елвитегравир (elvitegravir) | ATC J05AX11

Елвитегравир е интегразен инхибитор, използван за лечение на HIV инфекция. Лекарството получава одобрение от Американската администрация по храните и лекарствата на 27 август 2012 година за употреба при възрастни пациенти, започващи лечение за ХИВ за първи път като част от комбинацията с фиксирана доза.

Лекарственият продукт вече не е разрешен за употреба.

Показания за употреба

Елвитегравир в комбинация с HIV протеазен инхибитор, прилаган едновременно с ритонавир и с други антиретровирусни лекарства, е показан за лечение на HIV-1 инфекция при възрастни с опит в антиретровирусното лечение.

Противопоказания за употреба

Противопоказания за употреба са връхчувствителност към елвитегравир.

Едновременното приложение със следните лекарствени продукти поради потенциала за загуба на вирусологично средство
реакция и възможно развитие на резистентност:

• антиконвулсанти: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин
• антимикобактерии: рифампицин
• билкови продукти: жълт кантарион

Предупреждения и предпазни мерки

Докато е доказано, че ефективната вирусна супресия с антиретровирусна терапия значително намалява риска от предаване по полов път, не може да се изключи остатъчен риск. Предпазните мерки за предотвратяване на предаването трябва да се вземат в съответствие с националните насоки.

Резистентност

Резистентните към елвитегравир вируси проявяват кръстосана резистентност към инхибитора на трансфера на интегразна нишка ралтегравир в повечето случаи.

Елвитегравир има относително ниска генетична бариера за резистентност. Следователно, когато е възможно, трябва да се прилага с напълно активен инхибитор на протеиназа, усилен с ритонавир, и втори напълно активен антиретровирусен агент, за да се сведе до минимум потенциалът за вирусологична недостатъчност и развитието на резистентност.

Едновременното приложение на други лекарствени продукти

Елвитегравир се метаболизира предимно от CYP3A. Едновременното му приложение със силни индуктори на CYP3A (включително жълт кантарион, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) е противопоказано. Едновременното приложение с умерени индуктори на CYP3A (включително, но не само, ефавиренц и бозентан) не се препоръчва.

Установено е, че атазанавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир значително повишават плазмените концентрации на елвитегравир. Когато се използва в комбинация с атазанавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир, дозата му трябва да бъде намалена от 150 милиграма веднъж дневно на 85 милиграма веднъж дневно.

Елвитегравир не трябва да се използва в комбинация с продукти, съдържащи елвитегравир или фармакокинетични
стимулиращи агенти, различни от ритонавир.

Опортюнистични инфекции

Пациентите, получаващи елвитегравир или каквато и да е друга антиретровирусна терапия, могат да продължат да развиват опортюнистични инфекции и други усложнения от HIV инфекцията и следователно трябва да останат под строго клинично наблюдение от лекари с опит в лечението на пациенти с ХИВ-свързани заболявания.

Пациенти с ХИВ и ко-инфекция с вируса на хепатит В или С

Пациентите с хроничен хепатит В или С, лекувани с антиретровирусна терапия, са с повишен риск от тежки и потенциално фатални чернодробни нежелани реакции.

Чернодробно заболяване

Елвитегравир не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child-Pugh). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко (клас А по Child-Pugh) или умерено чернодробно увреждане (клас B по Child-Pugh).

Пациентите с предшестваща чернодробна дисфункция, включително хроничен активен хепатит, имат повишена честота на нарушения на чернодробната функция по време на комбинирана антиретровирусна терапия и трябва да бъдат наблюдавани съгласно стандартната практика. Ако има данни за влошаване на чернодробното заболяване при такива пациенти, трябва да се обмисли прекъсване или прекратяване на лечението.

Тегло и метаболитни параметри

По време на антиретровирусна терапия може да настъпи повишаване на теглото и нивата на липидите в кръвта и глюкозата. Такива промени отчасти могат да бъдат свързани с контрола на заболяванията и начина на живот. За липидите в някои случаи има доказателства за ефект на лечение, докато за наддаване на тегло няма силни доказателства, свързани с това за всяко конкретно лечение. За проследяване на липидите в кръвта и глюкозата се прави справка с установени насоки за лечение на ХИВ. Липидните нарушения трябва да се лекуват според клиничната целесъобразност.

Синдром на имунна реактивация

При инфектирани с ХИВ пациенти с тежък имунен дефицит по време на въвеждането на комбинирана антиретровирусна терапия, може да възникне и причини възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични патогени. Обикновено такива реакции се наблюдават през първите няколко седмици или месеци след започване на терапията. Съответните примери са цитомегаловирусен ретинит, генерализирани и/или фокални микобактериални инфекции и пневмония на Pneumocystis jirovecii. Всички възпалителни симптоми трябва да бъдат оценени и при необходимост да се започне лечение.

Остеонекроза

Въпреки че етиологията се счита за многофакторна (включително употреба на кортикостероиди, алкохолна консумация, тежка имуносупресия, по-висок индекс на телесна маса), има случаи на остеонекроза докладвани особено при пациенти с напреднало ХИВ заболяване и/или дългосрочно излагане на комбинирана антиретровирусна терапия. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да потърсят лекарска помощ, ако получат болки в ставите, скованост или затруднено движение.

Бременност и кърмене

Няма или са ограничени клинични данни за елвитегравир при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или косвени вредни ефекти на елвитегравир по отношение на репродуктивна токсичност. Максималните експозиции, оценени при заек, не надвишават тези, постигнати терапевтично.

Елвитегравир не трябва да се използва по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с елвитегравир.

Не е известно дали елвитегравир/метаболити се екскретират в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при плъхове показват екскреция на елвитегравир в млякото. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Следователно медикамента не трябва да се използва по време на кърмене.

За да се избегне предаването на ХИВ на бебето, се препоръчва жените, заразени с ХИВ, да не кърмят бебетата си при никакви обстоятелства.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-честите нежелани реакции, съобщени за употребата на елвитегравир по време на клинични изпитвания, включват гадене, повръщане и диария. По-рядко срещаните странични ефекти, наблюдавани при по-малко от 2% от пациентите, включват коремна болка, диспепсия, умора, безсъние, обрив, депресия, суицидни мисли и опит за самоубийство.

Теглото и нивата на липидите в кръвта и глюкозата могат да се увеличат по време на антиретровирусна терапия.

При инфектирани с HIV пациенти с тежък имунен дефицит по време на започване на антиретровирусна терапия може да възникне възпалителна реакция към асимптоматични или остатъчни опортюнистични инфекции. Съобщавани са и автоимунни нарушения (като болестта на Грейвс). Отчетеното време до началото е по-променливо и тези събития могат да настъпят много месеци след започване на лечението.

Съобщавани са случаи на остеонекроза, особено при пациенти с общопризнати рискови фактори, напреднало заболяване на ХИВ или продължителна експозиция на антиретровирусна терапия.

Симптоми на предозиране

В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван за доказателства за токсичност. Лечение на предозиране с елвитегравир се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели, както и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Лекарственият продукт вече не е разрешен за употреба.

Лекарствени взаимодействия

Взаимодействия с индуктори на CYP3A

Елвитегравир се метаболизира предимно от CYP3A. Очаква се лекарствените продукти, които са силни или умерени индуктори на CYP3A да намалят плазмените концентрации на елвитегравир.

Едновременното приложение на елвитегравир с лекарствени продукти, които са силни или умерени индуктори на CYP3A, е противопоказано, тъй като очакваното намаляване на плазмените концентрации на елвитегравир може да доведе до загуба на терапевтичен ефект и възможно развитие на резистентност.

Взаимодействия, изискващи коригиране на дозата на елвитегравир

Елвитегравир претърпява окислителен метаболизъм чрез CYP3A (основен път) и глюкурониране чрез ензими UGT1A1/3 (минорен път). Едновременното му приложение с лекарствени продукти, които са мощни инхибитори на UGT1A1/3, може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на елвитегравир и може да се наложи промяна на дозата. Например атазанавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир значително повишават плазмените концентрации на елвитегравир. Съответно, когато се използва в комбинация с атазанавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир, дозата трябва да бъде намалена от 150 милиграма веднъж дневно на 85 милиграма веднъж дневно.

Други взаимодействия

Елвитегравир е умерен индуктор и може да има потенциал да индуцира CYP2C9 и/или индуцируем UGTензими. Като такъв, елвитегравир може да намали плазмената концентрация на субстрати на CYP2C9 (като варфарин) или UGT (като етинил естрадиол). В допълнение, in vitro проучванията показват, че елвитегравир е слаб до умерен индуктор на CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A ензимите. Елвитегравир също би имал потенциал да бъде слаб до умерен индуктор на ензимите CYP2B6 и CYP2C8, тъй като тези ензими се регулират по подобен начин на CYP2C9 и CYP3A. Клиничните данни обаче показват, че няма клинично значими промени в експозицията на метадон (метаболизира се от CYP2B6 и CYP2C19) след едновременно приложение с елвитегравир спрямо приложение само на метадон.

Елвитегравир е субстрат за OATP1B1 и OATP1B3 и инхибитор на OATP1B3 in vitro. Клиничното значение на тези находки обаче е неясно.

Фармакологични характеристики

Елвитегравир е инхибитор на трансфер на верига на HIV-1 интеграза (INSTI). Интегразата е ензим, кодиран от HIV-1, който е необходим за вирусна репликация. Инхибирането на интегразата предотвратява интегрирането на HIV-1 ДНК в геномната ДНК на гостоприемника, блокира образуването на HIV-1 провирус и разпространението на вирусна инфекция. Елвитегравир не инхибира човешки топоизомерази I или II.

След перорално приложение на елвитегравир и ритонавир с храна, при пациенти, заразени с HIV-1, се наблюдават пикови плазмени концентрации на елвитегравир приблизително 4 часа след дозата.

Дозировка и начин на употреба

Елвитегравир трябва да се приема перорално, веднъж дневно с храна. Филмираната таблетка не трябва да се дъвче или смачква. Препоръчителната доза е една таблетка от 85 милиграма или една таблетка от 150 милиграма. Изборът на дозата зависи от едновременно прилагания протеазен инхибитор.

Елвитегравир трябва да се прилага веднъж дневно, както следва:

• Или едновременно с протеазен инхибитор, повишен с ритонавир, веднъж дневно
• Или с първата доза от протеазен инхибитор, повишен два пъти дневно с ритонавир.

Заглавно изображение: CCO Public domain