софосбувир и ледипасвир (sofosbuvir and ledipasvir) | ATC J05AX65

Софосбувир и ледипасвир са пряко действащи антивирусни средства, използвани като част от комбинирана терапия за лечение на хроничен хепатит С, инфекциозно чернодробно заболяване, причинено от инфекция с вируса на хепатит С (HCV).

Показания за употреба

Софосбувир и ледипасвир се използват за лечение на хроничен хепатит C (CHC) при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 3 години и повече. Показани са за лечение на генотипове 1, 4, 5 или 6 инфекция без цироза или с компенсирана цироза. В комбинация с рибавирин за генотип 1 инфекция с декомпенсирана цироза; или в комбинация с рибавирин за лечение на инфекция с генотип 1 или 4, които са реципиенти на чернодробна трансплантация без цироза или с компенсирана цироза.

Противопоказания за употреба

Противопоказания за употреба са свръхчувствителност към софосбувир и ледипасвир и едновременно приложение с розувастатин.

Софосбувир и ледипасвир не трябва да се приемат заедно с лекарствени продукти, които са силни индуктори на P-гликопротеина (P-gp) в червата (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и жълт кантарион). Едновременното приложение ще намали значимо плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир и би могло да доведе до загуба на ефикасност.

Предупреждения и предпазни мерки

Тежка брадикардия и сърдечен блок

Наблюдавани са животозастрашаващи случаи на тежка форма на брадикардия и сърдечен блок, когато се използват схеми на лечение, включващи софосбувир, в комбинация с амиодарон. Брадикардия обикновено възниква в рамките на часове до дни, но са наблюдавани случаи с по-дълго време до появата й, предимно до 2 седмици след започване на лечение за HCV.

Амиодарон трябва да се използва при пациенти, приемащи софосбувир и ледипасвир, само когато имат непоносимост към други алтернативни антиаритмични лекарства или те са противопоказани. Ако съпътстващата употреба на амиодарон се счита за необходима, се препоръчва пациентите да бъдат подложени на проследявяне на сърдечната функция в болнична среда за първите 48 часа на едновременно приложение, след което сърдечната честота трябва ежедневно да се наблюдава амбулаторно или самостоятелно в продължение поне на първите 2 седмици от лечението.

Употреба при пациенти с диабет

След започване на лечение за HCV инфекция с директно действащо антивирусносредство при пациенти с диабет може да настъпи подобрение в контрола на глюкозата, което потенциално да доведе до симптоматична хипогликемия. Нивата на глюкозата при пациенти с диабет, започващи терапия с директно действащо антивирусносредство, трябва да се проследяват внимателно, особено през първите 3 месеца, а противодиабетните им лекарства – да се променят, когато е необходимо.

Коинфекция с HCV/HBV (хепатит В вирус)

По време на или след лечение с директно действащи антивирусни средства са съобщени случаи на реактивация на вируса на хепатит B (HBV), някои от тях с летален изход. При всички пациенти трябва да се направи скрининг за HBV преди започване на терапията. При коинфектираните с HCV/HBV пациенти има риск от реактивация на HBV и те трябва да бъдат проследявани и лекувани според актуалните клинични ръководства.

Лечение на пациенти с предходна експозиция на директно действащи срещу HCV антивирусни средства

При пациенти с неуспех от лечението с ледипасвир/софосбувир в повечето от случаите се наблюдава селектиране на NS5A мутации на резистентност, които впоследствие понижават чувствителността към ледипасвир. Ограничени данни показват, че подобни NS5A мутации са необратими в хода на дългосрочното проследяване. Понастоящем липсват данни, които да подкрепят ефективността на повторното лечение при пациенти, които са имали неуспешно лечение с ледипасвир/софосбувир с последваща схема на лечение, която включва NS5A инхибитор. Също така, понастоящем липсват данни, които да подкрепят ефективността на NS3/4A протеазните инхибитори при пациенти, които преди това са имали неуспешна предходна терапия, включваща NS3/4A протеазен инхибитор. По тази причина е възможно такива пациенти да зависят от други класове лекарствени продукти за изчистване на инфекцията с HCV. Следователно, трябва да се обмисли по-продължително лечение при пациентите, които нямат сигурни опции за последващо повторно лечение.

Бъбречно увреждане

Данните за безопасност са ограничени при пациенти с тежко бъбречно увреждане и терминален стадий на бъбречна болест, налагаща хемодиализа. Ледипасвир/софосбувир може да се използва при тези пациенти без коригиране на дозата, когато не са налични други подходящи възможности за лечение.

Възрастни с декомпенсирана цироза и/или пациенти, чакащи за чернодробна трансплантация,
или след чернодробна трансплантация

Ефикасността на ледипасвир/софосбувир при пациенти с инфекция с HCV генотип 5 и генотип 6 с декомпенсирана цироза и/или при пациенти, чакащи за чернодробна трансплантация, или след чернодробна трансплантация не е проучена.

Употреба с умерени индуктори на P-gp

Лекарствени продукти, които са умерени индуктори на P-gp в червата (например окскарбамазепин), могат да намалят плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир, което да доведе до намалентерапевтичен ефект. Едновременното приложение на такива лекарствени продукти не се препоръчва с ледипасвир/софосбувир.

Употреба с определени антиретровирусни схеми за лечение на HIV

Доказано е, че ледипасвир/софосбувир увеличава експозицията на тенофовир, особено когато се използва съвместно със схема за лечение на HIV, съдържаща тенофовир дизопроксил фумарат и фармакокинетичен енхансер (ритонавир или кобицистат). Безопасността на тенофовир дизопроксил фумарат при наличие на ледипасвир/софосбувир и фармакокинетичен енхансер, не е установена.

Употреба с инхибитори на HMG-CoA редуктазата

Едновременното приложение на ледипасвир/софосбувир и инхибитори на HMG-CoA редуктазата (статини) може значимо да повиши концентрацията на статина, което повишава риска от миопатия и рабдомиолиза.

Нежелани лекарствени ефекти

При клинични проучвания умората и главоболието са били по-чести при пациенти, лекувани с ледипасвир/софосбувир в сравнение с плацебо. Когато ледипасвир/софосбувир е проучван с рибавирин, най-честите нежелани лекарствени реакции от комбинираната терапия с ледипасвир/софосбувир и рибавирин са в съответствие с известния профил на безопасност на рибавирин, без да се увеличава честотата или тежестта на очакваните нежелани лекарствени реакции.

По-често срещаните нежелани реакции при употреба на софосбувир и ледипасвир са:

• астения (31-36%)
• умора (4-18%)
• главоболие (13-29%)
• кашлица (5-11%)
• 1-10%
• гадене (6-9%)
• диария (3-7%)
• световъртеж (1-5%)
• диспнея (3-9%)
• безсъние (3-6%)
• повишен билирубин (1 до 3%)
• повишена липаза (1 до 3%)
• миалгия (4-9%)
• раздразнителност (7-8%)
• кожен обрив, понякога с мехури или подуване, подобно на ангиоедем

Бременност и кърмене

Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на ледипасвир и софосбувир при бременни жени.

Проучванията при животни не показват преки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Не са наблюдавани значителни ефекти на ледипасвир или софосбувир върху развитието на фетуса при плъхове и зайци. Не е било възможно обаче напълно да се оценят границите на постигнатата при плъхове експозиция на софосбувир в сравнение с тази при хора в препоръчителната клинична доза.

Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на ледипасвир и софосбувир по време на бременност.

Не е известно дали ледипасвир или софосбувир и неговите метаболити се екскретират в кърмата.

Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на ледипасвир и метаболити на софосбувир в млякото.

Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. По тази причина ледипасвир и софосбувир не трябва да се прилагат в периода на кърмене.

Симптоми на предозиране

Най-високите документирани дози ледипасвир и софосбувир са съответно 120 милиграма два пъти дневно в продължение на 10 дни и единична доза 1 200 милиграма. При тези проучвания, проведени при здрави доброволци, не са наблюдавани неблагоприятни ефекти за тези дозови нива и нежеланите реакции са сходни по честота и тежест на тези, съобщавани в групите на лечение с плацебо. Ефектите при по-високи дози не са известни.

Лекарствени взаимодействия

Ледипасвир е in vitro инхибитор на лекарствения транспортер P-gp и на протеина на резистентност на рак на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) и може да повиши чревната абсорбция на едновременно прилагани субстрати на тези транспортери.

Ледипасвир и софосбувир са субстрати на лекарствения транспортер P-gp и на BCRP, докато GS-331007 не е.

Лекарствените продукти, които са силни индуктори на P-gp (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин и жълт кантарион), могат значително да намалят плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир, което да доведе до намален терапевтичен ефект на ледипасвир/софосбувир и по тази причина са противопоказани. Лекарствените продукти, които са умерени индуктори на P-gp в червата (окскарбазепин), могат да намалят плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир, което да доведе до намален терапевтичен ефект. Едновременното приложение с лекарствени продукти, които инхибират P-gp и/или BCRP може да повиши плазмените концентрации на ледипасвир и софосбувир без повишение на плазмената концентрация на GS-331007.

Ледипасвир/софосбувир може да се прилага едновременно с инхибитори на P-gp и/или BCRP. Не се очакват клинично значими лекарствени взаимодействия с ледипасвир/софосбувир, които да са медиирани от CYP450 ензими или UGT1A1 ензими.

Пациенти, лекувани с антагонисти на витамин K

Тъй като чернодробната функция може да се промени по време на лечението със софосбувир и ледипасвир, препоръчва се внимателно проследяване на стойностите на международното нормализирано съотношение.

Влияние на лечението с директно действащо антивирусно средство върху лекарства, които се метаболизират в черния дроб

Фармакокинетиката на лекарствата, които се метаболизират в черния дроб (например имуносупресорни средства, като инхибитори на калциневрин), може да бъде повлияна от промени в чернодробната функция по време на лечение с директно действащо антивирусно средство, свързани с изчистване на HCV вируса.

Антиацидни медикаменти

Разтворимостта на ледипасвир се намалява при повишаване на рН. Очаква се лекарствените продукти, които повишават стомашното рН, да намаляват концентрация на ледипасвир.

Препоръчва се да има интервал от 4 часа между приемите на ледипасвир и антиацидното средство.

Антиконвулсанти

Ледипасвир/софосбувир е противопоказан с фенобарбитал и фенитоин, карбамазепин.

Антибиотици

Ледипасвир/софосбувир е противопоказан с рифампицин и рифабутин. Очаква се едновременното приложение с рифапентин да понижи концентрацията на ледипасвир и софосбувир, което да доведе до намален терапевтичен ефект. Такова едновременно приложение не се препоръчва.

Фармакологични характеристики

Ледипасвир е HCV инхибитор, насочен към HCV NS5A протеина, който е от съществено значение както за репликацията на РНК, така и за сглобяването на вирионите на HCV. В момента не е възможно биохимично потвърждаване на инхибирането на NS5A от ледипасвир, защото NS5A няма ензимна функция. In vitro проучвания за селектиране на резистентност и кръстосана резистентност показват, че механизмът на действие на ледипасвир е насочен към NS5A.

Софосбувир представлява пангенотипен инхибитор на HCV NS5B РНК-зависимата РНК полимераза, която е от съществено значение за вирусната репликация. Софосбувир е нуклеотидно предлекарство, което претърпява вътреклетъчен метаболизъм, за да се превърне във фармакологично активния уридинов аналог трифосфат (GS-461203), който може да бъде включен в HCV-РНК от NS5B полимеразата и действа като терминатор на веригата. GS-461203 (активният метаболит на софосбувир) не е нито инхибитор на човешките ДНК и РНК полимерази, нито инхибитор на митохондриалната РНК полимераза.

Дозировка и начин на употреба

Софосбувир и ледипасвир се отпуска по лекарско предписание и лечението трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в лечението на пациенти с хроничен хепатит С. Комбинацията от двата медикамента се предлага под формата на таблетки и гранули в сашета. Гранулите са подходящи за деца и пациенти, които не могат да приемат таблетки, и те могат да се поръсят върху мека храна, да се поглъщат с вода или да се поглъщат сухи, без да се дъвчат.

За възрастни препоръчителната доза е една таблетка, съдържаща 90 милиграма ледипасвир и 400 милиграма софосбувир, веднъж дневно. При деца и млади хора на възраст до 18 години дневната доза се определя според телесното им тегло.

Заглавно изображение: CCO Public domain