дапсон (dapsone) | ATC J04BA02

Дапсон, известен също като 4,4'-сулфонилдианилин или диаминодифенил сулфон, е антибиотик, често използван в комбинация с рифампицин и клофазимин за лечение на проказа. Това е лекарство от втора линия за лечение и профилактика на пневмоцистна пневмония и за профилактика на токсоплазмоза при хора със слаба имунна функция. Дапсон се предлага както под формата на локално средство, така и през устата.

Дапсон е изследван за първи път като антибиотик през 1937 година. Използването му за проказа започва през 1945 година. Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация. Формата, която се приема през устата, се предлага като генерично лекарство и не е много скъпо.

Показания

Дапсон обикновено се използва в комбинация с рифампицин и клофазимин за лечение на проказа. Използва се също както за лечение, така и за профилактика на пневмоцистна пневмония. Използва се и за токсоплазмоза при хора, които не могат да понасят препарата триметоприм със сулфаметоксазол.

Дапсон е едно от първите лекарства, използвани за лечение на умерено до тежко акне вулгарис, и все още понякога се предписва за лечение на тежки случаи.

Не е ясно дали комбинацията с пириметамин е полезна за превенция на малария.

Дапсон се използва и при автоимунни заболявания като:

• Кожен лупус еритематодес. Дапсон е ефективен и безопасен при хора с умерен, тежък или рефрактерен кожен лупус еритематозис.
• Идиопатична тромбоцитопенична пурпура. Dapsone е ефективен и безопасен за допълнително глюкокортикоид-щадящо лечение на лица с идиопатична тромбоцитопенична пурпура и се предпочита пред даназол или интерферон алфа при тези хора с антинуклеарни антитела.
• Хронична спонтанна уртикария. Dapsone е ефективен и безопасен за лечение на терапия от втора линия за хора с хронична спонтанна уртикария при тези, при които антихистамините и други средства от първа линия са се провалили.
• Рецидивиращ полихондрит. Няма клинични изпитвания, но има много съобщения за случаи, че дапсон е ефективен в дози от 25 до 200 милиграма/ден за лечение на рецидивиращ полихондрит.

Дапсон може да се използва за лечение на ухапвания от кафяв отшелник, които стават некротични.

Дапсон е препоръчителното лечение за erythema elevatum diutinum, тъй като прегледът установи, че използването на перорален дапсон самостоятелно е било ефективно при 80% от ранните случаи на заболяването. Въпреки това, дапсон може потенциално да причини тежки странични ефекти, което означава, че понякога трябва да се използват стероиди или други антибиотици, въпреки че тези алтернативни лечения са много по-малко ефективни.

Противопоказания

Абсолютни противопоказания за употребата на дапсон са предишна свръхчувствителност към дапсон или неговите производни, включително агранулоцитоза и синдром на свръхчувствителност. Съобщавани са смъртни случаи от агранулоцитоза, апластична анемия и други кръвни дискразии при прилагане на дапсон.

Относителните противопоказания за употребата на дапсон включват алергия към сулфонамидни антимикробни средства, значимо кардиопулмонално заболяване, значително увреждане на чернодробната или бъбречната функция или съществуваща периферна невропатия.

За лечение на бременни жени дапсонът е лекарство от категория С. Поради това трябва да се използва с повишено внимание само ако ползите надвишават рисковете.

Според Американската академия по педиатрия дапсонът е посочен като „лекарство за майката, обикновено съвместимо с кърменето“.

Предупреждения и предпазни мерки

Пациентът трябва да бъде предупреден да реагира при наличие на клинични признаци като възпалено гърло, треска, бледност, пурпура или жълтеница. Смъртни случаи, свързани с приложението на дапсон, са докладвани от агранулоцитоза, апластична анемия и други кръвни дискразии. Пълна кръвна картина трябва да се прави често при пациенти, приемащи дапсон. Консултативният комитет по дерматология на FDA препоръча, когато е възможно, преброяването да се извършва седмично за първия месец, месечно за шест месеца и на всеки шест месеца след това. Ако се забележи значително намаляване на левкоцитите, тромбоцитите или хемопоезата, дапсонът трябва да се преустанови и пациентът да се проследява интензивно. Антагонистите на фолиевата киселина имат подобни ефекти и могат да увеличат честотата на хематологичните реакции. Ако се прилага едновременно с дапсон, пациентът трябва да се проследява по-често. Пациентите на седмично лечение с пириметамин и дапсон са развили агранулоцитоза през втория и третия месец от лечението.

Тежката анемия трябва да се лекува преди започване на терапията и да се проследява хемоглобина. Хемолизата и метхемоглобинът може да се понасят лошо от пациенти с тежко сърдечно-белодробно заболяване.

Хемолизата и образуването на телца на Heinz могат да бъдат преувеличени при индивиди с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (G6PD), или дефицит на метхемоглобин редуктаза, или хемоглобин М. Тази реакция често е свързана с дозата. Дапсон трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти или ако пациентът е изложен на други агенти или състояния като инфекция или диабетна кетоза, способни да предизвикат хемолиза. Лекарства или химикали, които са причинили значителна хемолиза при пациенти с дефицит на G6PD или метхемоглобин редуктаза, включват дапсон, сулфаниламид, нитрит, анилин, фенилхидразин, нафтален, ниридазол, нитро-фурантоин и 8-амино-антималарийни средства като примаквин.

Токсичен хепатит и холестатична жълтеница са докладвани в началото на лечението. Хипербилирубинемията може да се появи по-често при пациенти с дефицит на G6PD. Когато е възможно, се препоръчва изходно и последващо проследяване на чернодробната функция. Ако е необичайно, дапсон трябва да се прекрати, докато не се установи източникът на аномалията.

Кожните реакции, особено булозните, включват ексфолиативен дерматит и вероятно са едно от най-сериозните, макар и редки, усложнения на сулфоновата терапия. Те се дължат пряко на лекарствена сенсибилизация. Такива реакции включват токсичен еритем, еритема мултиформе, токсична епидермална некролиза, морбилиформни и скарлатиноформни реакции, уртикария и еритема нодозум. Ако се появят нови или токсични дерматологични реакции, сулфоновата терапия трябва незабавно да се прекрати и да се назначи подходяща терапия. Реакционните състояния на проказа, включително кожни, не са реакции на свръхчувствителност към дапсон и не изискват прекъсване на лечението.

Бременност и кърмене

Не са провеждани проучвания върху репродукцията при животни с дапсон. Обширен, но неконтролиран опит и две публикувани проучвания за употребата на дапсон при бременни жени не показват, че дапсон повишава риска от аномалии на плода, ако се прилага през всички триместри на бременността или може да повлияе на репродуктивната способност. Поради липсата на проучвания върху животни или контролиран опит при хора, дапсон трябва да се дава на бременна жена само ако е абсолютно необходимо.

Дапсон се екскретира в кърмата в значителни количества. При новородени могат да възникнат хемолитични реакции. Поради потенциала за туморогенност, показан за дапсон при проучвания върху животни, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лекарството, като се вземе предвид важността на лекарството за майката.

Нежелани лекарствени реакции

Реакциите на свръхчувствителност възникват при 1,4% от хората, лекувани с дапсон, и могат да бъдат фатални в медицински условия с ниски ресурси. Това е форма на тежки кожни нежелани реакции (SCARs), при които се появява SCARs разстройство, предимно DRESS синдром или реакция, подобна на DRESS синдром.

Кръвни прояви

Хемолизата е най-важният страничен ефект, възникващ при около 20% от пациентите, лекувани с дапсон, въпреки че е свързан с дозата. Може да доведе до хемолитична анемия и метхемоглобинемия. Страничният ефект е по-чест и тежък при тези с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, което води до изтеглянето на антималарийната комбинация Lapdap, съдържаща дапсон, от клинична употреба. Съобщава се за случай на хемолиза при новородено от дапсон в кърмата. Агранулоцитоза се появява рядко, когато дапсон се използва самостоятелно, но по-често в комбинирани схеми за профилактика на малария. Аномалии в образуването на бели кръвни клетки, включително апластична анемия, са редки, но са причина за повечето смъртни случаи, дължащи се на терапията с дапсон.

Метхемоглобинемия се наблюдава при около 15% от пациентите, лекувани дългосрочно с дапсон в стандартни дози (100 милиграма/ден). Само специални много вълнови оксиметри (CO-оксиметри) могат директно да открият метхемоглобинемия. Когато има "разлика в насищането" между ниското отчитане на обикновения пулсов оксиметър и високия резултат от газовия анализ на артериалната кръв, може да се подозира метхемоглобинемия.

Чернодробни прояви

Производителят съобщава за токсичен хепатит и холестатична жълтеница. Тези токсични реакции могат да възникнат и като част от синдрома на свръхчувствителност към дапсон (форма на SCARs - вижте по-горе) или синдрома на дапсон (вижте по-долу). Дапсон се метаболизира от системата на цитохром Р450, по-специално от изоензимите CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4 и CYP2C19. Метаболитите на дапсон, произведени от изоензима на цитохром P450 2C19, са свързани със страничния ефект на лекарството метхемоглобинемия.

Кожни прояви

Когато се използва локално, дапсон може да причини леко кожно дразнене, зачервяване, суха кожа, парене и сърбеж. Когато се използва заедно с продукти с бензоил пероксид, може да се появи временно жълто или оранжево обезцветяване на кожата.

Синдром на свръхчувствителност към дапсон

При някои пациенти се наблюдават реакции на свръхчувствителност. Тази реакция може да е по-честа при пациенти, получаващи терапия с множество лекарства.

Реакцията винаги включва обрив, може също да включва треска, жълтеница и еозинофилия и е вероятно да бъде една проява на реакцията на SCARs, а именно синдрома DRESS (вижте по-горе). Като цяло, тези симптоми ще се появят в рамките на първите шест седмици от лечението или изобщо няма да се появят и могат да бъдат облекчени от кортикостероидна терапия.

Други неблагоприятни ефекти

Други неблагоприятни ефекти включват:

• гадене
• главоболие
• обрив
• безсъние
• психоза
• периферна невропатия
• замъглено зрение
• шум в ушите
• световъртеж
• тахикардия
• белодробна еозинофилия
• хепатит
• холестатична жълтеница
• хипоалбуминемия без протеинурия
• Стомашно-чревни: гадене, повръщане, коремна болка, анорексия и панкреатит
• нефротичен синдром
• албуминурия
• бъбречна папиларна некроза

Синдром на дапсон: Обикновено се развива след 2 до 6 седмици лечение с дапсон. Характерното представяне е треска, обрив и хепатит. Клиничната картина може да наподобява инфекциозна мононуклеоза. Анализът на кръвта ще покаже периферна еозинофилия и повишени чернодробни ензими. Може да бъде животозастрашаващо, ако не се лекува адекватно.

Предозиране

Гадене, повръщане, свръхвъзбудимост могат да се появят няколко минути до 24 часа след поглъщане на свръхдоза дапсон. Индуцираната от метхемоглобин депресия, конвулсии или тежка цианоза изискват незабавно лечение. При нормални пациенти и пациенти с дефицит на метхемоглобин редуктаза, метиленово синьо, 1 до 2 милиграма/килограм телесно тегло, приложено бавно интравенозно, е лечението на избор. Ефектът е пълен след 30 минути, но може да се наложи да се повтори, ако метхемоглобинът се натрупа отново. При неспешни случаи, ако е необходимо лечение, метиленово синьо може да се прилага перорално в дози от 3 до 5 милиграма/килограм на всеки 4 до 6 часа. Намаляването на метиленово синьо зависи от G6PD и не трябва да се дава на пациенти с напълно изразен дефицит на G6PD.

Лекарствени взаимодействия

Рифампин понижава нивата на дапсон от 7 до 10 пъти чрез ускоряване на плазмения клирънс. При проказа това намаление не изисква промяна в дозировката. Антагонистите на фолиевата киселина като пириметамин могат да повишат вероятността от хематологични реакции.

Съобщава се за умерено взаимодействие при пациенти, получаващи 100 милиграма дапсон дневно в комбинация с триметоприм 5 милиграма/килограм телесно тегло на 6 часа. По този начин съществува взаимно взаимодействие между дапсон и триметоприм, при което всеки повишава нивото на другия около 1,5 пъти.

Фармакологични характеристики

Дапсон е сулфон с противовъзпалителни имуносупресивни свойства, както и антибактериални и антибиотични свойства. Дапсон е основното лекарство в много лекарствена схема, препоръчана от Световната здравна организация за лечение на проказа. Като противоинфекциозен агент, той се използва и за лечение на малария и, наскоро, за Pneumocystic carinii пневмония при пациенти със СПИН. Дапсон се абсорбира бързо и почти напълно от стомашно-чревния тракт. Дапсон се разпределя в цялата телесна вода и присъства във всички тъкани. Въпреки това, има тенденция да се задържа в кожата и мускулите и особено в черния дроб и бъбреците: следи от лекарството присъстват в тези органи до 3 седмици след прекратяване на терапията.

Дапсон действа срещу бактерии и протозои по същия начин като сулфонамидите, тоест чрез инхибиране на синтеза на дихидрофолиева киселина чрез конкуренция с пара-амино-бензоат за активното място на дихидроптероат синтетазата. Противовъзпалителното действие на лекарството не е свързано с антибактериалното му действие и все още не е напълно изяснено.

Дапсон, когато се прилага перорално, се абсорбира бързо и почти напълно. Около 85% от дневния прием се възстановява от урината главно под формата на водоразтворими метаболити. Екскрецията на лекарството е бавна и постоянно ниво в кръвта може да се поддържа с обичайната дозировка.

Открито няколко минути след приема, лекарството достига пикова концентрация за 4 до 8 часа. Ежедневно приложение в продължение на поне осем дни е необходимо за постигане на ниво на плато. При дози от 200 милиграма дневно това ниво е средно 2,3 микрограма/милилитър с диапазон от 0,1 до 7,0 микрограма/милилитър. Времето на полуживот в плазмата при различните индивиди варира от десет часа до петдесет часа и е средно двадесет и осем часа. Повторните тестове при едно и също лице са постоянни. Ежедневното приложение (50 до 100 mg) при пациенти с проказа ще осигури нива в кръвта над обичайната минимална инхибиторна концентрация дори при пациенти с кратък полуживот на дапсон.

Дозировка

Проказа

Според експертния комитет на Световната здравна организация по проказата: осми доклад, има три стандартни лекарства от първа линия: рифампин (рифампицин), клофазимин и дапсон. Те трябва да се използват в много лекарствени режими с фиксирана продължителност и никой не трябва да се използва като монотерапия. За мултибациларна проказа стандартната доза дапсон за възрастни е 100 милиграма дневно в продължение на 12 месеца. Стандартната детска доза е 50 милиграма дневно в продължение на 12 месеца. За пауцибациларна проказа стандартната доза дапсон за възрастни е 100 милиграма дневно в продължение на шест месеца. Стандартната детска доза е 50 милиграма дневно в продължение на шест месеца. Деца под десетгодишна възраст трябва да получават подходящо намалени дози дапсон от 2 милиграма/килограм телесно тегло на ден.

Дапсон се прилага перорално. Лекарството се абсорбира добре от червата, като приблизително 70% до 80% от единичната перорална доза се абсорбира. N-ацетилирането и N-хидроксилирането метаболизират лекарството. Дапсон и неговите метаболити се образуват в черния дроб като дапсон глюкуронид, който е водоразтворим и бързо се екскретира през бъбреците.

Херпетиформен дерматит

При пациенти, които реагират на дапсон, има бързо намаляване на сърбежа, последвано от изчистване на кожните лезии. Въпреки това, няма ефект върху стомашно-чревния аспект на заболяването. Началната доза за лечение на дерматит херпетиформис е 50 милиграма дневно, приложени перорално, като дапсон трябва да се титрира до 300 милиграма на ден, за да се постигне желания ефект. По-висока доза се дава само ако пациентът не реагира на по-ниска доза. Дозата трябва да се намали до минималната ефективна доза в диапазона от 50 до 300 милиграма на ден възможно най-скоро, за да се избегнат потенциални неблагоприятни ефекти. Дапсон не е показан при педиатрични пациенти за това състояние.

Схемата на дозиране при други дерматози е същата като тази при дерматит херпетиформис.

Pneumocystis (carinii) jiroveci

Дапсон се използва не по предназначение за профилактика и лечение на Pneumocystis jiroveci (carinii), който се класифицира като гъбичка. За профилактика дозата за възрастни е 100 милиграма дневно, приложена перорално или разделена на два пъти дневно като монотерапия. Може също да се прилага перорално по 50 милиграма дневно в комбинация с пириметамин и левковорин седмично. Педиатричната доза също се прилага перорално. За пациенти на възраст над един месец дозата е 2 милиграма/килограм дневно, като не трябва да надвишава 100 милиграма на ден, или 4 милиграма/килограм/доза седмично, но не повече от 200 милиграма/седмично. Дозата за юноши се прилага перорално по 100 милиграма дневно или разделена на два пъти дневно като монотерапия. Може също да се прилага перорално по 50 милиграма дневно в комбинация с пириметамин и левковорин седмично.

За лечение на Pneumocystis jiroveci (carinii) дозата за възрастни е 100 милиграма дневно в комбинация с триметоприм в продължение на 21 дни. Дозата е 2 милиграма/килограм дневно в комбинация с триметоприм за 21 дни за педиатрични пациенти на възраст над един месец. За юноши дозата е 100 милиграма дневно в комбинация с триметоприм за 21 дни.

Профилактика на токсоплазмоза

Дапсон се използва и не по предназначение за профилактика срещу токсоплазмоза. Дозата е 50 милиграма перорално всеки ден. Не се счита за средство от първа линия и трябва да се прилага с пириметамин и левковорин.

Корекции на дозата

Не са необходими корекции на дозата при пациенти с бъбречно увреждане. Ако пациентът е на хемодиализа, дозирането трябва да бъде след диализа, като се има предвид допълнителна доза, ако последващата поддържаща доза не е необходима веднага след диализата. Перитонеалната диализа не изисква корекция на дозата и допълнителна доза.

Дозирането за черния дроб няма конкретни препоръки, но се препоръчва повишено внимание.

Заглавно изображение: CCO Public domain