тикагрелор (ticagrelor) | ATC B01AC24

Тикагрелор е синтетично лекарство, което е производно на нуклеозидни аналози (клас циклопентилтриазолопиримидини) и принадлежи към групата на антитромбоцитните средства.

Показания за употреба

Тикагрелор е показан за намаляване на риска от сърдечносъдова смърт, миокарден инфаркт и инсулт при пациенти с остър коронарен синдром или анамнеза за миокарден инфаркт. Тикагрелор е показан също за намаляване на риска от първи миокарден инфаркт или инсулт при пациенти с висок риск с коронарна артериална болест.

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към тикагрелор.
• Активно патологично кървене.
• Анамнеза за интракраниална хеморагия.
• Тежко чернодробно увреждане.
• Съвместното приложение на тикагрелор с мощни инхибитори на CYP3А4 (например кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир), тъй като може да доведе до значително повишение на експозицията на тикагрелор.

Предупреждения и предпазни мерки

Риск от кървене

Приложението на тикагрелор при пациенти с известен повишен риск от кървене трябва да се прецени спрямо ползата по отношение на предпазването от атеротромботични инциденти. Ако е клинично показан, тикагрелор трябва да се прилага с повишено внимание при пациентите със склонност към кървене (напр. поради скорошна травма, операция, нарушения в кръвосъсирването, активен или скорошен стомашно-чревен кръвоизлив) тези, които са с повишен риск от травма.

Приложението на тикагрелор е противопоказано при пациенти с активно патологично кървене, при такива с анамнеза за интракраниална хеморагия и при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Пациенти, приемащи едновременно лекарствени продукти, които могат да повишат риска от кървене (напр. нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), перорални антикоагуланти и/или фибринолитици) в рамките на 24 часа от приема на тикагрелор. Трансфузията на тромбоцитна маса не обръща антитромботичния ефект на тикагрелор при здрави доброволци и е малко вероятно да има клинична полза при пациенти с кървене. Понеже едновременното приложение на тикагрелор с дезмопресин не скъсява времето на кървене, вероятно дезмопресин няма да бъде ефикасен за овладяване на кръвоизлив.

Антифибринолитичното лечение (аминокапронова или транексамова киселина) и/или терапията с рекомбинантен фактор VIIa могат да ускорят кръвосъсирването. Приемът на тикагрелор може да се възобнови, след като причината за кървенето е открита и то е овладяно.

Операции

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да информират лекарите и стоматолозите си, че приемат тикагрелор, преди да им бъде назначена някаква хирургична интервенция и преди да започнат да приемат нов лекарствен продукт. Ако пациентът подлежи на планова операция и антиагрегантният ефект е нежелан, тикагрелор трябва да се спре 5 дни преди хирургичната интервенция.

Пациенти с предшестващ исхемичен инсулт

Пациенти с остър коронарен синдром с предшестващ исхемичен инсулт могат да бъдат лекувани с тикагрелор в продължение най-много до 12 месеца. Поради това, при липса на данни, лечение повече от една година не се препоръчва при тези пациенти.

Чернодробно увреждане

Употребата на тикагрелор е противопоказана при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Има ограничен опит с тикагрелор при пациенти с умерено чернодробно увреждане, поради това при тези пациенти се препоръчва повишено внимание.

Рискови за развитие на брадикардия пациенти

Холтер ЕКГ мониториране показва повишена честота предимно на асимптомни вентрикуларни паузи по време на лечение с тикагрелор в сравнение с клопидогрел. Пациентите с повишен риск от развитие на брадикардия (напр. пациенти със синдром на болния синусов възел без пейсмейкър, AV-блок ІІ или ІІІ степен, или такива със свързани с брадикардия синкопи) са изключени от основните проучвания за оценка на безопасността и ефикасността на тикагрелор. Следователно, поради ограничения клиничен опит, тикагрелор трябва да се използва с повишено внимание при тези пациенти.

Диспнея

Диспнея се съобщава при пациентите, лекувани с тикагрелор. Диспнеята обикновено е лека до умерена по интензитет и често отзвучава без необходимост от прекъсване на лечението. При пациентите с астма/хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) може да има повишен абсолютен риск от възникване на диспнея с тикагрелор. Тикагрелор трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за астма и/или ХОББ. Механизмът все още не е изяснен. Ако пациентът съобщи за нововъзникнала, продължителна или влошена диспнея, това трябва да се изследва цялостно и ако не се толерира, лечението с тикагрелор трябва да се спре.

Централна сънна апнея

В постмаркетинговия период при пациенти, приемащи тикагрелор, се съобщава за централна сънна апнея, включително дишане на Cheyne-Stokes. При съмнение за централна сънна апнея, трябва да се обмисли допълнителна клинична оценка.

Повишаване на креатинина

Нивата на креатинина могат да се повишат по време на лечението с тикагрелор. Механизмът все още не е изяснен. Бъбречната функция трябва да се проверява съгласно стандартната медицинска практика. При пациенти с остър коронарен синдром се препоръчва също да се провери бъбречнатафункция един месец след започване на лечението с тикагрелор, като се обръща особено внимание на пациенти над 75 години, пациенти с умерена/тежка бъбречна недостатъчност и такива, които получават съпътстваща терапия с ангиотензин рецепторни блокери.

Увеличаване на пикочната киселина

Хиперурикемия може да възникне по време на лечение с тикагрелор. Трябва да се внимава при пациенти с анамнеза за хиперурикемия или подагрозен артрит. Като предпазна мярка не се насърчава употребата на тикагрелор при пациенти с уремична нефропатия.

Тромботична тромбоцитопенична пурпура

Тромботична тромбоцитопенична пурпура се съобщава много рядко при употреба на тикагрелор. Характеризира се с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, свързана с неврологични находки, бъбречна дисфункция или висока температура. Тромботична тромбоцитопенична пурпура е потенциално летално състояние, изискващо бързо лечение, включително плазмафереза.

Ранно преустановяване

Ранното спиране, на която и да е антиагрегантна терапия, включително и с тикагрелор, може да доведе до повишаване на риска от сърдечно-съдова смърт, миокарден инфаркт или инсулт вследствие на подлежащото заболяване на пациента. Следователно, трябва да се избягва преждевременноспиране на терапията.

Нежелани лекарствени ефекти

Честите нежелани реакции са повишен риск от кървене (което може да бъде тежко) и задух (диспнея). Диспнеята обикновено е преходна и лека до умерена по тежест, с по-висок риск при под 1 месец, 1–6 месеца и над 6 месеца проследяване в сравнение с клопидогрел. Прекратяването на терапията е рядко, въпреки че някои пациенти не продължават или сменят терапиите. Въпреки това пациентите трябва да бъдат успокоени да продължат терапията, тъй като тикагрелор не оказва влияние върху ефикасността и безопасността при остър коронарен синдром. Освен това няма връзка между диспнея и неблагоприятни промени в сърдечната и белодробната функция при пациенти без изходен остър коронарен синдром, сърдечна недостатъчност или значимо белодробно заболяване.

Вентрикуларни паузи над 3 секунди могат да се появят при пациенти с остър коронарен синдром през първата седмица от лечението, но е вероятно да бъдат предимно асимптоматични и преходни, без да причиняват повишени клинични брадикардни нежелани събития. Алергични кожни реакции като обрив и сърбеж са наблюдавани при по-малко от 1% от пациентите.

Други нежелани реакции могат да включват:

• главоболие
• световъртеж
• кашлица
• гадене
• диария
• неравномерен сърдечен ритъм
• високо кръвно налягане
• болка в гърба
• ниско кръвно налягане
• умора и болка в гърдите

Бременност и кърмене

Няма или има ограничено количество данни за употребата на тикагрелор при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Тикагрелор не се препоръчва по време на бременност.

Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на тикагрелор и активния му метаболит в млякото. Не може да се изключи риск при новородени/кърмачета. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се прекрати/да не се прилага терапия с тикагрелор, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Симптоми на предозиране

Пациентите, претърпели предозиране, могат да се проявят с кървене, гадене, повръщане, диария и вентрикуларни паузи. Предозирането може да се овладее чрез симптоматично и поддържащо лечение, включително мониториране на ЕКГ.

Лекарствени взаимодействия

Тикагрелор е преди всичко субстрат на CYP3A4 и слаб инхибитор на CYP3A4. Тикагрелор е също субстрат на P-гликопротеина (Р-gp) и слаб инхибитор на P-gp и може да повиши експозицията на субстрати на P-gp.

Инхибитори на CYP3A4

Мощни инхибитори на CYP3A4 – едновременното приложение на кетоконазол с тикагрелор води до повишаване на максималната концентрация и AUC (е определен интеграл от крива, която описва изменението на концентрацията на лекарството в кръвната плазма като функция на времето) на тикагрелор, съответно 2,4 пъти и 7,3 пъти. Максималната концентрация (Cmax) и AUC на активния метаболит се понижават, съответно с 89 % и 56 %. Очаква се и други мощни инхибитори на CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) да имат сходни ефекти, и поради тази причина, съпътстващото приложение на мощни CYP3A4 инхибитори с тикагрелор е противопоказно.

Умерени инхибитори на CYP3A4 – едновременното приложение на дилтиазем с тикагрелор повишава максималната концентрация на тикагрелор с 69 %, а AUC – до 2,7 пъти и понижава Cmax на активния метаболит с 38 %, докато AUC остава непроменена. Тикагрелор не оказва влияние върху плазмената концентрация на дилтиазем. Очаква се другите умерени инхибитори на CYP3A4 (например ампренавир, апрепитант, еритромицин и флуконазол) да имат сходен ефект и също да могат да се прилагат едновременно с тикагрелор.

Наблюдавана е 2 пъти увеличена експозиция на тикагрелор след консумация на големи количества сок от грейпфрут дневно (3x200 милилитра). Тази степен на повишена експозиция не се очаква да бъде клинично значима за повечето пациенти.

Индуктори на CYP3A

Едновременното приложение на рифампицин и тикагрелор води до понижаване на Cmax и AUC на тикагрелор съответно със 73 % и 86%. Cmax на активния метаболит не се променя, а AUC се понижава съответно с 46 %. Очаква се другите индуктори на CYP3A (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) също да понижават експозицията на тикагрелор. Едновременното приложение на тикагрелор с мощни индуктори на CYP3A може да понижи експозицията и ефикасността на тикагрелор, и поради тази причина не се насърчава тяхното съпътстващо приложение с тикагрелор.

Циклоспорин (инхибитор на P-gp и CYP3A)

Едновременното приложение на циклоспорин (600 милиграма) с тикагрелор води до повишаване на Cmax и AUC на тикагрелор съответно 2,3 пъти и 2,8 пъти. При наличието на циклоспорин, AUC на активния метаболит се повишава с 32 %, а Cmax се понижава с 15 %. Няма налични данни за едновременната употреба на тикагрелор с други активни вещества, които също са мощни инхибитори на P-gp и умерени инхибитори на CYP3A4 (например верапамил, хинидин), които също могат да повишат експозицията на тикагрелор. Ако комбинацията не може да бъде избегната, тяхното едновременно приложение трябва да се извършва с повишено внимание.

Други

Клиничните проучвания за фармакологични взаимодействия показват, че едновременното приложение на тикагрелор с хепарин, еноксапарин и ацетилсалицилова киселина или дезмопресин не оказват въздействие върху фармакокинетиката на тикагрелор или активния му метаболит, или върху АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, в сравнение с тикагрелор, приложен самостоятелно. Ако е клинично показано, лекарствени продукти, които изменят хемостазата, трябва да се използват с повишено внимание в комбинация с тикагрелор.

Наблюдавана е забавена и понижена експозиция на перорални инхибитори на P2Y12, включително тикагрелор и неговия активен метаболит при пациенти с остър коронарен синдром лекувани с морфин (35% понижаване на експозицията на тикагрелор). Това взаимодействие може да е свързано с намален стомашно-чревен мотилитет и да се отнася за други опиоиди.

Симвастатин

Едновременното приложение на тикагрелор със симвастатин води до повишаване на Cmax и AUC на симвастатин съответно с 81 % и 56 %, както и на повишаване на Cmax и AUC на симвастатиновата киселина съответно с 64 % и 52 %, като в отделни случаи се достига 2- до 3-кратно повишаване. Едновременното приложение на тикагрелор и симвастатин в доза, надвишаваща 40 милиграма дневно, може да доведе до нежелани реакции на симвастатин и трябва да се прецени спрямо потенциалните ползи. Симвастатин не оказва влияние върху плазмените концентрации на тикагрелор.

Аторвастатин

Едновременното приложение на аторвастатин и тикагрелор води до повишаване на Cmax и AUC на аторвастатиновата киселина съответно с 23 % и 36 %. Сходно повишаване на AUC и Cmax е наблюдавано при всички метаболити на аторвастатиновата киселина. Тези повишени стойности не се считат за клинично значими.

Розувастатин

Тикагрелор може да повлияе бъбречната екскреция на розувастатин, увеличавайки риска от кумулиране на розувастатин. Въпреки че точният механизъм не е известен, в някои случаи едновременното приложение на тикагрелор и розувастатин води до намаляване на бъбречната функция, повишено ниво на креатинкиназа и рабдомиолиза.

Перорални контрацептиви

Едновременното приложение на тикагрелор с левоноргестрел и етинил естрадиол води до повишаване на експозицията към етинил естрадиол с приблизително 20 %, но не повлиява фармакокинетиката на левоноргестрел. При едновременно приложение на левоноргестрел и етинил естрадиол с тикагрелор не се очаква клинично значим ефект върху ефикасността на пероралния контрацептив.

Друга съпътстваща терапия

В клиничните проучвания тикагрелор е прилаган едновременно с ацетилсалицилова киселина, инхибитори на протонната помпа, статини, бета-блокери, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) и ангиотензин ІІ рецепторни блокери, необходими за лечение на съпътстващи заболявания за дълъг период, а също и хепарин, нискомолекулен хепарин и интравенозни инхибитори на GpIIb/IIIa за кратко време. Не са налични данни за наблюдавани клинично значими нежелани взаимодействия при употреба на тези лекарствени продукти.

Едновременното приложение на тикагрелор с хепарин, еноксипарин или дезмопресин няма ефект върху активираното парциално тромбопластиново време (aPTT), активираното време на съсирване (АСТ) или изследванията на фактор Ха. Все пак, поради потенциалните фармакодинамични взаимодействия, едновременното приложение на тикагрелор с лекарствени продукти, за които е известно, че променят хемостазата, трябва да се извършва с повишено внимание.

Фармакологични характеристики

Тикагрелор е съединение от класа на циклопентилтриазолопиримидините, който е перорален антагонист с директно действие на P2Y12 рецептора, като се свързва с него селективно и обратимо и предотвратява АДФ-медиираната, зависеща от P2Y12 тромбоцитна активация и агрегация. Тикагрелор не предотвратява свързването с АДФ, а когато се свързва с P2Y12 рецептора, възпрепятства сигналната трансдукция, индуцирана от АДФ. Тъй като тромбоцитите участват в инициирането и/или развитието на тромботичните усложнения на атеросклеротичната болест, е доказано, че инхибирането на тромбоцитната функция намалява риска от сърдечно-съдови събития, като смърт, миокарден инфаркт или инсулт.

Тикагрелор също увеличава локалните ендогенни нива на аденозина чрез инхибиране на еквилибриращия нуклеозиден транспортер-1 (ENT-1). Документирано е, че при здрави лица и пациенти с остър коронарен синдром, тикагрелор увеличава следните ефекти, индуцирани от аденозин: вазодилатация (измерена чрез увеличаването на коронарния кръвоток при здрави доброволци и пациенти с остър коронарен синдром; главоболие), инхибиране на тромбоцитната функция (в човешка цяла кръв in vitro) и диспнея. Връзката между наблюдаваните увеличения на аденозин и клиничните резултати, обаче (например заболеваемост-смъртност), не е категорично изяснена.

Дозировка и начин на употреба

Тикагрелор е за перорално приложение, може да се приема със или без храна. При пациентите, които не могат да преглъщат цяла (цели) таблетка(и), таблетките могат да бъдат стрити на фин прах, да се смесят с половин чаша вода и да се изпият веднага.

При остри коронарни синдроми лечението трябва да започва с еднократна натоварваща доза от 180 милиграма, след което се продължава с доза 90 милиграма два пъти дневно. Препоръчва се лечението с 90 милиграма два пъти дневно да продължи 12 месеца при пациенти с остър коронарен синдром, освен ако няма клинични показания за прекъсване на приема.

При анамнеза за миокарден инфаркт 60 милиграма два пъти дневно е препоръчителната доза, когато е необходимо удължено лечение на пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт от поне една година и висок риск от атеротромботично събитие. Лечението може да бъде започнато без прекъсване, като продължаваща терапия след началното лечение от една година с 90 милиграма или терапия с друг аденозин дифосфат (АДФ) рецепторен инхибитор при пациенти с остър коронарен синдром и висок риск от атеротромботично събитие.

Лечението може да бъде започнато също и до 2 години от миокарден инфаркт или до една година след спиране на предшестващото лечение с АДФ-рецепторен инхибитор. Има ограничени данни за ефикасността и безопасността на удължено лечение с тикагрелор над 3 години.

Ако е необходима смяна на терапията, първата доза тикагрелор трябва да бъде приложена 24 часа след последната доза на другото антитромботично лекарство.

Заглавно изображение: CCO Public domain