тиамазол (thiamazole) | ATC H03BB02

Метимазол, известен също като тиамазол, е антитиреоиден агент от класа на тионамидите, който инхибира действието на тиреопероксидазата, което води до намаляване на синтеза на тиреоидни хормони и подобряване на хипертиреоидизма. Лекарството е показано за лечение на хипертиреоидизъм, включително болест на Грейвс, токсична мултинодуларна гуша и тиреоидит.

За първи път тиамазол е въведен като антитиреоиден агент през 1949 година и в момента се използва широко при лечението на хипертиреоидизъм, особено в случаите, когато други, по-агресивни възможности като хирургия или терапия с радиоактивен йод не са подходящи.

От гледна точка на теглото метимазолът е десет пъти по-мощен от другия основен тионеамиден антитиреоиден агент - пропилтиоурацил, и е активният метаболит на пролекарството карбимазол, което е антитироидно лекарство. Традиционно метимазолът е предпочитан пред пропилтиоурацил поради риска от фулминантна хепатотоксичност, свързана с последния, като пропилтиоурацил се предпочита по време на бременност поради предполагаемия по-нисък риск от тератогенни ефекти.

Показания

Метимазолът е изследван обстойно в множество клинични изпитвания, за да се оцени неговата ефикасност и безопасност. Рандомизирано клинично проучване съобщава, че непрекъснатата терапия с метимазол в продължение на 5 години води до 84% степен на ремисия, която продължава до 4 години след спиране на лекарството при пациенти с болест на Грейвс. Едно паралелно проучване сравнява статуса на щитовидната жлеза на индивиди, които са прекратили лечението с метимазол след 12,8 години, с тези, които са продължили лечението с метимазол в продължение на 24 години при пациенти с болест на Грейвс или токсична мултинодуларна гуша. Резултатите показват, че дългосрочното лечение с метимазол е ефективно и безопасно за предотвратяване на рецидив и поддържане на еутироидизъм при пациентите. Допълнително проучване оценява безопасността и ефективността на дългосрочното лечение с метимазол за токсични нодуларни гуши при пациенти, неподходящи за операция или терапия с радиоактивен йод. Проучването установи, че терапията с метимазол ефективно възстановява нормалната функция на щитовидната жлеза и намалява размера на гушата при повечето пациенти с относително минимални странични ефекти.

Показания, одобрени от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ) за употреба на тиамазол:

• Пациенти с диагноза болест на Грейвс.
• Пациенти с токсична мултинодуларна гуша, които не са подходящи кандидати за операция или терапия с радиоактивен йод.
• Пациентите с хипертиреоидизъм използват лекарството за облекчаване на симптомите, преди да се подложат на тиреоидектомия или терапия с радиоактивен йод.

Метимазолът също се използва не по предназначение за лечение на тиреотоксикоза или тиреоидна буря.

Противопоказания

Метимазол не трябва да се прилага при лица със специфични противопоказания, както е посочено:

• Свръхчувствителност или алергия: Метимазол е противопоказан при пациенти, които са имали или са имали преди това свръхчувствителност или алергични реакции към метимазол или някоя от съставките му. Реакциите на свръхчувствителност могат да включват обрив, сърбеж, копривна треска, подуване, затруднено дишане или анафилаксия.
• Чернодробно увреждане или дисфункция: Метимазол е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане или дисфункция. Метимазолът се метаболизира в черния дроб и може да причини чернодробно увреждане или недостатъчност при някои пациенти.
• Бременност: Метимазол не се препоръчва през първия триместър на бременността, освен ако потенциалните ползи не превишават потенциалните рискове.

Предупреждения и предпазни мерки

Употреба на метимазол през първия триместър и вродени малформации

Метимазол преминава през плацентата и може да причини увреждане на плода, когато се прилага през първия триместър на бременността. Редки случаи на вродени дефекти, включително аплазия кутис, краниофациални малформации (лицев дисморфизъм; хоанална атрезия), стомашно-чревни малформации (езофагеална атрезия със или без трахеоезофагеална фистула), омфалоцеле и аномалии на омфаломезентериалния канал са наблюдавани при бебета, родени от майки, които са получавали тиамазол в първия триместър на бременността. Ако тиамазол се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема това лекарство, пациентката трябва да бъде предупредена за потенциалната опасност за плода.

Поради риска от вродени малформации, свързан с употребата на тиамазол през първия триместър на бременността, може да е подходящо да се използват други средства при бременни жени, изискващи лечение за хипертиреоидизъм. Ако се използва тиамазол, трябва да се приложи най-ниската възможна доза за контрол на заболяването на майката.

Агранулоцитоза

Агранулоцитозата е потенциално животозастрашаваща нежелана реакция от терапията с тиамазол. Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да съобщават на своите лекари за всички симптоми, предполагащи агранулоцитоза, като температура или болки в гърлото. Левкопения, тромбоцитопения и апластична анемия (панцитопения) също могат да се появят. Лекарството трябва да се преустанови при наличие на агранулоцитоза, апластична анемия (панцитопения), ANCA-позитивен васкулит, хепатит или ексфолиативен дерматит и трябва да се проследяват индексите на костния мозък на пациента.

Чернодробна токсичност

Въпреки че има съобщения за хепатотоксичност (включително остра чернодробна недостатъчност), свързана с тиамазол, рискът от хепатотоксичност изглежда е по-малък при метимазол, отколкото при пропилтиоурацил, особено при педиатричната популация. Симптомите, предполагащи чернодробна дисфункция (анорексия, сърбеж, болка в десния горен квадрант и други), трябва незабавно да направят оценка на чернодробната функция (билирубин, алкална фосфатаза) и хепатоцелуларната цялост (аспартат аминотрансферазата и аланин аминотрансфераза). Лечението с лекарства трябва да се преустанови незабавно в случай на клинично значими данни за чернодробна аномалия, включително стойности на чернодробните трансаминази, надвишаващи 3 пъти горната граница на нормата.

Хипотиреоидизъм

Тиамазол може да причини хипотиреоидизъм, което налага рутинно проследяване на нивата на TSH и свободния Т4 с коригиране на дозировката за поддържане на еутиреоидно състояние. Тъй като лекарството лесно преминава през плацентарните мембрани, метимазолът може да причини фетална гуша и кретинизъм, когато се прилага на бременна жена. Поради тази причина е важно да се прилага достатъчна, но не прекомерна доза по време на бременност.

Лабораторни изследвания

Тъй като тиамазолът може да причини хипопротромбинемия и кървене, протромбиновото време трябва да се проследява по време на лечението с лекарството, особено преди хирургични процедури. Тестовете за функцията на щитовидната жлеза трябва да се проследяват периодично по време на лечението. След като клиничните данни за хипертиреоидизъм изчезнат, откриването на повишаване на серумния TSH показва, че трябва да се използва по-ниска поддържаща доза тиамазол.

Бременност и кърмене

Метимазолът се класифицира като лекарство за бременност от категория D. Метимазолът може да премине през плацентарната мембрана и потенциално да причини увреждане на плода, особено през първия триместър на бременността. Изследванията показват по-висока честота на вродени малформации при бебета, родени от майки с нелекуван хипертиреоидизъм, в сравнение с тези, които са получавали антитиреоидно лечение. Въпреки това, метимазол се свързва и с вродени дефекти, включително бъбречни, черепни, сърдечно-съдови, стомашно-чревни, пъпни и дуоденални аномалии, както и хоанална атрезия. Поради това метимазол не се препоръчва през първия триместър на бременността, освен ако потенциалната полза не превишава значително потенциалния риск.

Като цяло алтернативните антитиреоидни терапии, като пропилтиоурацил или хирургическа интервенция, са предпочитаният избор за здравните специалисти през първия триместър. Лекарите могат да препоръчат преминаване към метимазол през втория и третия триместър на бременността поради риск от хепатотоксичност, свързан с пропилтиоурацил. Най-ниската ефективна доза метимазол трябва да се използва за поддържане на еутироидно състояние по време на бременност, за да се предотврати фетална гуша и кретинизъм. Функцията на щитовидната жлеза трябва да се следи внимателно, с редовни седмични или двуседмични оценки, по време на бременност и следродилния период, за да се даде възможност за коригиране на дозата на метимазол, ако е необходимо. Жените в детеродна възраст трябва да обсъдят контрацепцията със своите доставчици на здравни услуги, преди да започнат терапия с метимазол.

Тъй като метимазол се екскретира в кърмата в малки количества, лекарството може потенциално да повлияе на функцията на щитовидната жлеза на кърмачето. Въпреки това не са наблюдавани неблагоприятни клинични ефекти върху кърмачета. Това е особено в случая, когато функцията на щитовидната жлеза на майката се проследява често, седмично или на всеки две седмици, и дозата на метимазол се поддържа на ниско ниво от по-малко от 20 милиграма/ден. Поради това може да се обмисли употребата на метимазол по време на кърмене, ако потенциалната полза превишава потенциалния риск.

Употребата на метимазол от майката до максимална дневна доза от 20 милиграма не оказва влияние върху функцията на щитовидната жлеза или интелектуалното развитие на кърмачетата. За да се сведе до минимум експозицията на бебето, пациентите се съветват да приемат метимазол веднага след кърмене или да изчакат 3 до 4 часа преди кърмене. Американската тиреоидна асоциация (ATA) препоръчва наблюдение на бебетата за правилно развитие и растеж като част от техните рутинни оценки на здравето и благосъстоянието. Функцията на щитовидната жлеза на бебето трябва да се оценява преди кърмене и на редовни интервали след това. В допълнение, кърмачето трябва да се наблюдава за признаци на хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм, включително слабо наддаване на тегло, летаргия, раздразнителност или тахикардия.

Нежелани лекарствени реакции

Въпреки че метимазолът обикновено се понася добре, понякога може да доведе до неблагоприятни ефекти, включително гадене, повръщане, обрив, сърбеж, треска, болки в ставите и косопад. Тези неблагоприятни ефекти обикновено са леки и преходни и често могат да бъдат смекчени чрез приемане на метимазол с храна или след хранене. Неблагоприятните ефекти на метимазол са свързани предимно с дозировката, някои от които се подобряват от антихистаминови лекарства или прекратяване на лечението.

Тежки неблагоприятни ефекти на метимазол

Агранулоцитоза: Макар и рядка, агранулоцитозата е потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се със значителен спад в броя на белите кръвни клетки, повишаващ риска от инфекция и кървене. Обикновено агранулоцитозата се проявява в рамките на първите 3 месеца от лечението с метимазол. Въпреки това, това може да се случи и след година или повече на повтаряща се експозиция на метимазол по време на лечение, докато се управлява рецидив. Симптомите могат да включват възпалено гърло, висока температура, втрисане, язви в устата или други признаци на инфекция. Поради това всички пациенти трябва да получат устни и писмени инструкции, подчертаващи важността на незабавното определяне на броя на белите кръвни клетки, ако се появят тези симптоми. Това помага да се потвърди липсата на агранулоцитоза и гарантира безопасното продължаване на терапията с антитироидни лекарства. Основните съображения относно агранулоцитозата след терапия с метимазол са следните:

• Граничният критерий за диагностициране на агранулоцитоза е абсолютен брой гранулоцити под 500/милилитър.
• Повечето експерти смятат, че рутинното проследяване на броя на гранулоцитите е ненужно.
• Метимазолът трябва да се преустанови, ако броят на гранулоцитите падне под 1000/милилитър. В случай на треска или видими инфекции трябва да се приложат интравенозни антибиотици.
• Пропилтиоурацил и метимазол споделят кръстосана реактивност за агранулоцитоза. Поради това е препоръчително да се въздържате от употребата на пропилтиоурацил при пациенти с риск от това състояние.

Предозиране

Смъртоносната доза LD50 на лекарството, приложено перорално при плъхове, е 2250 милиграма/килограм. Признаците и симптомите на предозиране с метимазол могат да включват стомашно-чревен дискомфорт, главоболие, треска, болка в ставите, сърбеж и оток. По-сериозни неблагоприятни ефекти, като апластична анемия или агранулоцитоза, могат да се появят в рамките на няколко часа или дни. Хепатит, нефротичен синдром, ексфолиативен дерматит и ефекти на централната нервна система като невропатия или депресия/стимулация на централната нервна система също са потенциални, макар и по-рядко, резултати от предозиране.

В случай на предозиране на лекарството трябва да се започне поддържаща терапия въз основа на състоянието на пациента. Прилагането на активен въглен за намаляване на абсорбцията на лекарството от стомаха на пациента трябва да се обмисли преди лекарството да достигне пикова плазмена концентрация.

Лекарствени взаимодействия

Метимазол може да взаимодейства с няколко други лекарства, засягайки тяхната ефикасност, безопасност или фармакокинетика. Някои от често срещаните взаимодействия между лекарства, включващи метимазол, са изброени по-долу.

Антикоагуланти

Метимазолът може да увеличи ефектите на пероралните антикоагуланти като варфарин, като инхибира техния метаболизъм или ги измества от плазмените протеини. Антивитамин К активността на метимазол може да повиши ефективността на пероралните антикоагуланти, потенциално повишавайки риска от кървене и синини. Поради това лицата, които използват метимазол и антикоагуланти, трябва да бъдат подложени на внимателно наблюдение за индикации за кървене и редовно да се оценяват техните тестове за коагулация на кръвта, като протромбиново време и международно нормализирано съотношение. Може да се наложи дозировката на антикоагулантите да бъде съответно променена.

Бета-блокери

Хипертиреоидизмът може да увеличи клирънса на бета-блокерите. Следователно, когато пациент с хипертиреоидизъм достигне еутироидно състояние, може да се наложи намаляване на дозата на бета-блокерите. Метимазолът може да засили бета-блокиращия ефект на тези лекарства чрез намаляване на производството на хормони на щитовидната жлеза, които стимулират сърдечно-съдовата система. Това може да причини хипотония и брадикардия.

Дигоксин

Метимазолът може да повиши серумната концентрация на дигоксин чрез инхибиране на бъбречната му екскреция или изместването му от плазмените протеини. Това може да увеличи риска от дигоксинова токсичност и да се прояви като гадене, повръщане, анорексия, зрителни нарушения, объркване или аритмия.

Теофилин

Метимазолът може да намали серумната концентрация на теофилин чрез индуциране на неговия метаболизъм или изместването му от плазмените протеини. Това може да намали ефективността на теофилин и да влоши респираторните симптоми. Освен това, нивата на теофилин могат също да се повишат, когато пациенти с хипертиреоидизъм на стабилен режим на теофилин преминат към еутироидно състояние, което потенциално налага по-ниска доза теофилин.

Литий

Метимазол може да повиши серумната концентрация на литий чрез инхибиране на бъбречната му екскреция или чрез засилване на реабсорбцията му в тубулите. Това може да увеличи риска от литиева токсичност, проявяваща се като тремор, атаксия, объркване, гърчове или кома.

Фармакологични характеристики

Метимазол е антитиреоидно лекарство, използвано за лечение на хипертиреоидизъм и е категоризирано в класа на тиоамидни лекарства. Метимазолът действа основно чрез инхибиране на производството на тиреоидни хормони в щитовидната жлеза. Лекарството нарушава ензимния процес, медииран от тироидната пероксидаза, която йодира тирозиновите остатъци в тиреоглобулина и предотвратява синтеза както на Т4, така и на Т3 тироидни хормони.

Централно за механизма на действие на метимазола е мощното му инхибиране на тиреопероксидазата (TPO), ензим, който е от решаващо значение за синтеза на тиреоидни хормони. TPO катализира йодирането на тирозиновите остатъци върху тиреоглобулина, което води до последващото им свързване и образуването на Т4 и Т3. Тионамидната структура на метимазола му позволява да се свърже необратимо с TPO в неговия активен център, като ефективно нарушава реакциите на йодиране и свързване.

Метимазол също така инхибира симпортера на натриев йодид, протеинът, отговорен за транспортирането на йодидни йони в клетките на тироидните фоликули. Двойното инхибиране, засягащо както усвояването на йодид, така и активността на щитовидната жлеза, води до намалено йодиране на тиреоглобулина и, следователно, намаляване на синтеза на Т4 и Т3.

Допълнителен механизъм включва инхибиране на йодтирозилни остатъци по време на процеса на свързване. Метимазолът може също да повлияе на окисляването на йодидния йон и йодтирозилните групи. В крайна сметка тиреоглобулинът се изчерпва, което води до намаляване на нивата на циркулиращите тиреоидни хормони. Освен това метимазолът може да допринесе за контрола на заболяването чрез повлияване на цялостната функция на имунната система. Няколко проучвания показват намаляване на имунните молекули с течение на времето, включително вътреклетъчна адхезионна молекула 1, разтворим интерлевкин 2 и антитяло на антитиротропин рецептор, което предполага потенциално облекчаване на свързаните с имунитета хипертиреоидни проблеми. Въпреки това, остава неясно дали подобренията в профила на пациента се дължат основно на този механизъм или на възстановяването на функцията на щитовидната жлеза. Важно е, че това лекарство не влияе върху съществуващите нива на Т4 и Т3 в кръвообращението или тези, съхранявани в щитовидната жлеза. По същия начин не са наблюдавани промени в ефективността на екзогенно приложените тиреоидни хормони.

Фармакокинетика

Разбирането на фармакокинетиката на метимазол е от съществено значение за здравните специалисти, докато изследват неговите терапевтични ефекти, определят подходящи схеми на дозиране и оценяват потенциалните взаимодействия.

Абсорбция: Метимазолът се абсорбира лесно в организма след перорално приложение и достига пикови плазмени концентрации в рамките на 1 до 2 часа. Приемът на храна не повлиява значително абсорбцията на лекарството, като по този начин позволява последователно дозиране, независимо от времето на хранене. Лекарството показва бионаличност от 80% до 95%, което показва ефективното му прехвърляне от стомашно-чревния тракт в системното кръвообращение. Пиковата плазмена концентрация обикновено се постига в рамките на 1,5 часа след прилагане на лекарството.

Разпределение: Метимазолът показва минимално свързване с протеините, като по-малко от 10% от лекарството се свързва с плазмените протеини. Лекарството има нисък обем на разпределение от приблизително 0,4 литра/килограм и неговата липофилна природа му позволява лесно да прониква през клетъчните мембрани.

Метаболизъм: Метимазолът претърпява чернодробен метаболизъм, главно чрез цитохром Р450 (CYP) ензими, като CYP1A2 и CYP2C9 са преобладаващо включени. Тези ензими улесняват превръщането на метимазол в основния му метаболит, 4-метил-5-тиазолкарбоксамид (MMI-4), който притежава значително по-слаба антитироидна активност. Специфичното участие на всеки ензим може да варира при отделните индивиди поради генетични полиморфизми, което потенциално води до вариации в метаболизма на метимазол и неговата ефективност.

Елиминиране: Метимазолът има полуживот на елиминиране, вариращ от 4 до 6 часа, което показва относително кратка продължителност на действие. Бъбречната екскреция е основният път на елиминиране на метимазол и неговите метаболити. Приблизително 10% до 15% от приетата доза се екскретира непроменена в урината, докато останалата част се екскретира като метаболити. Увредената бъбречна функция може да доведе до повишени плазмени концентрации, което налага необходимостта от коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция.

Дозировка

Тиамазол се предлага под формата на таблетки за перорално приложение. Таблетната форма на лекарството се предлага в дози от 5 и 10 милиграма. Може да се приема с или без храна.

Първоначалната доза тиамазол обикновено варира от 20 до 40 милиграма/ден и варира в зависимост от тежестта на заболяването. Тъй като тиамазолът има тесен терапевтичен диапазон, спазването на максимално допустимата доза е от съществено значение.

Възрастни пациенти

Дневната доза тиамазол се разделя на 3 равни дози, прилагани на пациенти на 8-часови интервали. След режима на титриране първоначалната висока доза метимазол се намалява постепенно след 4 до 8 седмици. Впоследствие на пациентите се предписва поддържаща доза от 5 до 20 милиграма след почти 4 до 6 месеца лечение, което продължава още 12 до 18 месеца.

При блок-заместващия режим, висока доза антитиреоидни лекарства се поддържа заедно с терапията с левотироксин за постигане и поддържане на еутироидно състояние. Този подход предлага предимството да изисква по-малко тестове за функцията на щитовидната жлеза (TFT) за наблюдение, макар и с малко по-висока честота на неблагоприятни ефекти.

Тиреоидна буря и тиреотоксикоза: Лечението на тиреоидна буря обикновено включва начална перорална доза метимазол от 60 до 80 милиграма/ден, прилагана на 8-часови интервали до постигане на контрол. Следващите дози и продължителността на лечението трябва да се коригират според отговора на пациента. При случаи на тиреотоксикоза първоначално препоръчителната доза метимазол е 15 до 20 милиграма, приемана перорално на всеки 4 часа през първия ден от лечението. След стабилизиране на пациента, честотата на дозиране може да бъде намалена до два пъти дневно или веднъж дневно, ако е необходимо.

Болест на Грейвс: За болестта на Грейвс препоръчителната доза метимазол е 10 до 20 милиграма/ден, прилагана перорално веднъж дневно, докато нивата на тироид-стимулиращия хормон (TSH) се върнат към нормалните стойности.

Педиатрични пациенти

Тиамазол се предписва за лечение на хипертиреоидизъм при пациенти, неподходящи за операция или терапия с радиоактивен йод. Първоначалната доза метимазол за педиатрични пациенти обикновено е 0,5 до 0,7 милиграма/килограм/ден, разделена на 3 дози и прилагана приблизително на всеки 8 часа. Поддържащата доза обикновено възлиза на 0,2 милиграма/килограм/ден, което е приблизително половината от първоначалната доза. Дозите на метимазол трябва да се коригират според серумното ниво на TSH и клиничния отговор на пациентите. Поддържащите дози рядко надвишават 30 милиграма/ден при перорален прием или 1 милиграма/килограм/ден в случаи на тежък хипертиреоидизъм. Безопасността и ефикасността на метимазол при педиатрични пациенти под 1 години не са установени. Продължителната употреба или употребата на високи дози метимазол при деца може да доведе до забавяне на растежа. Поради това е от съществено значение редовното проследяване на растежа и развитието на педиатрични пациенти, подложени на терапия с метимазол. Метимазол може също да причини тежки неблагоприятни ефекти при деца, включително агранулоцитоза, хепатотоксичност, васкулит и вродени малформации.

Заглавно изображение: CCO Public domain