кломифен (clomifene) | ATC G03GB02

Кломифен е лекарство от групата на селективните модулатори на естрогенните рецептори (SERM). Показан за лечение на безплодие при жени, които нямат овулация, и за лечение на определени форми на пропусната менструация (аменорея).

Кломифенът е одобрен за медицинска употреба в Съединените щати през 1967 година. Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация, в категорията „Индуктори на овулацията“. С въвеждането му започва ерата на асистираната репродуктивна технология.

Установено е също, че кломифенът (особено пречистеният изомер на енкломифен) има мощна способност да повишава или възстановява нивата на тестостерон при хипогонадални мъже.

Показания

Кломифен е одобрен от FDA селективен естрогенен рецепторен модулатор (SERM), показан за лечение на ановулаторно или олиго-овулаторно безплодие за предизвикване на овулация при пациенти, желаещи да забременеят. Използването на кломифен за предизвикване на бременност може да доведе до 6-месечна раждаемост от 20% до 40%.

Пациентите, за които е най-вероятно да се възползват от кломифен, са пациенти с диагноза синдром на поликистозни яйчници (PCOS) и други причини за безплодие, като пост-орална контрацептивна аменорея, синдром на аменорея-галакторея, психогенна аменорея, както и някои случаи на вторична аменорея. Пациентите, показани за лечение с кломифен, не трябва да имат киста на яйчника, вагинално кървене или чернодробно увреждане.

Също така често се използва не по предназначение от мъже за лечение на мъжко безплодие и вторичен хипогонадизъм, тъй като повишава серумните нива на тестостерон. Известно е също, че кломифен се злоупотребява от здрави спортисти като културисти и щангисти за подобряване на представянето, тъй като повишава серумните нива на тестостерон и гонадотропин.

Проучванията са установили, че кломифен цитрат е ефективен при лечение и предотвратяване на краткотрайни едностранни пристъпи на невралгиформно главоболие (SUNCT), подформа на тригеминална автономна цефалгия (TACs). Кломифенът не е одобрен от FDA за лечение на SUNCT.

Показанията, одобрени от FDA (Агенция за контрол на храните и лекарствата на САЩ) за употреба на кломифен са:

• Ановулаторно или олиго-овулаторно безплодие (индукция на овулация)
• Мъжко безплодие (индукция на сперматогенезата)

Употреби извън етикета на кломифен са:

• Вторичен хипогонадизъм
• Подобряване на производителността за здрави спортисти
• Първични краткотрайни едностранни пристъпи на невралгиформно главоболие (SUNCT)

Противопоказания

Противопоказанията за употребата на кломифен са:

• Свръхчувствителност към кломифен
• Бременност
• Кърмене
• Анамнеза за чернодробно увреждане
• Чернодробно заболяване
• Ациклично кървене от матката
• Неконтролирана надбъбречна дисфункция
• Киста на яйчника, несвързана със синдром на поликистозни яйчници
• Органични интракраниални лезии
• Неконтролирано заболяване на щитовидната жлеза
• Тумор на хипофизата
• Риск от хипертриглицеридемия
• Рак на ендометриума

Предупреждения и предпазни мерки

Зрителни симптоми

Пациентите трябва да бъдат уведомени, че понякога по време на терапията с кломифен могат да се появят замъглявания или други визуални симптоми като петна или светкавици (сцинтилиращи скотоми). Честотата на тези зрителни симптоми нараства с увеличаване на общата доза или продължителността на терапията. Тези зрителни нарушения обикновено са обратими. Въпреки това са съобщени случаи на продължително зрително нарушение, като някои се появяват след преустановяване на лечението с кломифен. Зрителните нарушения могат да бъдат необратими, особено при увеличаване на дозата или продължителността на лечението. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че тези зрителни симптоми могат да направят дейности като шофиране или работа с машини по-опасни от обикновено, особено при условия на променливо осветление.

Тези визуални симптоми изглежда се дължат на засилване и удължаване на остатъчни изображения. Симптомите често се появяват първо или се засилват при излагане на ярко осветена среда. Въпреки че измерената зрителна острота обикновено не се повлиява, пациент от проучването, приемащ 200 милиграма кломифен дневно, развива замъгляване на зрението на 7-ия ден от лечението, което прогресира до силно намаляване на зрителната острота до 10-ия ден. Не е открита друга аномалия и зрителната острота се нормализира на 3-тия ден след спиране на лечението.

Съобщава се също за офталмологично определими скотоми и промени във функцията на клетките на ретината (електроретинографски). Пациент, лекуван по време на клинични проучвания, развива фосфени и скотоми по време на продължително приложение на кломифен, които изчезват до 32-ия ден след спиране на терапията.

Синдром на овариална хиперстимулация

Съобщава се за възникване на синдром на овариална хиперстимулация (OHSS) при пациенти, получаващи терапия с кломифен цитрат за индуциране на овулация. Синдромът на овариална хиперстимулация може да прогресира бързо (в рамките на 24 часа до няколко дни) и да се превърне в сериозно медицинско разстройство. В някои случаи OHSS възниква след циклична употреба на терапия с кломифен или когато медикамента се използва в комбинация с гонадотропини. Съобщавани са преходни аномалии на чернодробните функционални тестове, предполагащи чернодробна дисфункция, които могат да бъдат придружени от морфологични промени при чернодробна биопсия, свързани със синдром на овариална хиперстимулация.

Синдромът на овариална хиперстимулация е медицинско събитие, различно от неусложненото уголемяване на яйчниците. Клиничните признаци на този синдром в тежки случаи могат да включват грубо уголемяване на яйчниците, стомашно-чревни симптоми, асцит, диспнея, олигурия и плеврален излив. В допълнение, следните симптоми са докладвани във връзка с този синдром: перикарден излив, анасарка, хидроторакс, остър корем, хипотония, бъбречна недостатъчност, белодробен оток, интраперитонеален и овариален кръвоизлив, дълбока венозна тромбоза, усукване на яйчника и остър респираторен дистрес. Ранните предупредителни признаци на OHSS са коремна болка и раздуване, гадене, повръщане, диария и наддаване на тегло. Могат да възникнат повишени нива на стероиди в урината, различна степен на електролитен дисбаланс, хиповолемия, хемоконцентрация и хипопротеинемия. Настъпила е смърт поради хиповолемичен шок, хемоконцентрация или тромбоемболия. Поради крехкостта на уголемените яйчници при тежки случаи прегледът на корема и таза трябва да се извършва много внимателно. Ако се стигне до зачеване, може да настъпи бърза прогресия до тежка форма на синдрома.

За да се сведе до минимум опасността, свързана със случайно необичайно уголемяване на яйчниците, свързано с терапията с кломифен, трябва да се използва най-ниската доза, съответстваща на очакваните клинични резултати. Максималното уголемяване на яйчника, независимо дали е физиологично или абнормно, може да не настъпи до няколко дни след преустановяване на препоръчваната доза кломифен. Някои пациенти със синдром на поликистозни яйчници, които са необичайно чувствителни към гонадотропин, може да имат преувеличен отговор на обичайните дози кломифен. Следователно пациентите със синдром на поликистозни яйчници трябва да започнат с най-ниската препоръчвана доза и най-кратката продължителност на лечението за първия курс на лечение.

Бременност и кърмене

Употребата на кломифен при бременни жени е противопоказана, тъй като лечението не предлага полза при тази популация.

Наличните данни при хора не предполагат повишен риск от вродени аномалии над основния популационен риск. Проучванията за репродуктивна токсикология при животни обаче показват повишена загуба на ембриона/плода и структурни малформации. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема това лекарство, пациентката трябва да бъде уведомена за потенциалните рискове за плода.

Наличните данни при хора от епидемиологични проучвания не показват очевидна причинно-следствена връзка между периконцептуалната експозиция на кломифен и повишения риск от цялостни вродени дефекти или някаква специфична аномалия. Проучванията не са взели под внимание фактори, свързани с женския фертилитет, и не са били в състояние да се коригират за други важни объркващи фактори. В допълнение, наличните данни не подкрепят повишен процент на спонтанен аборт сред жени с намалена фертилност, лекувани с кломифен цитрат за индуциране на овулация.

На етикета на производителя няма данни дали кломифенът се екскретира в кърмата. Много лекарства се екскретират в човешкото мляко, така че трябва да се внимава, когато кломифен се прилага на кърмачки. Има съобщения, че кломифен може да намали лактацията при някои пациенти.

Нежелани лекарствени реакции

Някои съобщени неблагоприятни ефекти от употребата на кломифен включват:

• главоболие
• замаяност
• обостряне на психични заболявания
• гинекомастия
• тумор на тестисите
• вазомоторно зачервяване
• стомашно-чревни смущения
• масталгия.

Други чести нежелани реакции са:

• гадене
• повръщане
• уголемяване на яйчниците
• замъглено зрение
• сцинтилираща скотома
• необичайно маточно кървене
• болка в таза и хипертриглицеридемия.

Някои сериозни реакции към употребата на кломифен са многоплодна бременност, тромбоцитопения, панкреатит, риск от рак на яйчниците след продължителна употреба, повишен риск от злокачествен меланом, тежко зрително нарушение и чернодробно увреждане.

Съобщава се за синдром на овариална хиперстимулация (OHSS) при пациенти, използващи терапия с кломифен за индуциране на овулация. Синдромът на овариална хиперстимулация може да прогресира бързо (в рамките на 24 часа) и да се превърне в спешна медицинска помощ.

Пациентите на продължителна терапия с кломифен могат да покажат повишени серумни нива на дезмостерол. Това най-вероятно се дължи на пряка намеса в синтеза на холестерола. Въпреки това, серумните стероли при пациенти, получаващи препоръчаната доза кломифен, не се променят значително. Рядко се съобщава за рак на яйчниците при пациенти, които са приемали лекарства за фертилитет. Безплодието е основен рисков фактор за рак на яйчниците. Въпреки това епидемиологичните данни показват, че продължителната употреба на кломифен може да увеличи риска от граничен или инвазивен тумор на яйчниците.

Симптоми на предозиране

Няма докладвани токсични ефекти след остра употреба на кломифен. Признаците и симптомите на предозиране включват гадене, повръщане, зрителни смущения, вазомоторни вълни, скотома, уголемяване на яйчниците и болка в таза и корема. Кломифенът също е нефротоксичен след продължителна употреба.

Не е известен антидот при предозиране на кломифен. Въпреки това са необходими стомашна промивка и други поддържащи процедури. Има някои публикувани доказателства за възможна тератогенност, главно дефекти на невралната тръба и хипоспадия. Въпреки това е необходимо допълнително изследване, за да се позволи по-безопасното използване на кломифен.

Лекарствени взаимодействия

Лекарствените взаимодействия с кломифен не са документирани.

Съвместим е с препарати с гонадотропни хормони.

Фармакологични характеристики

Кломифен е перорално прилаган нестероиден овулационен стимулант, който действа като селективен модулатор на естрогенния рецептор (SERM). Кломифенът може да доведе до множествена овулация и следователно да увеличи риска от зачеване на близнаци. В сравнение с пречистения фоликулостимулиращ хормон, честотата на синдрома на овариална хиперстимулация е ниска. Може да има повишен риск от рак на яйчниците и наддаване на тегло. Кломифенът е способен да взаимодейства с тъканите, съдържащи естрогенни рецептори, включително хипоталамуса, хипофизата, яйчниците, ендометриума, вагината и шийката на матката. Той може да се конкурира с естрогена за местата за свързване на естрогенния рецептор и може да забави попълването на вътреклетъчните естрогенни рецептори. Кломифенът инициира поредица от ендокринни събития, кулминиращи в преовулаторен гонадотропинов скок и последващо разкъсване на фоликула. Първото ендокринно събитие, в отговор на курса на терапия с кломифен, е увеличаването на освобождаването на хипофизните гонадотропини. Това инициира стероидогенезата и фоликулогенезата, което води до растеж на яйчниковия фоликул и повишаване на циркулиращото ниво на естрадиол. След овулацията плазмените прогестерон и естрадиол се повишават и спадат, както биха се случили при нормален овулационен цикъл.

Механизъм на действие

Кломифенът има както естрогенни, така и антиестрогенни свойства, но точният му механизъм на действие не е определен. Изглежда, че кломифенът стимулира освобождаването на гонадотропини, фоликулостимулиращ хормон (FSH) и леутеинизиращ хормон (LH), което води до развитие и узряване на яйчникови фоликули, овулация и последващо развитие и функция на coprus luteum, което води до бременност. Освобождаването на гонадотропин може да бъде резултат от директно стимулиране на хипоталамо-хипофизната ос или от намалено инхибиращо влияние на естрогените върху хипоталамо-хипофизната ос чрез конкуриране с ендогенните естрогени на матката, хипофизата или хипоталамуса. Кломифен няма видими прогестационни, андрогенни или антрандрогенни ефекти и не изглежда да пречи на хипофизно-надбъбречната или хипофизно-щитовидната функция.

Абсорбция

В ранните клинични проучвания с радиомаркирани изследвания е показано, че кломифен цитратът се абсорбира лесно през устата.

Метаболизъм

Въз основа на клинично проучване на здрави доброволци с единична доза е очевидно, че зукломифенът има по-дълъг полуживот от енкломифен и може да остане по-дълъг от месец при тези доброволци.

Елиминиране

Около половината от перорално приложената доза кломифен се екскретира в урината (8%) и изпражненията.

Дозировка

Кломифен се предлага като перорална таблетка от 50 милиграма.

Индукция на овулация

Дозировката е 50 милиграма дневно (1 таблетка) в продължение на 5 дни, докато реакцията на яйчниците се изследва с помощта на лабораторни и клинични методи. Обикновено овулацията настъпва на 11-15 ден от цикъла. Ако няма ефект, кломифен се предписва от 5-ия ден на следващия менструален цикъл в доза от 100 милиграма на ден в продължение на 5 дни. Ако този опит не е придружен от успех, тогава лечението продължава в доза от 100 милиграма се повтаря още един цикъл. Ако няма овулация, след тримесечна почивка се провежда подобен тримесечен курс (с дневна доза от 100 милиграма), след което не се препоръчва да се продължи лечението. Общата доза кломифен по време на цикъла не трябва да надвишава 750 милиграма.

Лечението може да се повтори до 6 цикъла. Изрично се препоръчва ниска доза или продължителност на лечението при пациенти с PCOS за предотвратяване на синдрома на овариална хиперстимулация. Пациентите трябва да бъдат оценени, за да се изключи бременност, уголемяване на яйчниците или образуване на кисти на яйчниците между всеки цикъл на лечение.

Индукция на сперматогенезата

Схемата е 25 милиграма дневно (половин таблетка) за 25 дни и прекъсване за 5 дни. Алтернативно приложение е перорална таблетка от 25 милиграма през ден. Анализът на спермата за оценка на нивото и подвижността на сперматозоидите трябва да се извършва редовно. Дозата може да се увеличи до 50 милиграма дневно в продължение на 25 дни и да се спре за 5 дни.

Хронични краткотрайни едностранни пристъпи на невралгиформно главоболие (SUNCT)

Първоначалната препоръчвана доза е 50 милиграма перорално дневно. Максималната дневна доза е 100 милиграма перорално, докато пациентът изчезне от болката. Продължете няколко месеца, докато пациентът излезе от цикъла, след което кломифен цитратът трябва да се намали постепенно.

Заглавно изображение: CCO Public domain