долутегравир (dolutegravir) | ATC J05AX12

Долутегравир е антивирусно лекарство, което се използва с други лекарства за лечение на ХИВ, вирусът, който може да причини синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН).

Показания за употреба

Долутегравир е показан в комбинация с други антиретровирусни лекарствени продукти за лечение на инфектирани с човешки имунодефицитен вирус (HIV) възрастни, юноши и деца на възраст най-малко 6 години или по-големи, и с телесно тегло най-малко 14 килограма.

Противопоказания за употреба

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.

Предупреждения и предпазни мерки

Въпреки че е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, остатъчен риск не може да се изключи. Трябва да се вземат предпазни мерки, в съответствие с националните указания, за да се предотврати предаване на инфекцията.

Резистентност към класа интегразни инхибитори, която е от особено значение

При решението да се прилага долутегравир при наличието на резистентност към класа интегразни инхибитори, трябва да се има предвид, че активността на долутегравир значително се компрометира за вирусни щамове с Q148+≥2 вторични мутации от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Не е известно до каква степен долутегравир осигурява допълнителна ефикасност при наличието на такава резистентност към класа интегразни инхибитори.

Реакции на свръхчувствителност

При прием на долутегравир са съобщавани реакции на свръхчувствителност, характеризиращи се с обрив, конституционални симптоми и, понякога, органна дисфункция, включително тежки чернодробни реакции. Приемът на долутегравир и други суспектни лекарствени продукти трябва да се спре незабавно, ако се появят признаци или симптоми на реакции на свръхчувствителност (включващи, но не ограничаващи се до тежък обрив или обрив, придружен с повишени чернодробни ензими, повишена температура, общо неразположение, умора, мускулни или ставни болки, мехури, лезии в устата, конюнктивит, оток на лицето, еозинофилия, ангиоедем). Трябва да се проследява клиничния статус, както и стойностите на чернодробните аминотрансферази и билирубина. Забавяне в спирането на лечението с долутегравир или други суспектни активни вещества, след поява на свръхчувствителност, може да доведе до животозастрашаваща алергична реакция.

Синдром на имунна реактивация

При HIV-инфектирани пациенти с тежка имунна недостатъчност по времето на започване на комбинирана антиретровирусна терапия, може да възникне възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени, която да причини сериозни клинични състояния или влошаване на симптомите. Обикновено тези реакции се наблюдават в първите няколко седмици или месеца от започване на терапията. Клинично значими примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или огнищни микобактериални инфекции и пневмония, причинена от Pneumocystis jirovecii. Всички симптоми на възпаление трябва да се оценят и да се започне лечение, когато е необходимо. В условията на имунно реактивиране се съобщава също за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), обаче съобщаваното време до началото им варира и тези събития може да настъпят много месеци след започване на лечението.

При някои пациенти, с коинфекция с хепатит В и/или С, при започване на терапия с долутегравир, е наблюдавано повишаване на биохимичните чернодробни показатели във връзка със синдрома на имунна реактивация. Препоръчва се проследяване на чернодробните биохимични показатели при пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С. Особено внимание трябва да се обърне при започване или поддържане на ефективна терапия за хепатит В, когато се започва терапия на базата на долутегравир при пациенти с коинфекция с хепатит В.

Опортюнистични инфекции

Пациентите трябва да бъдат предупредени, че долутегравир или която и да било друга антиретровирусна терапия, не води до излекуване на HIV инфекцията и че те все още могат да развият опортюнистични инфекции и други усложнения на HIV инфекцията. Поради това пациентите трябва да останат под внимателно клинично наблюдение на лекари с опит в лечението на свързаните с HIV заболявания.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се приема за многофакторна (включваща приложение на кортикостероиди, бифосфонати, консумация на алкохол, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), са съобщавани случаи на остеонекроза при пациенти с напреднало HIV заболяване и/или с продължителна експозиция на комбинирана антиретровирусна терапия. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят консултация с лекар, ако получат болки в ставите, скованост на ставите или затруднение в движенията.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта. Такива промени до известна степен могат да бъдат свързани с контрола на заболяването и начина на живот. Относно липидите, в някои случаи има доказателства за ефект на лечението, докато относно увеличаването на теглото, няма категорични доказателства, които да свързват това с някакво конкретно лечение. За проследяване на липидите и глюкозата в кръвта се прави справка с установените ръководства за лечение на HIV. Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинично подходящ начин.

Бременност и кърмене

Опитът при хора от проведено в Ботсвана проучване с проследяване на изхода от бременността показва малко увеличение на дефектите на невралната тръба. Честотата на дефектите на невралната тръба в общата популация варира от 0,5 до 1 случай на 1 000 живородени (0,05-0,1%). Повечето дефекти на невралната тръба възникват през първите 4 седмици от ембрионалното развитие след зачеването (приблизително 6 седмици след последната менструация). Ако се потвърди бременност през първия триместър, докато се провежда лечение с долутегравир, с пациентката трябва да бъдат обсъдени ползите и рисковете от продължаване на лечението с долутегравир спрямо преминаването към друга антиретровирусна схема, като се вземат предвид гестационната възраст и критичният времеви период за развитие на дефекти на невралната тръба.

Данните, анализирани от регистъра на бременност при антиретровирусно лечение, не показват повишен риск от големи вродени дефекти при повече от 600 жени с експозиция на долутегравир по време на бременността, но понастоящем не са достатъчни за определяне на риска от дефекти на невралната тръба.

В проучвания за репродуктивна токсичност при животни с долутегравир, не са установени нежелани резултати по отношение на развитието, включително дефекти на невралната тръба. Установено е, че долутегравир преминава през плацентата при животни.

Изходът на повече от 1 000 случая на бременност при експозицията през втория и третия триместър от бременността не показва данни за повишен риск от токсичност за плода и новороденото. Долутегравир може да се използва през втория и третия триместър на бременността, когато очакваната полза оправдава потенциалния риск за плода.

Долутегравир се екскретира в кърмата в малки количества. Информацията относно ефектите на долутегравир при новородени/кърмачета е недостатъчна. Препоръчва се жени, инфектирани с HIV, да не кърмят децата си при никакви обстоятелства, за да се избегне предаването на HIV.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-тежката нежелана реакция, наблюдавана при един пациент, е реакция на свръхчувствителност, включваща обрив и тежки чернодробни ефекти. Най-често наблюдаваните нежелани реакции, свързани с лечението, са гадене (13%), диария (18%) и главоболие (13%).

Промени в лабораторните биохимични показатели

Повишаване на серумния креатинин се наблюдава през първата седмица от лечението с долутегравир, като тези стойности остават стабилни за 48 седмици. Средна промяна от изходната стойност от 9,96 микромола/литър е наблюдавана след 48 седмици на лечение. Повишаването на креатинина е сравнимо при различните основни терапевтични схеми. Тези промени не се смятат за клинично значими, тъй като не показват промяна в скоростта на гломерулна филтрация.

Коинфекция с хепатит B или C

При проучвания фаза III, пациентите с коинфекция с хепатит В и/или С са допуснати до включване, при положение че изходните стойности на чернодробните биохимични показатели не надвишават 5 пъти горната граница на нормата. Като цяло, профилът на безопасност при пациенти с коинфекция с хепатит B и/или С, е сходен с този при пациенти без коинфекция с хепатит B и/или C, въпреки че честотата на патологични отклонения в ASAT и ALAT е по-висока в подгрупата с коинфекция с хепатит B и/или C за всички групи на лечение. Повишаване на стойностите на чернодробните биохимични показатели във връзка със синдром на имунна реактивация е наблюдавано в началото на лечението с долутегравир при пациенти с коинфекция с хепатит В и/или С, особено при тези, при които е спряно лечението за хепатит В.

Синдром на имунна реактивация

При НІV-инфектирани пациенти с тежък имунен дефицит при започване на комбинирана антиретровирусна терапия може да се появи възпалителна реакция към асимптомни или остатъчни опортюнистични патогени. Съобщава се и за развитие на автоимунни нарушения (като болест на Graves и автоимунен хепатит), обаче съобщаваното време до началото им варира и тези събития може да настъпят много месеци след започване на лечението.

Метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи увеличаване на теглото и на нивата на липидите и глюкозата в кръвта.

Симптоми на предозиране

Понастоящем има ограничен опит с предозиране на долутегравир. Ограниченият опит от единични по-високи дози (до 250 милиграма при здрави доброволци) не показва специфични симптоми или признаци, освен изброените като нежелани реакции.

Последващото лечение трябва да е според клиничните показания или според препоръките на националния токсикологичен център, при наличие на такъв. Няма специфично лечение при предозиране с долутегравир. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да се лекува поддържащо, със съответно подходящо проследяване. Тъй като долутегравир се свързва във висока степен с плазмените протеини, е малко вероятно да се отстрани в значима степен чрез диализа.

Лекарствени взаимодействия

Всички фактори, които намаляват експозицията на долутегравир, трябва да бъдат избягвани при наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори.

Долутегравир се елиминира главно чрез метаболизъм чрез UGT1A1. Долутегравир, също така, е субстрат на UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP. Поради това, лекарствени продукти, които индуцират тези ензими, могат да понижат плазмената концентрация на долутегравир и да намалят терапевтичния ефект на долутегравир. Едновременно приложение на долутегравир и други лекарствени продукти, които инхибират тези ензими, може да повиши плазмената концентрация на долутегравир.

Абсорбцията на долутегравир се намалява от някои антиацидни средства.

Етравирин без „усилени” протеазни инхибитори намалява плазмената концентрация на долутегравир. Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 милиграма два пъти дневно при едновременно приложение с етравирин без „усилени” протеазни инхибитори. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно. Долутегравир не трябва да се прилага с етравирин без едновременно приложение с атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир при пациенти, резистентни на интегразни инхибитори.

Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 mg два пъти дневно при едновременно приложение с ефавиренц и невирапин. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно.

Дозата на долутегравир не трябва да е по-висока от 50 милиграма два пъти дневно в комбинация с атазанавир поради липса на данни.

Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 милиграма два пъти дневно при едновременно приложение с типранавир/ритонавир. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно.

Даклатасвир не променя плазмената концентрация на долутегравир в клинично значима степен. Долутегравир не променя плазмената концентрация на даклатасвир.

Едновременното приложение на долутегравир има потенциал да причини припадъци поради повишена плазмена концентрация на фампридин чрез инхибиране на транспортера OCT2. Едновременното приложение на фампридин и долутегравир е противопоказано.

Антиациди, съдържащи магнезий/ алуминий, трябва да се приемат по различно време от приложението на долутегравир (минимум 2 часа след или 6 часа преди).

Добавки, съдържащи калций, добавки, съдържащи желязо, или мултивитамини трябва да се приемат по различно време от приложението на долутегравир (минимум 2 часа след или 6 часа преди).

За да се поддържа гликемичен контрол, трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин, при започване и спиране на едновременно приложение на долутегравир с метформин. При пациенти с бъбречно увреждане в умерена степен, трябва да се обмисли коригиране на дозата на метформин при едновременно приложение с долутегравир, заради повишения риск от лактатна ацидоза при тези пациенти, поради повишената концентрация на метформин.

Препоръчителната доза долутегравир при възрастни е 50 милиграма два пъти дневно при едновременно приложение с рифампицин при липса на резистентност към класа интегразни инхибитори. При педиатрични пациенти еднократната доза, въз основа на телесното тегло трябва да се прилага два пъти дневно. При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори, тази комбинация трябва да се избягва.

Долутегравир няма фармакодинамичен ефект върху лутеинизиращия хормон, фоликулостимулиращия и прогестерона. Не е необходимо коригиране на дозата на пероралните контрацептиви при едновременно приложение с долутегравир.

Фармакологични характеристики

Долутегравир инхибира HIV интегразата чрез свързване с активния център на интегразата и блокиране на етапа на трансфер на веригата при интегрирането на ретровирусната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), което е основно за цикъла на репликация на HIV.

Не са наблюдавани антагонистични ефекти in vitro с долутегравир и други проучвани антиретровирусни средства: ставудин, абакавир, ефавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, енфувиртид, маравирок и ралтегравир. В допълнение, не са наблюдавани антагонистични ефекти за долутегравир и адефовир, и рибавирин не е показал забележим ефект върху активността на долутегравир.

Дозировка и начин на употреба

Долутегравир трябва да се предписва от лекари с опит в лечението на HIV инфекция. Медикаментът може да се приема със или без храна. При наличие на резистентност към класа интегразни инхибитори, е за предпочитане да се приема с храна, за да се увеличи експозицията (особено при пациенти с Q148 мутации). За да се намали рискът от задавяне, пациентите не трябва да поглъщат повече от една таблетка наведнъж, и когато е възможно, деца с телесно тегло 14 до 20 килограма, трябва да приемат лекарствената форма - диспергираща се таблетка.

Възрастни

При пациенти, инфектирани с HIV-1, без документирана или клинично подозирана резистентност към класа интегразни инхибитори, препоръчителната доза е 50 милиграма перорално веднъж дневно. Долутегравир трябва да се прилага два пъти дневно при тази популация, когато се прилага едновременно с някои лекарства (ефавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин).

При пациенти, инфектирани с HIV-1, с резистентност към класа интегразни инхибитори (документирана или клинично подозирана), препоръчителната доза е 50 милиграма два пъти дневно.

Юноши на възраст 12 години и по-големи до под 18 години, и с телесно тегло най-малко 20 килограма

При пациенти, инфектирани с HIV-1 и без резистентност към класа интегразни инхибитори, препоръчителната доза долутегравир е 50 милиграма веднъж дневно. Като алтернатива, при желание, могат да се приемат 25 милиграма два пъти дневно. При наличие на резистентност към интегразни инхибитори няма достатъчно данни, за да се препоръча доза долутегравир при юноши.

Деца на възраст 6 години и по-големи до под 12 години, и с телесно тегло най-малко 14 килограма

При пациенти, инфектирани с HIV-1 без резистентност към класа интегразни инхибитори, препоръчителната доза долутегравир се определя според теглото на детето. От 14 до по-малко от 20 килограма - 40 милиграма веднъж дневно, над 20 килограма - 50 милиграма веднъж дневно.

Заглавно изображение: CCO Public domain