизопирамид, дронедарон, хинидин, ранолазин
• астемизол, терфенадин
• цизаприд
• колхицин при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
• ерготамин, дихидроерготамин, ергоновин, метилергометрин
• фузидова киселина
• ломитапид
• ловастатин, симвастатин, аторвастатин
• луразидон
• перорален мидазолам, триазолам
• пимозид
• кветиапин
• салметерол
• силденафил (когато се използва за лечение на белодробна артериална хипертония)
• тикагрелор

Примери за противопоказани силни или умерени ензимни индуктори са дадени по-долу. Ензимни индуктори:

• карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал
• ефавиренц, невирапин, етравирин
• апалутамид, ензалутамид
• митотан
• рифампицин
• жълт кантарион (Hypericum perforatum)

Едновременно приложение с лекарствени продукти, които са силни инхибитори на CYP3A4 се очаква да повиши плазмените концентрации на паритапревир и не трябва да се прилага едновременно с дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир. Представени са примери за силни инхибитори на CYP3A4:

• кобицистат
• индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, типранавир,
• итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол
• кларитромицин, телитромицин
• кониваптан

Предупреждения и предпазни мерки

Комбинацията дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир не се препоръчва за монотерапия и трябва да се използва в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на инфекция с хепатит С.

Риск от чернодробна декомпенсация и чернодробна недостатъчност при пациенти с цироза

Дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир е противопоказан при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B или C).

За пациенти с цироза:

• Трябва да се извършва мониторинг за клинични признаци и симптоми на чернодробна декомпенсация (като асцит, чернодробна енцефалопатия, варикозен кръвоизлив).
• Чернодробни лабораторни изследвания, включително директни нива на билирубин, трябва да се извършват в началото, по време на
• първите 4 седмици от началото на лечението и според клиничните показания след това.
• Лечението трябва да се преустанови при пациенти, които развиват данни за чернодробна декомпенсация.

Повишаване на ALT

По време на клинични проучвания с дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир, преходни повишения на ALT до повече от 5 пъти горната граница на нормата се наблюдават при приблизително 1% от пациентите (35 от 3 039). Повишаването на ALT е асимптоматично и обикновено се наблюдава през първите 4 седмици от лечението, без съпътстващи повишения на билирубина, и намалява в рамките на приблизително две седмици от началото при продължаване на лечението.

Тези повишения на ALT са значително по-чести в подгрупата от субекти, които са използвали лекарствени продукти, съдържащи етинилестрадиол, като комбинирани перорални контрацептиви или контрацептивни вагинални пръстени.

Използване с такролимус, сиролимус и еверолимус

Едновременното приложение със системен такролимус, сиролимус или еверолимус повишава концентрациите на имуносупресора поради инхибиране на CYP3A от ритонавир. Сериозни и/или животозастрашаващи събития са наблюдавани при едновременно приложение със системен такролимус и подобен риск може да се очаква при сиролимус и еверолимус. Избягвайте едновременната употреба на такролимус или сиролимус с дасабувир, освен ако ползите надвишават рисковете. Еверолимус не може да се използва поради липса на подходящи дози за коригиране на дозата.

Генотип-специфична активност

Ефикасността на дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир не е установена при пациенти с HCV генотипове 2, 3, 5 и 6. Следователно не трябва да се използват за лечение на пациенти, заразени с тези генотипове.

Употреба с глюкокортикоиди, метаболизирани от CYP3A (напр. флутиказон)

Трябва да се внимава, когато дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир се прилага с флутиказон или други глюкокортикоиди, които се метаболизират от CYP3A4. Едновременната употреба на инхалаторни глюкокортикоиди, метаболизирани с CYP3A, може да увеличи системните експозиции на глюкокортикоидите, а при схеми, съдържащи ритонавир, са съобщени случаи на синдром на Кушинг и последваща надбъбречна супресия.

Статини

Симвастатин, ловастатин и аторвастатин са противопоказани.

Очаква се дасабувир да увеличи експозицията на розувастатин повече от 3 пъти. Ако по време на периода на лечение е необходимо лечение с розувастатин, максималната дневна доза розувастатин трябва да бъде 5 милиграма.

Взаимодействията между питавастатин и флувастатин и дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир не са изследвани.

Лечение на пациенти с ко-инфекция с ХИВ

Ниска доза ритонавир може да избере резистентност при ХИВ коинфектирани пациенти без текуща антиретровирусна терапия. ХИВ коинфектирани пациенти без супресивна антиретровирусна терапия не трябва да се лекуват с дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир.

Реактивиране на вируса на хепатит В

Случаи на реактивиране на вируса на хепатит В (HBV), някои от които фатални, са докладвани по време или след лечение с директно действащи антивирусни лекарствени продукти. HBV скринингът трябва да се извърши при всички пациенти преди започване на лечението. HBV/HCV коинфектирани пациенти са изложени на риск от реактивиране на HBV и следователно трябва да се наблюдава и управлява в съответствие с настоящите клинични указания.

Депресия или психиатрично заболяване

Случаи на депресия и по-рядко на суицидни мисли и опити за самоубийство са докладвани със или без лечение с дасабувир в комбинация с рибавирин в повечето случаи. Въпреки че някои случаи са имали предишна анамнеза за депресия, психиатрично заболяване и/или злоупотреба с вещества, не може да се изключи причинно-следствена връзка с дасабувир. Трябва да се внимава при пациенти с предшестваща анамнеза за депресия или психиатрично заболяване. Пациентите и лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат инструктирани да уведомяват предписващия лекар за всякакви промени в поведението или настроението и за всякакви суицидни мисли.

Употреба при пациенти с диабет

Нивата на глюкоза при пациенти с диабет, започващи директно действащата антивирусна терапия трябва да бъде внимателно наблюдавана, особено през първите 3 месеца, и тяхната лекарствени продукти за диабет, модифицирани, когато е необходимо. Лекарят, отговарящ за грижите за диабета на пациента, трябва да бъде информиран, когато се започне директно действаща антивирусна терапия.

Нежелани лекарствени ефекти

Лечението с омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир може да причини сериозно чернодробно увреждане, най-вече при пациенти с подлежащо напреднало чернодробно заболяване. В повечето от съобщените случаи чернодробното увреждане е настъпило в рамките на 1 до 4 седмици от началото на лечението. Наличните данни от клинични проучвания показват отлична поносимост при режимите омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир. Най-честите (повече от 10%) нежелани реакции, наблюдавани в клинични проучвания, когато се използва без рибавирин, са били умора, гадене, сърбеж, други кожни реакции, безсъние и астения.

Едновременната употреба на омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир с лекарства, съдържащи етинил естрадиол, може да доведе до значително повишаване на нивата на чернодробната аминотрансфераза. Съответно пациентите трябва да спрат всички лекарства, съдържащи етинил естрадиол, преди да започнат омбитасвир-паритапревир-ритонавир и дасабувир. Рибавирин може да причини значителни нежелани реакции, включително хемолитична анемия. Освен това рибавиринът е силно тератогенен и ембриоциден и трябва да се обърне изключително внимание, за да се избегне бременност по време на терапията и в продължение на 6 месеца след завършване на терапията. Това се отнася както за лечение на жени, лекувани с рибавирин, така и за жени, чиито партньори от мъжки пол са на терапия с рибавирин.

Бременност и кърмене

Доказани са значителни тератогенни и/или ембриоцидни ефекти при всички животински видове, изложени на рибавирин. Следователно рибавирин е противопоказан при бременни жени и при мъже партньори на бременни жени.

Жени с детероден потенциал не трябва да получават рибавирин, освен ако не използват ефективна форма на контрацепция по време на лечение с рибавирин и 4 месеца след лечението. Етинилоестрадиолът е противопоказан в комбинация с дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир.

Има много ограничени данни от употребата на дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир при бременни жени. Проучвания с омбитасвир и паритапревир/ритонавир при животни са показали малформации. Потенциалният риск за хората е неизвестен.

Не е известно дали паритапревир/ритонавир или омбитасвир и техните метаболити се екскретират в човешката кърма. Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на активното вещество и метаболит в млякото. Поради възможността за нежелани реакции от лекарствения продукт при кърмачета, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или лечението с дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир, като се вземе предвид важността на терапията за майката.

Симптоми на предозиране

Най-високата документирана единична доза, приложена на здрави доброволци, е 400 милиграма за паритапревир (със 100 милиграма ритонавир), 200 милиграмма за ритонавир (със 100 милиграма паритапревир) и 350 милирама за омбитасвир. Не са наблюдавани свързани с проучването нежелани реакции с паритапревир, ритонавир или омбитасвир. При най-високите дози паритапревир/ритонавир се наблюдава преходно повишаване на индиректния билирубин. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да бъде наблюдаван за признаци или симптоми на нежелани реакции или ефекти и незабавно да се започне подходящо симптоматично лечение.

Лекарствени взаимодействия

Проучвания за лекарствени взаимодействия in vivo оценяват нетния ефект от комбинираното лечение, включително ритонавир.

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP3A4

Ритонавир е силен инхибитор на CYP3A. Едновременното приложение на Viekirax със или без дасабувир с лекарствени продукти, основно метаболизирани от CYP3A, може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарствени продукти. Лекарствени продукти, които са силно зависими от CYP3A за клирънс и за които повишените плазмени нива са свързани със сериозни събития, са противопоказани.

Субстратите на CYP3A, оценени в проучвания за лекарствени взаимодействия, които може да изискват коригиране на дозата и/или клинично наблюдение, включват циклоспорин, сиролимус, такролимус, амлодипин, рилпивирин и алпразолам. Примери за други субстрати на CYP3A4, които може да изискват корекция на дозата и/или клиничен мониторинг включва блокери на калциевите канали (например нифедипин) и тразодон. Въпреки че бупренорфин и золпидем също се метаболизират от CYP3A, проучванията за лекарствени взаимодействия показват, че не е необходимо коригиране на дозата при едновременно приложение на тези лекарствени продукти.

Лекарствени продукти, транспортирани от семейството на OATP и OCT1

Паритапревир е инхибитор на транспортерите на чернодробно поемане OATP1B1 и OATP1B3, а паритапревир и ритонавир са инхибитори на OATP2B1. Ритонавир е ин витро инхибитор на OCT1, но клиничната значимост е неизвестна. Едновременното приложение на дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир със или без дасабувир с лекарствени продукти, които са субстрати на OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 или OCT1, може да повиши плазмените концентрации на тези транспортни субстрати, което потенциално изисква коригиране на дозата/клинично наблюдение. Такива лекарствени продукти включват някои статини, фексофенадин, репаглинид и ангиотензин II рецепторни антагонисти (валсартан).

Лекарствени продукти, транспортирани от BCRP

Паритапревир, ритонавир и дасабувир са инхибитори на BCRP in vivo. Едновременното им приложение заедно с лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP, могат да повишат плазмените концентрации на тези транспортни субстрати, което потенциално изисква корекция на дозата/клинично наблюдение. Такива лекарствени продукти включват сулфасалазин, иматиниб и някои от статините.

Лекарствени продукти, транспортирани от P-gp в червата

Докато паритапревир, ритонавир и дасабувир са in vitro инхибитори на P-gp, не се наблюдава значителна промяна
наблюдавано при експозицията на P-gp субстрат дигоксин, когато се прилага с дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир. Въпреки това, едновременното приложение на дигоксин с омбитасвир, паритапревир и ритонавир може да доведе до повишени плазмени концентрации.

Лекарствени продукти, метаболизирани чрез глюкурониране (UGT1A1)

Паритапревир, омбитасвир и дасабувир са инхибитори на UGT1A1. Едновременното приложение им с лекарствени продукти, които се метаболизират основно от UGT1A1, водят до повишени плазмени концентрации на такива лекарствени продукти. Препоръчва се рутинно клинично наблюдение за лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс (левотироксин).

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2C19

Едновременното приложение на дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир може да намали експозицията на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C19 (лансопразол, езомепразол, s-мефенитоин), което може да изисква коригиране на дозата/клинично наблюдение. Субстратите на CYP2C19, оценени в проучвания за лекарствени взаимодействия, включват омепразол и есциталопрам.

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2C9

Дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир не повлияват експозицията на субстрата на CYP2C9, варфарин. Други субстрати на CYP2C9 (НСПВС, антидиабетични средства)не се очаква да изискват корекция на дозата.

Лекарствени продукти, метаболизирани от CYP2D6 или CYP1A2

Дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир не повлияват експозицията на CYP2D6/CYP1A2 субстрат, дулоксетин. Експозицията на циклобензаприн, субстрат на CYP1A2, е намалена. Не се очаква субстратите на CYP2D6 (например дезипрамин, метопролол и декстрометорфан) да изискват корекция на дозата.

Лекарствени продукти, екскретирани през бъбреците чрез транспортни протеини

Обитасвир, паритапревир и ритонавир не инхибират органичния анионен транспортер (OAT1) in vivo, както е показано
поради липсата на взаимодействие с тенофовир (OAT1 субстрат). In vitro проучвания показват, че омбитасвир,
паритапревир и ритонавир не са инхибитори на органични катионни транспортери (OCT2), органичен анион
транспортери (OAT3) или протеини за екструдиране на множество лекарства и токсини (MATE1 и MATE2K) при клинично
съответните концентрации.

Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин К

Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечение с дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир, прилаган със или без дасабувир, се препоръчва внимателно проследяване на стойностите на международното нормализирано съотношение (INR).

Фармакологични характеристики

Омбитасвир, паритапревир и ритонавир, когато се прилагат едновременно с дасабувир, комбинират три директно действащи антивирусни лекарствени продукта с различни механизми на действие и неприпокриващи се профили на резистентност, за да се насочи към вируса на хепатит C в множество стъпки от жизнения цикъл на вируса.

Ритонавир не е активен срещу вируса на хепатит C. Ритонавир е инхибитор на CYP3A, който повишава системната експозиция на субстрата на CYP3A паритапревир.

Омбитасвир е инхибитор на HCV NS5A, който е от съществено значение за вирусната репликация.

Паритапревир е инхибитор на HCV NS3/4A протеазата, която е необходима за протеолитично разцепване на HCV кодирания полипротеин (в зрели форми на NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B протеини) и е от съществено значение за репликацията на вируса.

Дозировка и начин на употреба

Комбинацията от дасабувир, омбитасвир, паритапревир и ритонавир е под формата на Филмирани таблетки за перорално приложение. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да поглъщат таблетките цели (не трябва да дъвчат, чупят или разтварят таблетката). За да се увеличи максимално усвояването, таблетките трябва да се приемат с храна, без да се вземат предвид съдържанието на мазнини и калории.

Препоръчителната перорална доза е две таблетки веднъж дневно с храна.

Заглавно изображение: CCO Public domain