силденафил (sildenafil) | ATC G04BE03

Силденафил е инхибитор на фосфодиастераза-5 използван за лечение на еректилна дисфункция.

Показания за употреба

Основната индикация за силденафил е лечението на еректилна дисфункция (неспособност за поддържане на задоволителна ерекция за завършване на полов акт). Използването му сега е едно от стандартните лечения за еректилна дисфункция, включително при мъже със захарен диабет.

Предварителни доказателства сочат, че силденафил може да помогне на мъже, които изпитват еректилна дисфункция, предизвикана от антидепресанти.

Силденафил се използва за лечение на възрастни пациенти с белодробна артериална хипертония, класифицирани като функционален клас II и III на Световната здравна организация, за подобряване на капацитета за упражнения. Ефикасността е доказана при първична белодробна хипертония и белодробна хипертония, свързана със заболяване на съединителната тъкан. Силденафил да бъде използван за лечение на педиатрични пациенти на възраст от 1 година до 17 години с белодробна артериална хипертония или вродено сърдечно заболяване.

Противопоказания за употреба

Свръхчувствителност към силденафил.

Силденафил не е показан за употреба при жени.

В съответствие с неговите известни ефекти върху веригата азотен окис/цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), силденафил е показал потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите и поради това едновременното му приложение с донори на азотен окис (като амилнитрат) или нитрати под всякаква форма е противопоказано.

Едновременното прилагане на фосфодиестеразни-5 инхибитори, включително силденафил, с гуанилат-циклазни стимулатори, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като това може да причини симптоматична хипотония.

Средствата за лечение на еректилната дисфункция, включително силденафил, не трябва да бъдат прилагани при мъже, на които не се препоръчва сексуална активност (например, пациенти с тежки сърдечно-съдови нарушения като нестабилна ангина или тежка сърдечна недостатъчност).

Силденафил е противопоказан при пациенти, които имат загуба на зрението в едното око поради неартериитна предна исхемична оптична невропатия, независимо дали тези епизоди са били свързани или не с предходна експозиция на фосфодиестеразен-5 инхибитор.

Безопасността на силденафил не е проучена при следните подгрупи пациенти и поради това употребата му е противопоказана:

• тежко чернодробно увреждане
• хипотония
• анамнеза за скорошен инсулт или миокарден инфаркт
• известни наследствени дегенеративни заболявания на ретината като retinitis pigmentosa (малка част от тези пациенти имат генетични нарушения на фосфодиестеразите на ретината)

Предупреждения и предпазни мерки

Преди да бъде назначено фармакологично лечение е необходимо снемане на медицинска анамнеза и физикален статус за диагностициране на еректилната дисфункция и определяне на възможните причини.

Сърдечно-съдови рискови фактори

Преди започване, на каквото и да е лечение за еректилна дисфункция, лекарите трябва да преценят сърдечно-съдовия статус на пациентите си, тъй като съществува степен на сърдечен риск, свързан със сексуалната активност. Силденафил има съдоразширяващи свойства, водещи до леко и преходно понижение на кръвното налягане. Преди предписването на силденафил лекарите трябва внимателно да преценят дали техните пациенти с определени съпътстващи заболявания биха могли да се повлияят неблагоприятно от тези съдоразширяващи ефекти, особено в комбинация със сексуална активност. Пациенти с повишена чувствителност към вазодилататори са тези с обструкция на левокамерния изходящ поток (например аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия) или тези с редкия синдром на множествена системна атрофия, манифестиращ се с тежко нарушен автономен контрол на кръвното налягане.

Силденафил потенцира хипотензивния ефект на нитратите. Има постмаркетингови съобщения за сериозни сърдечно-съдови събития временно свързани с употребата на силденафил, като миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, внезапна сърдечна смърт, камерна аритмия, съдово мозъчен кръвоизлив, преходен исхемичен пристъп, хипертония и хипотония. Повечето, но не всички, от тези пациенти, са имали предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори. Съобщава се, че много от събитията се развиват по време на или скоро след полов контакт, а някои са възникнали скоро след приема на силденафил без сексуална активност. Не е възможно да бъде определено дали тези инциденти са свързани пряко с горните или други фактори.

Приапизъм

Продукти за лечение на еректилната дисфункция, включително силденафил, трябва да бъдат използвани внимателно при пациенти с анатомична деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със състояния, които могат да предразполагат към приапизъм (като сърповидно-клетъчна анемия, множествен миелом или левкоза).

Има съобщения за продължителна ерекция и приапизъм при прием на силденафил в постмаркетинговия период. В случай на ерекция, която продължава повече от 4 часа, пациентът трябва незабавно да потърси медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, би могло да се стигне до увреждане на тъканите на пениса и постоянна загуба на потентност.

Едновременно приложение с други фосфодиестеразни-5 инхибитори или други лечения на еректилна дисфункция

Безопасността и ефикасността на комбинациите на силденафил с други фосфодиестераза-5 инхибитори, други лечения на белодробна артериална хипертония, съдържащи силденафил, или други лечения на еректилна дисфункция не са проучени. Поради това прилагането на такива комбинации не се препоръчва.

Ефекти върху зрението

Има спонтанни съобщения за случаи на зрителни увреждания във връзка с прием на силденафил и други фосфодиестераза-5 инхибитори. За случаи на неартериитна предна исхемична оптична невропатия, рядко състояние, има спонтанни съобщения и съобщения в обсервационно проучване във връзка с прием на силденафил и други фосфодиестераза-5 инхибитори. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че в случай, на каквото и да е внезапно зрително увреждане, трябва да спрат приема на силденафил и незабавно да се консултират с лекар.

Ефект върху кървенето

Проучвания върху човешки тромбоцити показват, че силденафил потенцира in vitro антиагрегантните свойства на натриевия нитропрусид. Липсва информация за безопасност при употреба на силденафил при пациенти с нарушения на кръвосъсирването или активна пептична язва. Поради това силденафил трябва да бъде прилаган при такива пациенти само след внимателна оценка полза-риск.

Нежелани лекарствени ефекти

В клинични проучвания най-честите нежелани ефекти от употребата на силденафил включват главоболие, зачервяване, лошо храносмилане, назална конгестия и нарушено зрение, включително фотофобия и замъглено зрение. Някои употребяващи силденафил се оплакват, че виждат всичко оцветено в синьо (цианопсия). Тази цианопсия може да се обясни, защото силденафил, макар и селективен към фосфодиестераза-5, има незначително ниво на селективност за фосфодиестераза-6, който е фосфодиестерният инхибитор, открит в ретината. Пациентите, които приемат лекарството, могат да получат аномалии на цветното зрение. Някои се оплакват от замъгляване и загуба на периферно зрение.

Редки, но сериозни нежелани реакции, открити при постмаркетингово наблюдение, включват продължителна ерекция, тежко ниско кръвно налягане, миокарден инфаркт (сърдечен удар), камерни аритмии, инсулт, повишено вътреочно налягане и внезапна загуба на слуха.

Бременност и кърмене

Силденафил не е показан за употреба при жени. Не са провеждани съответни и добре контролирани проучвания при бременни или кърмещи жени.

В репродуктивни проучвания при плъхове и зайци не са наблюдавани релевантни нежелани лекарствени реакции след перорално приложение на силденафил. Липсват ефекти върху подвижността или морфологията на сперматозоидите след еднократни перорални дози от 100 милиграма силденафил при здрави доброволци.

Симптоми на предозиране

В проучвания върху доброволци с еднократни дози до 800 милиграма, нежеланите лекарствени реакции са били подобни на тези, които се наблюдават при по-ниски дози, но тяхната честота и тежест са били по-големи. Дози от 200 милиграма не са довели до повишение на ефективността, но честотата на нежеланите лекарствени реакции (главоболие, зачервяване, замайване, диспепсия, назална конгестия, нарушено зрение) е била повишена.

Лекарствени взаимодействия

Ефекти на други лекарствени продукти върху силденафил

Метаболизмът на силденафил по принцип се медиира от изоформи 3А4 (основен път) и 2С9 (второстепенен път) на цитохром Р450 (CYP). Поради това инхибиторите на тези изоензими могат да намалят, а индукторите им – да повишат клирънса на силденафил.

Популационен фармакокинетичен анализ на данните от клинични изпитвания показва намаление на клирънса на силденафил при едновременно приложение с инхибитори на CYP3А4 (като кетоконазол, еритромицин, симетидин). Въпреки че не е било наблюдавано повишаване на честотата на нежеланите лекарствени реакции при тези пациенти, когато силденафил се прилага едновременно с инхибитори на CYP3А4, трябва да се има предвид начална доза от 25 милиграма.

Риоцигуат: Предклинични проучвания показват допълнителен ефект на понижаване на системното кръвно налягане, когато ФДЕ5 инхибитори се комбинират с риоцигуат. В клинични проучвания е доказано, че риоцигуат потенцира хипотензивните ефекти на ФДЕ5 инхибиторите. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията в проучваната популация. Едновременната употреба на риоцигуат с ФДЕ5 инхибитори, включително силденафил, е противопоказана.

Едновременното приложение на НІV-протеазния инхибитор ритонавир, който е много мощен инхибитор на Р450 в състояние на равновесие (500 милиграма два пъти дневно), и силденафил (100 милиграма еднократна доза) е довело до нарастване с 300% (4-кратно) на максималната концентрация на силденафил. Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на ритонавир. Въз основа на тези фармакокинетични резултати, едновременното приложение на силденафил и ритонавир не се препоръчва и при никакви обстоятелства максималната доза на силденафил не трябва да надхвърля 25 милиграма в рамките на 48 часа.

Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на саквинавир). Очаква се, по-мощни инхибитори на CYP3А4, като кетоконазол и итраконазол, биха имали още по-силен ефект.

Симетидин (800 милиграма), който е цитохром Р450 инхибитор и неспецифичен CYP3А4 инхибитор, е предизвикал повишаване с 56% на плазмената концентрация на силденафил при едновременно приложение със силденафил (50 милиграма) при здрави доброволци.

Сокът от грейпфрут е слаб инхибитор на CYP3А4-медиирания чревен метаболизъм и може да доведе до умерено нарастване на плазмените нива на силденафил.

Еднократни дози антиацид (магнезиева основа/алуминиева основа) не са повлияли на бионаличността на силденафил.

Въпреки че не са провеждани специфични проучвания за лекарствени взаимодействия с всички лекарствени продукти, популационният фармакокинетичен анализ не е показал ефект върху фармакокинетиката на силденафил при едновременно приложение на лекарства, принадлежащи към групата на инхибиторите на CYP2С9 (като толбутамид, варфарин, фенитоин), инхибиторите на CYP2D6 (като селективните инхибитори на обратния захват на серотонина, трицикличните антидепресанти), тиазидите и сродни диуретици, бримковите и калий-съхраняващите диуретици, инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, калциевите антагонисти, бета-адренорецепторните антагонисти или индукторите на CYP450-медиирания метаболизъм (като рифампицин, барбитурати).

Никорандил e хибрид между активатор на калиевите канали и нитрат. Поради нитратната компонента съществува възможност да доведе до сериозно взаимодействие със силденафил.

Ефекти на силденафил върху други лекарствени продукти

Липсват данни за взаимодействието между силденафил и неспецифичните фосфодиестеразни инхибитори като теофилин или дипиридамол.

В съответствие с познатите си ефекти върху веригата азотен оксид/cGMP силденафил показа потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите и поради това едновременното му приложение с донори на азотен оксид или нитрати, под каквато и да е форма, е противопоказано.

Едновременното приложение на силденафил на пациенти, които приемат алфа-блокери, може да доведе до симптоматична хипотония при малкото чувствителни индивиди. Това най-вероятно може да се прояви през първите 4 часа след приема на силденафил. В три специфични проучвания на лекарствени взаимодействия, алфа-блокерът доксазозин и силденафил са прилагани едновременно на пациенти с доброкачествена хиперплазия на простата, стабилизирани на терапия с доксазозин. Когато силденафил и доксазозин са били приложени едновременно при пациенти, стабилизирани на терапия с доксазозин, е имало редки съобщения за пациенти, които са развили симптоматична ортостатична хипотония. Тези съобщения включват виене на свят и замаяност, но не и синкоп.

При едновременното прилагане на силденафил (50 милиграма) и толбутамид (250 милиграма) или варфарин (40 милиграма), които се метаболизират от CYP2С9, не е забелязано сигнификантно взаимодействие. Силденафил (50 милиграма) не е потенцирал удължаването на времето на кървене, предизвикано от ацетилсалицилова киселина (150 милиграма).

Силденафил (50 милиграма) не е потенцирал хипотензивните ефекти на алкохола при здрави доброволци със средни максимални концентрации на алкохол в кръвта 80 милиграма/децилитър.

Като цяло антихипертензивните лекарства, принадлежащи към следните класове: диуретици, бета-блокери, АСЕ инхибитори, ангиотензин ІІ антагонисти, антихипертензивни средства (вазодилататори и централно действащи), адренергични невронови блокери, блокери на калциевите канали и алфа-адренорецепторни блокери, не са показали различен профил на нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи силденафил в сравнение с плацебо.

В специфично проучване за лекарствено взаимодействие, при което на хипертоници е бил приложен силденафил (100 милиграма) едновременно с амлодипин, е настъпило допълнително понижение на систолното кръвно налягане в легнало положение с 8 mmHg. Съответното допълнително понижение на диастолното кръвно налягане в легнало положение е било 7 mmHg.

Силденафил (100 милиграма) не е повлиял фармакокинетиката в състояние на равновесие на НІV-протеазните инхибитори саквинавир и ритонавир, които са субстрати на CYP3A4.

Фармакологична характеристика

Силденафил служи за перорално лечение на еректилната дисфункция. В естествени условия, тоест при сексуална стимулация, той възстановява нарушената еректилна функция чрез увеличаване на кръвотока към пениса. Физиологичният механизъм, отговорен за ерекцията на пениса, включва освобождаване на азотен оксид (NO) в кавернозното тяло по време на сексуална стимулация. След това азотният оксид активира ензима гуанилат циклаза, което води до повишаване на нивата на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP), а това води до отпускане на гладката мускулатура в кавернозното тяло и приток на кръв към него.

Силденафил е мощен и селективен инхибитор на cGMP-специфичната фосфодиестераза тип 5 (PDE5) в корпус кавернозум, където PDE5 е отговорна за разграждането на cGMP. Силденафил има периферно място на действие върху ерекцията. Силденафил няма пряк релаксиращ ефект върху изолиран човешки корпус кавернозум, но мощно усилва релаксиращия ефект на азотния оксид върху тази тъкан. При активиране на метаболитната верига NO/cGMP, както става при сексуална стимулация, инхибирането на PDЕ5 от силденафил води до повишени нива на cGMP в кавернозното тяло. Поради това, за да може силденафил да осъществи своите благоприятни фармакологични ефекти, е необходима сексуална стимулация.

Силденафил се абсорбира бързо. Наблюдаваните максимални плазмени концентрации се достигат за 30 до 120 минути (средна стойност 60 минути) след перорален прием на гладно. Силденафил се метаболизира главно от изоензимите на чернодробните микрозоми CYP3A4 (основен път) и CYP2C9 (второстепенен път).

Дозировка и начин на употреба

Силденафил се приема перорално със или без храна. Отпуска се с рецепта.

Препоръчителната доза е 50 милиграма, които се вземат при нужда приблизително един час преди сексуалния акт. В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена до 100 милиграма или намалена до 25 милиграма. Максималната препоръчителна доза е 100 милиграма. Максималната препоръчителна честота на приемане е веднъж дневно. При прием на силденафил по време на хранене, началото на действието може да бъде забавено в сравнение с приема на гладно.

При белодробна артериална хипертония препоръчителната дозировка е 5 или 20 милиграма три пъти дневно. Прилага се с интервал от 4-6 часа.

Заглавно изображение: CCO Public domain