бемпедоева киселина и езетимиб (bempedoic acid and ezetimibe) | ATC C10BA10

Комбинацията от бемпедоева киселина и езетимиб представлява вид перорална липидопонижаваща терапия, предназначена за пациенти с първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия, при които целевите стойности на LDL холестерола не се постигат със статин, както и при пациенти с наличие на статинова непоносимост. Бемпедоевата киселина инхибира ATP-цитрат лиазата, представляващ специфичен ензим, разположен по-високо по веригата от HMG-CoA редуктазата (прицелен ензим и основно място на действие на статините), докато езетимиб блокира чревната абсорбция на холестерол. Комбинацията осигурява адитивно понижение на LDL холестерола, без да повишава значимо риска от миопатия. Основните рискове включват хиперурикемия, повишен риск от подагра, умерени повишения на трансаминазите и редки случаи на тендинопатия.

Показания

Комбинацията бемпедоева киселина и езетимиб е показана при първична хиперхолестеролемия (включително хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия) и при смесена дислипидемия.

Като допълнение към диета при възрастни пациенти може да се назначи в комбинация със статин, когато LDL холестеролът не е адекватно контролиран с максимално поносима доза статин или с други липидопонижаващи средства. Комбинацията може да се приложи самостоятелно или заедно с други липидопонижаващи средства при пациенти със статинова непоносимост или при които статин е противопоказан.

Противопоказания

Комбинацията бемпедоева киселина и езетимиб е противопоказана при:

• свръхчувствителност: непомосимост, свръхчувствителност или потвърдена алергия към бемпедоева киселина, езетимиб или към някое от помощните вещества
• бременност: по време на бременност съществува повишен риск, особено при комбиниране със статин (поради тератогенен потенциал на статините и недостатъчно данни за езетимиб и бемпедоевата киселина)
• лактация: комбинацията не се препоръчва по време на кърмене, особено когато се прилага съвместно със статин
• чернодробни увреждания: при активно чернодробно заболяване или персистиращо, необяснено повишение на серумните трансаминази (при приложение в комбинация със статин), както и при тежка чернодробна недостатъчност (ограничени данни и потенциален риск поради участието на черния дроб в метаболизма и ефекта върху липидния обмен) не се препоръчва приложение на тази комбинация

Част от противопоказанията, особено свързаните с чернодробната функция и бременността, произтичат от едновременното приложение със статин, а не толкова от самата двойна комбинация.

Предупреждения и предпазни мерки

Преди започване на терапията с бемпедоева киселина и езетимиб е важно да се обмислят някои съображения, като основните предупреждения и предпазни мерки касаят следните състояния:

• хиперурикемия и подагра: бемпедоевата киселина може да повиши серумната пикочна киселина, като са наблюдавани случаи на подагрозни пристъпи, особено при пациенти с анамнеза за подагра или хиперурикемия. Препоръчва се проследяване на пикочната киселина при рискови пациенти
• тендинопатия и руптура на сухожилия: съобщени са редки случаи (включително руптура на ахилесово сухожилие), по-чести при възраст над 60 години, при съпътстваща терапия с кортикостероиди или флуорохинолони, бъбречна недостатъчност или предходни тендинопатии. При болка, оток или възпаление в областта на сухожилие лечението трябва да се прекрати
• чернодробна функция: при комбиниране на езетимиб и бемпедоева киселина със статин е възможно повишение на трансаминазите. Препоръчва се изходна оценка и последващ контрол при клинични индикации
• миопатия: рискът е нисък, но при комбиниране със статини следва да се има предвид потенциално адитивен ефект
• бъбречна функция: при тежко бъбречно увреждане данните са ограничени, поради което се препоръчва приложение с повишено внимание

Макар да намалява ефективно нивата на LDL холестерола, индивидуалната оценка на сърдечно-съдовия риск остава задължителна при избор на терапия.

Бременност и кърмене

Няма достатъчно данни за безопасността на бемпедоева киселина при бременни жени.

Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност при експозиции, по-високи от терапевтичните. Езетимиб също няма адекватни контролирани данни при бременност.

Комбинацията не се препоръчва по време на бременност, особено когато се прилага със статин, тъй като статините са противопоказани поради потвърден потенциален тератогенен риск и нарушаване на холестеролния синтез, който е съществен за ембрионалното развитие.

При установяване на бременност терапията трябва да бъде преустановена.

Не е известно дали бемпедоевата киселина се екскретира в кърмата. Езетимиб и неговите метаболити се откриват в млякото при животински модели. Поради потенциален риск за кърмачето, приложението по време на кърмене не се препоръчва, особено в комбинация със статин.

Нежелани лекарствени реакции

Профилът на безопасност на комбинацията бемпедоева киселина и езетимиб отразява този на двата компонента, като повечето реакции са леки до умерени и най-често включват:

• чести нежелани реакции: хиперурикемия, подагрозни пристъпи (по-чести при предразположени пациенти), повишение на чернодробните трансаминази, инфекции на горните дихателни пътища, коремна болка, диария, миалгия
• нечести нежелани реакции: тендинопатия (включително болка и възпаление на сухожилия), повишение на креатинин, анемия, умора и други
• редки или с неизвестна честота: руптура на сухожилие, свръхчувствителност (обрив, ангиоедем), изразено повишение на трансаминазите при комбиниране със статин

Рискът от миопатия е значително по-нисък в сравнение със статините, тъй като бемпедоевата киселина не се активира в скелетната мускулатура.

Проследяване на пикочна киселина и чернодробни ензими е разумно при рискови пациенти.

Симптоми на предозиране

Няма специфичен клиничен опит със значимо предозиране на фиксираната комбинация бемпедоева киселина и езетимиб. Данните са ограничени, като очаквани прояви са усилване на известните нежелани реакции, а именно изразена хиперурикемия и евентуален подагрозен пристъп, гастроинтестинални оплаквания (гадене, коремна болка, диария), повишение на трансаминазите, миалгия.

Липсва специфичен антидот, като при предозиране се препоръчва симптоматично и поддържащо лечение, мониториране на чернодробни ензими, креатинин и пикочна киселина, клинично наблюдение за мускулни симптоми и болка в сухожилия.

Бемпедоевата киселина е силно протеин-свързана, поради което хемодиализата вероятно няма да има съществен ефект, във връзка с което не се прилага рутинно.

Фармакологични характеристики

Бемпедоевата киселина представлява инхибитор на ATP-цитрат лиазата, представляваща ензим, разположен по-високо по метаболитната верига от HMG-CoA редуктазата. Потиска чернодробния синтез на холестерол, което води до компенсаторно увеличаване на LDL-рецепторната експресия и повишен клирънс на LDL холестерола. Представлява пролекарство (предлекарство).

Езетимиб намалява чревната абсорбция на холестерол и фитостероли, което също води до повишена експресия на LDL-рецептори в черния дроб.

Комбинацията осигурява двойна блокада, а именно намален ендогенен синтез и намалена екзогенна абсорбция, съответно настъпва адитивно понижение на LDL холестерола (средно около 40 процента при пациенти без статин и още по-изразено при добавяне към статин).

Бемпедоевата киселина има добра перорална бионаличност, висок процент на свързване към плазмените протеини, чернодробен метаболизъм чрез глюкуронидиране. Плазменият полуживот е в рамките на 21 часа, а екскрецията е предимно бъбречна и в по-слаба степен чрез фекалните маси.

Езетимиб показва бърза абсорбция и екстензивна ентерохепатална циркулация, висок процент на свързване към палзмените протеини и полуживот около 22 часа.

Екскрецията му от организма е фекална и бъбречна.

Дозировка

Препоръчителната доза на фиксираната комбинация при възрастни включва 180 милиграма бемпедоева киселина и 10 милиграма езетимиб, като се приема по една таблетка перорално веднъж дневно, независимо от храненето.

Може да се прилага като допълнение към максимално поносима доза статин, самостоятелно при статинова непоносимост или в комбинация с други липидопонижаващи средства.

При леко до умерено чернодробно или бъбречно увреждане не се изисква корекция на дозата, докато при тежко чернодробно или бъбречно увреждане не се препоръчва.

Не се налага корекция на дозата при лица над 65 години, но следва клинично наблюдение за тендинопатия и хиперурикемия.

Лекарствени взаимодействия

Взаимодействията, свързани с бемпедоева киселина, създават по-висок риск от мипатия при използване на по-високи дози. Бемпедоевата киселина повишава плазмените концентрации на симвастатин и правастатин, поради което се препоръчва използване на адоза до 20 милиграма симвастатин дневно и до 40 милиграма правастатин дневно.

Бемпедоевата киселина може да повиши пикочната киселина, като може да се наложи корекция на терапията при пациенти, приемащи урикозурични средства или алопуринол.

Потенциално повишаване на експозицията на циклоспорин е възможна при едновременна употреба с бемпедоева киселина, поради което се препоръчва мониториране.

Взаимодействия, свързани с езетимиб, изискват повишено внимание при едновременно приложение с циклоспорин, фибрати, холестирамин и други жлъчнокиселинни секвестранти.

Комбинацията бемпедоева киселина с езетимиб е подходяща при пациенти с полимедикация, но изисква внимание при съпътстваща статинова терапия и при пациенти с анамнеза за подагра.

Достъп до пациента

Комбинацията бемпедоева киселина и езетимиб представлява форма на перорална терапия, което улеснява придържането в сравнение с инжекционните липидопонижаващи средства.

Прилага се веднъж дневно, без връзка с храненето, което допълнително подобрява комплайънса на пациентите.

Подходяща е за пациенти със статинова непоносимост, недостатъчен контрол на нивата на LDL холестерола въпреки максимално поносима статинова терапия, висок или много висок сърдечно-съдов риск, при които се цели допълнително понижение на LDL холестерола преди преминаване към биологична терапия.

Изображения: freepik.com