естриол (estriol) | ATC G03CA04

Естриол е естрогенно лекарство и естествен стероиден хормон, който се използва при хормонална терапия при менопауза.

Естриолът е открит за първи път през 1930 година и скоро след това е въведен за медицинска употреба. Естриолови естери като естриол сукцинат също се използват. Въпреки че се използва по-рядко от други естрогени като естрадиол и конюгирани естрогени, естриолът е широко достъпен за медицинска употреба в Европа и другаде по света.

Показания

Естриол се използва в менопаузална хормонална терапия за лечение на симптоми на менопауза, като горещи вълни, вулвовагинална атрофия и диспареуния (труден или болезнен полов акт). Ползите от естриол върху костната минерална плътност и превенцията на остеопорозата са непоследователни и по-малко ясни. Установено е, че естриолът намалява риска от инфекции на пикочните пътища и други урогенитални симптоми. Комбинация от естриол и лактобацили като двоен естроген и пробиотик се предлага на пазара за лечение на вагинална атрофия и инфекции на пикочните пътища.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към естриол
• Известен, известен или предполагаем рак на гърдата
• Диагностицирани или подозирани естроген-зависими тумори (например рак на ендометриума)
• Кървене от влагалището с неизвестна етиология
• Нелекувана ендометриална хиперплазия
• Наличието на венозна тромбоза в момента и в историята
• Активно или скорошно тромбоемболично артериално заболяване (например ангина, миокарден инфаркт)
• Потвърдени тромбофилни нарушения (например дефицит на протеин С, протеин 5 или антитромбин III)
• Остро чернодробно заболяване или анамнеза за чернодробно заболяване, след което чернодробните функционални тестове не са се нормализирали
• Порфирия
• Бременност
• Период на кърмене

Предупреждения и предпазни мерки

За лечение на постменопаузални симптоми хормоно-заместителната терапия (ХЗТ) трябва да се започне само при симптоми, които влияят неблагоприятно на качеството на живот. Във всички случаи трябва да се извършва задълбочена оценка на рисковете и ползите от лечението поне веднъж годишно. ХЗТ трябва да продължи само за период от време, когато ползата надвишава риска. Терапията трябва да се прекрати, ако се установи противопоказание и/или ако се появят следните състояния:

• жълтеница и/или влошаване на чернодробната функция
• значително повишаване на кръвното налягане
• възобновяване на главоболие от мигренозен тип
• бременност.

Ако венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) се развие след започване на лечение с естриол, лечението трябва да се прекрати.

Рискът от рак на гърдата при интравагинално приложение на естриол не е известен. Доказано е, че употребата на естриол, за разлика от други естрогени, не е свързана с повишен риск от развитие на рак на гърдата.

Ако естриол се използва за показанието „пред- и следоперативно лечение на жени в постменопауза по време на операции с вагинален достъп“, трябва да се осигури профилактично лечение за предотвратяване на тромбоза.

Ако ВТЕ се развие след започване на употребата на естриол, лечението трябва да се преустанови.

Употребата на естриол води до леко понижаване на фоликулостимулиращия хормон и лутеинизиращия хормон.

Естриолът е слаб инхибитор на гонадотропините и няма други значими ефекти върху ендокринната система.

Бременност и кърмене

Употребата по време на бременност е противопоказана. Ако по време на лечение с естриол настъпи бременност, лечението трябва да се преустанови незабавно.

По-голямата част от епидемиологичните проучвания, проведени до момента относно непреднамереното излагане на плода на естрогени, не показват тератогенни или фетотоксични ефекти.

Не се препоръчва употребата по време на лактация (кърмене). Естриолът се екскретира в кърмата и може да намали производството на кърма.

Нежелани лекарствени реакции

Естриолът се понася добре и предизвиква сравнително малко нежелани реакции. Чувствителност на гърдите понякога може да се появи като страничен ефект на естриол. Могат да се появят локални реакции с вагинален естриол като дискомфорт (дразнене, парене, сърбеж) и секреция. Естриолът може да предизвика хиперплазия на ендометриума подобно на естрадиола и други естрогени и следователно трябва да се комбинира с прогестоген при жени с непокътнати матки, за да се предотврати този риск. Изглежда обаче, че типичните клинични дози вагинален естриол не са свързани с важен риск от ендометриална пролиферация или хиперплазия. Като такава, комбинацията с прогестоген може да не е необходима в случай на вагинален естриол. Някои проучвания предполагат, че това може да е вярно и за оралния естриол. Въпреки това, дозировката и честотата на приложение, както и консумацията на храна, могат да бъдат определящи фактори за това дали естриолът предизвиква ендометриална пролиферация или не.

Други нежелани реакции при прилагане на естриол могат да бъдат:

• От страна на метаболизма: рядко - задържане на течности.
• От нервната система: рядко - главоболие.
• От страна на органа на зрението: рядко - зрително увреждане.
• От сърдечно-съдовата система: рядко - артериална хипертония.
• От храносмилателната система: рядко - гадене.
• От страна на опорно-двигателния апарат: рядко - мускулни крампи на долните крайници.
• От гениталните органи и млечната жлеза: нечести - повишена чувствителност в млечната жлеза, болка в млечната жлеза, ациклично кървене.
• Общи нарушения: с неизвестна честота - грипоподобни симптоми.

Симптоми на предозиране

Естрогените и другите стероиди са сравнително безопасни при остро предозиране. Естриолът е оценен в единични перорални дози до 75 милиграма. Общите симптоми на предозиране на естроген при хора могат да включват гадене, повръщане, вагинално кървене и обратима феминизация. Въпреки че няма известни проучвания, описващи острата токсичност на предозирането на естроген при кучета, този вид е известно, че е по-чувствителен към токсичните ефекти на естрогените, отколкото хората и другите животни. Най-сериозният краткосрочен неблагоприятен ефект на естрогените при кучета е потискането на костния мозък и последващата панцитопения, която може да бъде животозастрашаваща.

Лекарствени взаимодействия

Метаболизмът на естрогените може да се засили, когато се използва в комбинация със съединения, които индуцират ензими, участващи в метаболизма на лекарствата, особено изоензими на цитохром Р450, като антиконвулсанти (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антимикробни средства (рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).

Ритонавир и нелфинавир проявяват индуциращи свойства, когато се използват в комбинация със стероидни хормони.

Билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), могат да индуцират естрогенния метаболизъм.

Повишеният метаболизъм на естрогените може да доведе до намаляване на техния клиничен ефект.

Естриол засилва ефекта на липидопонижаващите лекарства.

Отслабва действието на мъжките полови хормони, антикоагуланти, антидепресанти, диуретици, антихипертензивни, хипогликемични средства.

Общата анестезия, опиоидните аналгетици, анксиолитиците, някои антихипертензивни лекарства и етанол намаляват ефективността на лекарството.

Фолиевата киселина и лекарствата за щитовидната жлеза засилват ефектите на естриола.

Фармакологични характеристики

Естриолът е естроген или агонист на естрогенните рецептори (ER), ERα и ERβ. По отношение на относителния афинитет на свързване (RBA) за ERs в сравнение с естрадиол, в едно проучване беше установено, че притежава 11 до 14% от RBA за човешкия ERα и 18 до 21% от RBA за човешкия ERβ. Неговият относителен трансактивационен капацитет при ERs в сравнение с естрадиол е 11% при ERα и 17% при ERβ.

Естриолът е много по-малко мощен естроген от естрадиола и е донякъде слаб и нетипичен в свойствата си. Приложен чрез подкожна инжекция в мишки, естрадиолът е около 10 пъти по-мощен от естрона и около 100 пъти по-мощен от естриола. При клинична употреба се смята, че естриолът е слабо естрогенен в определени тъкани, като черния дроб и ендометриума, но предизвиква изразени и пълни естрогенни реакции във вагиналния епител. Установено е, че лекарството намалява горещите вълни, подобрява вагиналната атрофия, обръща постменопаузалния спад в дебелината на кожата и съдържанието на колаген, потиска секрецията на гонадотропин и предизвиква пролиферация на епитела на гърдата. Обратно, естриолът не повлиява последователно костната резорбция или риска от фрактури, не изглежда да увеличава плътността на гърдите и при перорални дози от 2 до 4 милиграма/ден не повлиява чернодробните протеини, липидния метаболизъм или хемостатичните параметри. Освен това, вагиналният естриол не изглежда да предизвиква пролиферация на ендометриума или да повишава риска от хиперплазия на ендометриума, а някои проучвания са установили, че това важи и за оралния естриол. От друга страна, изглежда, че естриолът може да е в състояние да стимулира растежа на активния рак на гърдата.

При перорален път при жени, естриолът има приблизително 30% от ефикасността на естрадиола по отношение на облекчаване на горещи вълни и потискане на секрецията на фоликулостимулиращ хормон и около 20% от ефикасността на естрадиола при стимулиране на производството на черния дроб с висока плътност липопротеин (HDL) холестерол. Проучване на инхибирането на овулацията от естрогени при жени установи, че предотвратяването на овулацията се наблюдава с 5 милиграма/ден перорален естриол само в 1 от 7 цикъла. Поради различните си ефекти от тези на естрадиола, естриолът може да се счита за по-безопасен естроген в някои отношения.

Абсорбция

Естриолът има значителна бионаличност, но неговата ефективност е ограничена от бързия метаболизъм и екскреция и относително слабата му естрогенна активност. При перорално приложение, по време на метаболизма при първо преминаване, значителна част от естриола се конюгира чрез сулфатиране в естриол сулфат и бързо се екскретира. Само около 10 до 20% от дозата естриол остава в кръвообращението и от това само около 1 до 2% присъства в неговата активна, неконюгирана форма. Пиковите нива на естриол се постигат около 1 до 3 часа след перорална доза. Подобно на случая с прогестерона, пероралният прием на естриол с храна значително подобрява усвояването му. В допълнение, поради ентерохепаталното рециклиране, приемането на храна 4 часа след перорален прием на естриол може да доведе до втори пик в нивата на естриол.

Разпределение

Подобно на естрадиола, но за разлика от естрона, естриолът се натрупва в прицелните тъкани. Свързването на естриола с плазмените протеини е приблизително 92%, като около 91% е свързан с албумин, 1% е свързан с глобулин, свързващ половите хормони (SHBG), и 8% е свободен или несвързан. Естриолът има много нисък афинитет към SHBG, само с около 0,3% от афинитета на тестостерона към този протеин (или около 0,6% от този на естрадиола). В сравнение с естрадиола, който е около 98% свързан с плазмените протеини, значително по-голяма част от естриола е несвързана в кръвообращението и следователно е налична за биологична активност (съответно 2% спрямо 8%). Това изглежда обяснява по-голямата от очакваната биологична активност на естриола спрямо естрадиола, когато се има предвид неговият афинитет към естрогенните рецептори.

Метаболизъм

Естриолът се метаболизира екстензивно чрез конюгация, включително глюкурониране и сулфатиране. Глюкуронирането на естриол се извършва главно в чревната лигавица, докато сулфатирането се извършва в черния дроб. По-малки количества естриол могат да бъдат окислени и хидроксилирани на различни позиции. Една такава реакция е трансформация в 16алфа-хидроксиестрон. Естриолът е краен продукт от фаза I на естрогенния метаболизъм и не може да се превърне в естрадиол или естрон. Основните метаболити на естриол са естрогенни конюгати, включително естриол сулфати, естриол глюкурониди и смесени естриол сулфат/глюкурониди конюгати. Известно е, че 16алфа-хидроксиестронът се среща и като метаболит на естриол.

Екскреция

Естриолът се екскретира повече от 95% в урината. Това се дължи на факта, че конюгатите на естриол в дебелото черво са напълно хидролизирани чрез бактериални ензими и на свой ред естриолът в тази част на тялото се реабсорбира в тялото. Установено е, че основните метаболити в урината на екзогенния естриол, прилаган чрез интравенозна инжекция при павиани, са естриол 16алфа-глюкуронид (65,8%), естриол 3-глюкуронид (14,2%), естриол 3-сулфат (13,4%) и естриол 3-сулфат 16алфа-глюкуронид (5,1%). Метаболизмът и отделянето на естриол при тези животни много прилича на това, което се наблюдава при хора.

Дозировка

Естриолът се предлага под формата на таблетки за перорално приложение, вагинален крем и вагинални супозитории. Предлага се и без рецепта или от аптеките за смесване под формата на кремове за локално приложение. Лекарството се предлага както като естриол, така и под формата на естриол естер пролекарства като естриол сукцинат, естриол ацетат бензоат и естриол трипропионат, както и полимерния естер пролекарство полиестриол фосфат.

Честотата и продължителността на употреба на естриол се определят индивидуално в зависимост от показанията и режима на лечение.

При перорално приложение дозата е 1-8 милиграма/ден, в зависимост от използвания режим на лечение.

Интравагинално, в зависимост от използваната лекарствена форма, дозата може да бъде 50 микрограма/ден или 500 микрограма/ден.

Заглавно изображение: CCO Public domain