варфарин (warfarin) | ATC B01AA03

Варфарин е антагонист на витамин К, използван за лечение на венозен тромбоемболизъм, белодробен емболизъм, тромбоемболизъм с предсърдно мъждене, тромбоемболизъм с протезиране на сърдечна клапа и тромбоемболични събития след миокарден инфаркт.

Варфаринът за първи път влиза в широкомащабна търговска употреба през 1948 година като отрова за плъхове. Официално е одобрен като лекарство за лечение на кръвни съсиреци при хора от Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) през 1954 година. През 1955 година репутацията на варфарин като безопасно и приемливо лечение е подсилена, когато президентът Дуайт Д. Айзенхауер е лекуван с варфарин след масивен инфаркт. Лечението на Айзенхауер дава тласък на трансформация в медицината, при която коронарната артериална болест, артериалните плаки и исхемичните инсулти са лекувани и защитени от тях с помощта на антикоагуланти като варфарин. Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация. Варфарин се предлага като генерично лекарство и под много търговски наименования.

Показания

Варфарин се използва за намаляване на склонността към тромбоза или като вторична профилактика (предотвратяване на следващи епизоди) при лица, които вече са образували кръвен съсирек (тромб). Лечението с варфарин може да помогне за предотвратяване на образуването на бъдещи кръвни съсиреци и да помогне за намаляване на риска от емболия (миграция на тромб към място, където блокира кръвоснабдяването на жизненоважен орган).

Варфаринът е най-подходящ за антикоагулация (инхибиране на образуването на съсиреци) в области с бавно течаща кръв (като във вените и събраната кръв зад изкуствени и естествени клапи) и в кръв, събрана в нефункциониращи сърдечни предсърдия. По този начин обичайните клинични показания за употреба на варфарин са:

• предсърдно мъждене
• наличие на изкуствени сърдечни клапи
• дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (където емболизираните съсиреци първо се образуват във вените).

Варфарин се използва и при антифосфолипиден синдром. Понякога се използва след инфаркти (миокарден инфаркт), но е много по-малко ефективен за предотвратяване на нови тромбози в коронарните артерии. Предотвратяването на съсирване в артериите обикновено се предприема с антитромбоцитни лекарства, които действат по различен механизъм от варфарин (който обикновено няма ефект върху функцията на тромбоцитите). Може да се използва за лечение на хора след исхемични инсулти, дължащи се на предсърдно мъждене, въпреки че директните перорални антикоагуланти (DOAC) могат да предложат по-големи ползи.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към варфарин
• Остро кървене
• Тежко чернодробно или бъбречно заболяване
• Тежка артериална хипертония
• Синдром на остра дисеминирана интраваскуларна коагулация
• Дефицит на протеин С и S
• Хеморагична диатеза
• Тромбоцитопения
• Язва на стомаха и дванадесетопръстника в остър стадий
• Мозъчен кръвоизлив
• Алкохолизъм
• Бъбречна недостатъчност

Всички антикоагуланти обикновено са противопоказани в ситуации, при които намалено време съсирване, което причиняват, може да доведе до сериозно и потенциално животозастрашаващо кървене. Това включва хора с активни състояния на кървене (като стомашно-чревни язви) или болестни състояния с повишен риск от кървене (напр. ниски тромбоцити, тежко чернодробно заболяване, неконтролирана хипертония). При пациенти, подложени на операция, лечението с антикоагуланти обикновено се прекратява. По подобен начин спиналната и лумбалната пункция (например спинални инжекции, епидурална упойка и т.н.) носят повишен риск, така че лечението се спира преди тези процедури.

Варфарин не трябва да се дава на хора с индуцирана от хепарин тромбоцитопения, докато броят на тромбоцитите не се подобри или нормализира. Варфаринът обикновено се избягва при хора с дефицит на протеин С или протеин S, тъй като тези тромбофилни състояния повишават риска от кожна некроза, което е рядък, но сериозен страничен ефект, свързан с варфарин.

Предупреждения и предпазни мерки

Повишен риск от кървене

Най-сериозният риск, свързан с антикоагулантната терапия с варфарин, е кръвоизлив, засягащ всяка тъкан или орган. Рискът от кървене е свързан с интензивността и продължителността на антикоагулантната терапия. В някои случаи развитието на кървене води до пълна инвалидност или смърт.

Варфарин има тесен терапевтичен диапазон и трябва да се внимава, когато се предписва на определени групи пациенти. Варфарин може да причини сериозно или животозастрашаващо кървене. Вероятността от кървене е по-висока в началния период на терапията и при използване на по-високи дози варфарин (което води до повишаване на INR). Рисковите фактори за кървене включват високоинтензивна антикоагулантна терапия (INR над 4), възраст над 65 години, висока вариабилност на INR, анамнеза за стомашно-чревно кървене, хипертония, мозъчно-съдово заболяване, сериозно сърдечно заболяване, анемия, злокачествено заболяване, травма, бъбречна недостатъчност, прием на съпътстващи лекарства и дългосрочна терапия с варфарин. Всички пациенти, получаващи терапия с варфарин, трябва редовно да проследяват INR. Идентифицирането на рискови фактори за кървене и определени генетични вариации в CYP2C9 и VKORC1 при пациенти може да увеличи необходимостта от по-често проследяване на INR, внимателно коригиране на дозата въз основа на нивата на INR и по-кратка продължителност на терапията, подходяща за клиничното състояние. Въпреки това, поддържането на INR в терапевтичните граници не елиминира риска от кървене. Нивото на INR, постигнато по време на употребата на варфарин, се влияе от употребата на съпътстващи лекарства, промени в диетата и други фактори. По-често проследяване на INR трябва да се извършва при започване или спиране на приема на други лекарства, включително от растителен произход или при промяна на дозировката на други лекарства. Пациентите трябва да бъдат инструктирани относно превантивните мерки за минимизиране на риска от кървене и незабавно да съобщават за признаци и симптоми на кървене на предписващия ги лекар.

INR над 4 не осигурява допълнителна терапевтична полза при повечето пациенти, но е свързано с повишен риск от необичайно кървене.

Интрамускулното инжектиране на съпътстващи лекарства трябва да бъде ограничено до горните крайници, които осигуряват лесен достъп за ръчна компресия, проверка за кървене и използване на компресионна превръзка.

Трябва да се внимава при едновременната употреба на варфарин и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително ацетилсалицилова киселина, за необходимостта от промяна на дозата на антикоагуланта. В допълнение към специфичните взаимодействия, които могат да повлияят съотношението PT/INR, употребата на НСПВС може да инхибира тромбоцитната агрегация и да причини стомашно-чревно кървене, пептични язви и/или перфорация.

Тъканна некроза

Некроза и/или гангрена на кожа и други тъкани е рядък, но сериозен риск (под 0,1%). Може да бъде свързано с локална тромбоза и обикновено се появява в рамките на няколко дни след започване на лечението с варфарин. В случаи на тежка некроза се съобщава за лечение чрез дебридман или ампутация на засегнатата тъкан, крайник, гърда или пенис. В някои случаи некрозата води до пълна инвалидност или смърт.

Необходима е внимателна клинична оценка, за да се определи дали некрозата е причинена от основно заболяване. Терапията с варфарин трябва да се преустанови, ако се подозира, че варфарин причинява некроза, а терапията с хепарин трябва да се обмисли като антикоагулантна терапия. Въпреки че са правени различни опити за лечение на некроза, не е установено, че едно лечение е еднакво ефективно. Информация за рисковите фактори е дадена по-долу. Възможността от некроза и други рискове, свързани с употребата на антикоагуланти, трябва да се претеглят спрямо риска от тромбоза или емболия, ако не се лекуват. Ако възникне некроза, варфаринът трябва да се преустанови. Ако е необходимо да се продължи антикоагулантната терапия, трябва да се обмисли използването на алтернативни лекарства.

Специално трябва да се подчертае, че лечението на всеки пациент трябва да има чисто индивидуален подход. Варфаринът има тесен терапевтичен диапазон и ефектът му може да бъде повлиян от фактори като употребата на други лекарства и витамин К. Дозата на варфарин трябва да се проследява чрез периодично определяне на съотношението PT/INR или други подходящи коагулационни тестове. Определянето на времето за съсирване на цялата кръв и времето на кървене не са ефективни мерки за проследяване на терапията. Хепаринът удължава PT, получено чрез едноетапен метод.

Нарушаване на целостта на гломерулите

При пациенти с нарушена гломерулна цялост или анамнеза за бъбречно заболяване може да настъпи остра бъбречна недостатъчност, вероятно поради епизоди на хиперантикоагулация и хематурия.

Калцифилаксия

Калцифилаксия, известна също като калцифицираща уремична артериолопатия, е наблюдавана при предразположени пациенти, главно с краен стадий на бъбречно заболяване, на диализа и с известни рискови фактори като хиперфосфатемия, хиперкалциемия, нисък серумен албумин или приемащи антагонисти на витамин К, включително варфарин . Ако при такива пациенти се диагностицира калцифилаксия, варфаринът трябва да се преустанови, да се започне специфично поддържащо лечение и да се обмисли алтернативна антикоагулантна терапия.

Системна атероемболия и холестеролова микроемболия

Антикоагулантната терапия с варфарин може да подобри освобождаването на емболи от атероматозни плаки, като по този начин повишава риска от усложнения от системна микроемболия, причинена от холестеролни плаки, включително синдром на пурпурен пръст на краката. Въпреки че този синдром е обратим, други усложнения на микроемболизацията могат да бъдат необратими.

Системният атероемболизъм и холестеролният микроемболизъм могат да се проявят с различни признаци и симптоми, като синдром на пурпурен пръст на крака, ливедо ретикуларис, кожен обрив, гангрена, остра и интензивна болка в крака, стъпалото или пръстите на краката, язви на стъпалото, миалгия, гангрена на пениса, коремна болка, болка в хълбока или гърба, хематурия, бъбречна недостатъчност, хипертония, церебрална исхемия, инфаркт на гръбначния мозък, панкреатит, симптоми, симулиращи полиартериит, или всяка друга последица от съдово увреждане поради емболична оклузия. Най-често засегнатите висцерални органи са бъбреците, следвани от панкреаса, далака и черния дроб. Някои случаи прогресират до некроза или смърт. Ако се наблюдават такива явления, употребата на варфарин трябва да се преустанови. Ако е необходимо да се продължи антикоагулантната терапия, трябва да се обмислят алтернативни лекарства.

Синдромът на лилавия пръст на краката е усложнение на пероралните антикоагуланти, характеризиращо се с тъмни, лилави или петнисти пръсти, обикновено възникващи 3 до 10 седмици или по-късно след започване на варфарин или подобни съединения. Основните характеристики на този синдром включват лилаво оцветяване на плантарната повърхност и страните на пръстите на краката, което избледнява при умерен натиск и изчезва с повдигане на краката; болка и чувствителност на пръстите на краката, промяна в интензитета на цвета с течение на времето. Въпреки че този синдром е обратим, някои случаи прогресират до гангрена или некроза, което може да наложи отстраняване на засегнатата област или да доведе до ампутация.

Индуцирана от хепарин тромбоцитопения

Варфарин не трябва да се използва като начална терапия при пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения и тромбоцитопения със синдром на тромбоза. Случаи на исхемия, некроза и гангрена на крайниците са настъпили при пациенти с тези състояния, когато лечението с хепарин е прекратено и лечението с варфарин е започнато или продължено, особено когато са използвани високи начални дози. При някои пациенти последствията включват ампутация на засегнатата област и/или смърт. При пациенти с индуцирана от хепарин тромбоцитопения и ДВТ трябва да се обмисли алтернативна антикоагулантна терапия. Може да се обмисли лечение с варфарин, след като броят на тромбоцитите се нормализира.

Преминаване от терапия с хепарин

Тъй като антикоагулантният ефект на варфарин се проявява със закъснение, за предпочитане е първоначално да се използва хепарин, за да се постигне бързо. Преминаването към варфарин може да започне едновременно с терапията с хепарин или да се отложи за 3-6 дни. За да се осигури продължителна антикоагулантна терапия, се препоръчва да се продължи терапията с пълна доза хепарин и да се комбинира терапията с варфарин с хепарин за 4 до 5 дни, докато варфаринът доведе до желания терапевтичен отговор, определен от съотношението PT/INR. Когато варфарин достигне желаното съотношение PT/INR или протромбинова активност, хепаринът може да бъде прекратен.

Варфарин натрий може да повиши APTT дори при липса на хепарин. Когато се започне лечение с варфарин, неговият ефект върху хепариновата антикоагулация е с минимално клинично значение.

Стоматологични и хирургични процедури или операции

Управлението на пациенти, подложени на стоматологични и хирургични процедури или операции, изисква тясно сътрудничество между лекуващия лекар и хирурзите и зъболекарите. Определянето на съотношението PT/INR се препоръчва непосредствено преди всяка стоматологична или хирургична процедура или операция. При пациенти, подложени на минимално инвазивни процедури (минимално инвазивна хирургия), които трябва да получат антикоагулантна терапия преди, по време или непосредствено след тези процедури, коригирането на дозата варфарин, за да се поддържа съотношението PT/INR в долния край на терапевтичния диапазон, може безопасно да осигури продължаване на антикоагуланта терапия. Хирургичното място трябва да бъде достатъчно ограничено и достъпно, за да позволи ефективно използване на локални процедури за хемостаза. При тези условия стоматологични и хирургични процедури или операции могат да се извършват без повишен риск от кървене. Някои стоматологични или хирургични процедури или операции може да изискват прекъсване на употребата или промяна на дозата варфарин. Съотношението полза/риск трябва внимателно да се претегли при спиране на варфарин, дори за кратък период от време.

Лабораторен контрол

Протромбиновото време (РТ) трябва да се определя ежедневно след първоначалната доза, докато резултатите от INR (Международно нормализирано съотношение) се стабилизират в рамките на терапевтичния диапазон. Интервалите между следващите определяния на INR трябва да се основават на преценката на лекаря за интегритета на пациента и отговора му към терапията с варфарин. Приемливите интервали между определянето на INR обикновено са в диапазона от 1-4 седмици след определяне на стабилната доза.

За да се осигури правилно наблюдение, се препоръчва провеждането на допълнителни PT тестове при промяна на лекарствените форми на варфарин, както и при започване, спиране или нередовен прием на други лекарства. Безопасността и ефективността на варфарин може да се подобри чрез подобряване на качеството на лабораторния мониторинг. При рутинно наблюдение се съобщава, че пациентите са в терапевтичния диапазон само 33–64% от времето. Времето, прекарано в терапевтичния диапазон, е значително по-високо (56–93%) при пациенти под наблюдение в лечебни заведения.

При преминаване към друга форма на варфарин трябва да се обърне специално внимание на проследяването на INR. Превишаването на INR извън терапевтичния диапазон може да доведе до сериозни клинични последици, като липса на ефикасност, водеща до тромбоемболичен инсулт или миокарден инфаркт, ако стойностите на INR са ниски, и вътречерепно кървене, ако са високи.

Венозна тромбемболия (ВТЕ)

При пациенти с първи епизод на ДВТ или белодробна емболия (БЕ), причинени от преходен рисков фактор, варфарин обикновено се препоръчва за 3 месеца. Пациентите с първи епизод на идиопатична ДВТ или БЕ обикновено се съветват да приемат варфарин в продължение на поне 6 до 12 месеца. При пациенти с два или повече епизода на лабораторно потвърдена ДВТ или БЕ се препоръчва лечение с варфарин за неопределено време. За пациенти със специфични рискови фактори, потвърдени чрез лабораторни и инструментални методи (анализ за антифосфолипидни антитела), препоръчителната продължителност на употребата на варфарин е посочена в текущите препоръки за лечение.

Дозата на варфарин трябва да се коригира, за да се поддържа целево INR от 2,5 (INR диапазон 2 до 3) през целия период на лечение.

Предсърдно мъждене

Пет клинични проучвания оценяват ефекта на варфарин при пациенти с неклапно предсърдно мъждене. Резултатите от тези проучвания показват, че ефектът на варфарин за намаляване на тромбоемболичните събития, включително инсулт, е сходен както при умерено високо (2–4,5), така и при ниско (1,4–3) INR. Когато INR беше ниско, имаше значително намаляване на лекото кървене. Няма адекватни и добре контролирани проучвания при популации с предсърдно мъждене и клапно сърдечно заболяване. Въпреки че клиничните изпитвания са използвали широк диапазон от дози варфарин, по-скорошно проучване показва, че при пациенти с предсърдно мъждене антикоагулантната профилактика е ефективна при INR от 2 до 3. Проучването също така показва, че рискът от тромбоемболичен инсулт може да се увеличи значително при INR по-малко от 2. Стойността на INR не трябва да надвишава 4, за да се намали рискът от кървене, свързан с приема на антикоагуланти.

Пероралните антикоагуланти се препоръчват при пациенти с персистиращо или пароксизмално предсърдно мъждене без клапно заболяване, но с висок риск от развитие на емболичен инсулт, тоест при наличие на някое от следните: предишен исхемичен инсулт, преходна исхемична атака или системна емболия, възраст над 75 години, умерено или тежко увреждане на систолната функция на лявата камера или застойна сърдечна недостатъчност, анамнеза за хипертония или захарен диабет. При пациенти с по-нисък риск е необходимо индивидуално лечение. Антикоагулантна терапия се препоръчва при пациенти с предсърдно мъждене и клапно сърдечно заболяване, особено стеноза на митралната клапа. При пациенти с предсърдно мъждене и протезирани сърдечни клапи е необходима антикоагулантна терапия с повишаване на прицелното INR, със или без добавяне на ацетилсалицилова киселина, в зависимост от рисковите фактори, свързани със сменената клапа или характеристиките на пациента.

Предишен инфаркт на миокарда

При повечето пациенти след миокарден инфаркт, които не са изложени на висок риск, антитромботичната терапия трябва да се състои само от ацетилсалицилова киселина. При пациенти с остър коронарен синдром, които са претърпели реваскуларизация чрез перкутанна коронарна интервенция, обикновено се добавя клопидогрел. При пациенти с висок риск от миокарден инфаркт, включително пациенти с голям (голям фокален) преден миокарден инфаркт, напреднала сърдечна недостатъчност, интракардиален тромб, видим на ехокардиография, или анамнеза за тромбоемболични събития, комбинирана терапия с умерено интензивен варфарин (INR 2-2 3) в комбинация с ацетилсалицилова киселина в ниска доза (100 милиграма/ден) в продължение на 3 месеца след миокарден инфаркт.

Специални групи пациенти

Деца. Безопасността и ефективността на варфарин при деца под 18-годишна възраст не са установени в рандомизирани контролирани клинични проучвания. Въпреки това е документирана употребата на варфарин при деца за профилактика и лечение на тромбоемболични усложнения.

Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания на варфарин при педиатрични популации, така че оптималното дозиране, безопасност и ефикасност при тези пациенти не са известни. Употребата на варфарин натрий при педиатрични пациенти се основава на опита при възрастни, както и на ограничените педиатрични данни, налични от обсервационни проучвания и регистри на пациенти. Педиатричните пациенти, получаващи варфарин, трябва да избягват всякакви дейности или спортове, които могат да причинят травматично нараняване.

С развитието на хемостатичната система при кърмачета и деца се наблюдават промени във физиологията на образуването на тромби и реакцията към антикоагуланти. Дозирането на варфарин при педиатричната популация зависи от възрастта на пациента, като бебетата обикновено изискват най-високите, а юношите най-ниските дози на единица телесно тегло, за да поддържат целевото INR. Поради голямата вариабилност в нуждите от варфарин, свързани с възрастта, съпътстващите лекарства, диетата и съществуващите медицински състояния, целевите стойности на INR при педиатрични пациенти са трудни за постигане и поддържане и се препоръчва по-често проследяване на INR. В педиатрични обсервационни проучвания и регистри на пациенти, честотата на кървене варира в зависимост от популацията и вида на здравното заведение.

Бебета и деца, получаващи храни с добавка на витамин К, включително адаптирано мляко за кърмачета, може да са резистентни към терапията с варфарин, докато кърмените бебета може да са по-чувствителни към терапията с варфарин.

Пациенти в старческа възраст и/или изтощени пациенти. Пациенти на възраст 60 и повече години показват по-голям от очаквания PT/INR отговор на антикоагулантните ефекти на варфарин.

Варфарин е противопоказан при всеки неконтролиран пациент със състояния, свързани с потенциално висок процент на несъответствие с дозировката, като сенилизъм (старческа деменция), алкохолизъм, психоза или друга липса на сътрудничество от страна на пациента. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се предписва варфарин на възрастни и/или изтощени пациенти във всяка ситуация или физическо състояние, при които има допълнителен риск от кървене. При пациенти в напреднала възраст се препоръчват ниски начални и поддържащи дози варфарин.

Бъбречна недостатъчност. Пациентите с бъбречно увреждане, приемащи варфарин, трябва да бъдат инструктирани да следят по-внимателно INR.

Бременност и кърмене

Варфаринът е противопоказан при бременност, тъй като преминава през плацентарната бариера и може да причини кървене в плода. Употребата на варфарин по време на бременност обикновено се свързва със спонтанен аборт, мъртво раждане, неонатална смърт и преждевременно раждане. Кумарините (като варфарин) също са тератогени, тоест причиняват вродени дефекти. Честотата на вродени дефекти при кърмачета, изложени на варфарин in utero, изглежда е около 5%, въпреки че в някои проучвания са докладвани по-високи стойности (до 30%). В зависимост от това кога настъпва експозицията по време на бременност, могат да възникнат две различни комбинации от вродени аномалии.

Първи триместър на бременността

Обикновено варфаринът се избягва през първия триместър и се замества с хепарин с ниско молекулно тегло като еноксапарин. При хепарин рисковете от кръвоизлив при майката и други усложнения все още са повишени, но хепарините не преминават плацентарната бариера, така че не причиняват вродени дефекти.

Когато варфарин (или друго производно на 4-хидроксикумарин) се дава през първия триместър — особено между шестата и деветата седмица от бременността — може да възникне съзвездие от вродени дефекти, известни като фетален варфаринов синдром (FWS), варфаринова ембриопатия или кумаринова ембриопатия. Фетален варфаринов синдром се характеризира главно със скелетни аномалии, които включват назална хипоплазия, хлътнал или стеснен назален мост, сколиоза и калцификации в гръбначния стълб, бедрената кост и петата, които показват особен вид на точки на рентгенови лъчи. Аномалии на крайниците, като брахидактилия (необичайно къси пръсти на ръцете и краката) или недоразвити крайници, също могат да възникнат. Общите нескелетни характеристики на FWS включват ниско тегло при раждане и увреждания в развитието.

Втори триместър и по-късно

Приложението на варфарин през втория и третия триместър е много по-рядко свързано с вродени дефекти, а когато се появят, те са значително различни от FWS. Най-честите вродени аномалии, свързани с употребата на варфарин в края на бременността, са нарушения на централната нервна система, включително спастичност и гърчове, както и очни дефекти. Поради такива по-късни вродени дефекти при бременност, антикоагулацията с варфарин представлява проблем при бременни жени, които се нуждаят от варфарин по жизненоважни показания, като например превенция на инсулт при тези с изкуствени сърдечни клапи.

Варфарин може да се използва при кърмещи жени, които желаят да кърмят своите бебета. Наличните данни не предполагат, че варфарин преминава в кърмата. По същия начин трябва да се проверяват нивата на INR, за да се избегнат нежелани ефекти.

Нежелани лекарствени реакции

Най-често - кървене. Рядко - диария, повишена активност на чернодробните трансаминази, екзема, кожна некроза, васкулит, косопад.

Съдова калцификация

Варфаринът е един от факторите, свързани с калцификацията, тъй като, като антагонист на витамин К, той инхибира синтеза и функцията на матриксния Gla протеин, който е необходим за отстраняването на излишния калций от кръвния серум. В допълнение, варфаринът ускорява аортната калцификация чрез увеличаване на експресията на SASP (свързан със стареенето секреторен фенотип) фактори.

Кървене

Кървенето е най-честият страничен ефект на варфарин. Рискът от голямо кървене е малък, но сигурен (средно годишно 0,9 до 2,7%) и ползите от лечението трябва да надвишават този риск, когато се има предвид варфарин.

Рискът от кървене се увеличава, когато варфарин се комбинира с антитромбоцитни лекарства като клопидогрел, аспирин или други нестероидни противовъзпалителни лекарства. Рискът може да бъде повишен и при по-възрастни пациенти и при пациенти на хемодиализа.

Варфаринова некроза

Варфариновата некроза е рядко, но сериозно усложнение на лечението с варфарин. По-често се среща скоро след началото на лечението при пациенти с дефицит на протеин С. Протеин С е вроден антикоагулант, който като прокоагулантен фактор се инхибира от варфарин. Тъй като варфаринът първоначално намалява нивото на протеин С по-бързо от факторите на кръвосъсирването, в началото на лечението е възможно парадоксално повишаване на кръвосъсирването (за да се предотврати това, много пациенти също получават хепарин в началото на лечението с варфарин). Поради това е възможна масивна тромбоза с некроза на кожата и гангрена на крайниците.

Остеопороза

След първоначалните съобщения, че варфаринът може да намали минералната плътност на костите, бяха проведени проучвания, които показаха, че има връзка между употребата на варфарин и остеопорозата. В проучване от 1999 година на 572 жени, приемащи варфарин за дълбока венозна тромбоза, рискът от фрактури на прешлени и ребра е повишен; други видове фрактури се срещат по-рядко. Рандомизирано проучване от 2002 година на 1523 пациенти с остеопоротична фрактура не открива повишен ефект на антикоагулантите в сравнение с контролната група и също така не успява да определи връзката между чувствителността към фрактури и продължителността на антикоагулантната терапия.

Ретроспективно проучване от 2006 година на 14 564 пациенти, приемащи лекарството, установи, че употребата на варфарин за повече от 1 година е свързана с 60% повишен риск от фрактури, свързани с остеопороза при мъжете; не е открита подобна връзка при жените. Тази връзка се обяснява с намаляването на приема на витамин К и инхибирането на варфарин на медиираното от витамин К карбоксилиране на определени костни протеини, което нарушава тяхната функция.

Синдром на лилавия палец

Синдромът на лилавия пръст е друго рядко усложнение, което може да възникне по време на ранно лечение с варфарин (обикновено в рамките на 3 до 8 седмици от началото). Смята се, че това състояние е резултат от малки отлагания на холестерол в кръвоносните съдове на кожата на краката. Това кара кожата да изглежда синкаво-лилава на цвят и може да бъде болезнена.

Обикновено се засяга палецът на крака, но други части на долните крайници също могат да бъдат засегнати, включително долната част на стъпалото (плантарна повърхност). Варфаринът може да се наложи да бъде спрян, ако възникне синдром на лилавия пръст.

Предозиране

Основният страничен ефект от употребата на варфарин е кървенето. Рискът от кървене се увеличава, ако INR е извън диапазона (поради случайно или умишлено предозиране или поради взаимодействия). Много лекарствени взаимодействия могат да увеличат ефекта на варфарин, причинявайки също предозиране.

Дози от 1-2 милиграма/килограм/ден за период от 15 дни са били фатални при хора. Предозирането с варфарин се свързва предимно с голямо кървене, особено от лигавиците, стомашно-чревния тракт и пикочно-половата система. Епистаксис, екхимози , както и бъбречно и чернодробно кървене също са свързани. Тези симптоми стават очевидни в рамките на 2-4 дни след предозиране, въпреки че удължаване на протромбиновото време може да се наблюдава в рамките на 24 часа. Лечението на пациенти с предозиране включва спиране на варфарин и прилагане на витамин К. За по-спешно обръщане на антикоагулацията може да се използва концентрат на протромбиновия комплекс, прясна кръвна плазма или инфузия на коагулационен фактор VIIa. Пациентите могат безопасно да бъдат повторно антикоагулирани след отмяна на предозирането.

Когато се дава варфарин и INR е в терапевтичен диапазон, простото спиране на лекарството за пет дни обикновено е достатъчно, за да обърне ефекта и да причини INR да падне под 1,5.

Лекарствени взаимодействия

При едновременната употреба на варфарин с други антитромботични или хемостатични средства може да се наблюдава засилване на действието на варфарин, което може да причини кървене. Когато се използва варфарин, трябва да се избягва приема на тромбинови инхибитори, нефракционирани хепарини и техните производни, хепарини с ниско молекулно тегло, фондапаринукс, ривароксабан, гликопротеин IIb/IIIa рецепторни антагонисти, простациклин, инхибитори на обратното захващане на серотонина, ерлотиниб, метилфенидат, орални контрацептиви, които повишават ефекта на варфарин. Увеличаване на ефекта на варфарин се наблюдава при едновременна употреба с лекарства, които засягат тромбоцитите (ацетилсалицилова киселина, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол и повечето нестероидни противовъзпалителни средства). Стрептокиназата и алтеплазата са противопоказани при пациенти, приемащи варфарин. Под въздействието на някои лекарства, например холестирамин, абсорбцията и ентерохепаталната циркулация на варфарин могат да намалят.

Лактулозата увеличава ефекта на варфарин при продължителна употреба.

Нестероидни противовъзпалителни средства, дипиридамол, валпроева киселина, инхибитори на цитохром Р450, циметидин, хлорамфеникол повишават риска от кървене. Комбинираната употреба на тези лекарства и варфарин трябва да се избягва (циметидин може да се замени с ранитидин или фамотидин). Ако е необходимо лечение с хлорамфеникол, антикоагулантната терапия трябва временно да се преустанови. Диуретиците могат да намалят ефекта на антикоагуланти (в случай на изразен хиповолемичен ефект, който може да доведе до повишаване на концентрацията на коагулационните фактори на кръвта).

Лекарствени препарати отслабващи ефекта на варфарин

Следните лекарства намаляват ефекта на варфарин: азатиоприн, барбитурати, витамин С, диклоксацилин, дизопирамид, фенобарбитал, гризеофулвин, карбамазепин, клоксацилин, хлорталидон, хлордиазепоксид, меркаптопурин, месалазин, митотан, нафцилин, невирапин, примидон, рифампицин, циклоспорин, спиронолактон, тразодон.

Храните, които съдържат много витамин К, могат да отслабят ефекта на варфарин. Ето защо, когато се използва варфарин, следните храни трябва да бъдат ограничени: зеленчуци от амарант, авокадо, броколи, брюкселско зеле и къдраво зеле, рапично масло, листа от чайо, лук, кориандър, кора от краставици, цикория, плодове киви, маруля, мента, листа от горчица, зехтин, магданоз, грах, шамфъстък, червени водорасли, спанак, соя, чаени листа (но не същински чай), зеленчуци от ряпа, кресон.

Лекарствени препарати усилващи ефекта на варфарин

Алопуринол, амиодарон, анаболни стероиди (алкилирани в С17 позиция), АСК и други НСПВС, хепарин, глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид, дисулфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксова киселина, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, перорални хипогликемични лекарства - сулфонамидни производни, симвастатин, сулфонамиди, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, флуороурацил, хинолони, хлоралхидрат, хлорамфеникол, цефалоспорини, циметидин , еритромиев цинк, етакринова киселина, етанол.

Лечението с билкови лекарства също може да увеличи ефекта на варфарин, например екстракт от гинко (Ginkgo biloba), екстракт от чесън, донг куай (Angelica sinensis, който съдържа кумарини), екстракт от папая или даншен (Salvia miltiorrhiza). Някои билкови препарати могат да намалят ефекта на варфарин, например екстракт от женшен или жълт кантарион, който е свързан с индукцията на жълтия кантарион на ензими, метаболизиращи лекарствата.

В случай на комбинирана употреба на варфарин с горните лекарства е необходимо да се следи INR в началото и в края на лечението и, ако е възможно, 2-3 седмици от началото на лечението. Когато се използват лекарства (напр. лаксативи), които могат да повишат риска от кървене поради намаляване на нормалната коагулация (инхибиране на факторите на кръвосъсирването или чернодробните ензими), антикоагулантната стратегия трябва да се определя от наличието на лабораторен мониторинг. Ако е възможно често лабораторно наблюдение, тогава ако е необходимо лечение с такива лекарства, дозата на варфарин може да бъде намалена с 5-10%. Ако лабораторното наблюдение е трудно, тогава, ако е необходимо, предписването на тези лекарства трябва да се прекрати приема на варфарин.

Фармакологични характеристики

Фармакокинетика

Варфаринът се състои от рацемична смес от два активни енантиомера — R- и S- форми — всяка от които се изчиства по различни пътища. S-варфаринът е два до пет пъти по-мощен от R-изомера за предизвикване на антикоагулантен отговор. И двата енантиомера на варфарин претърпяват CYP-медииран метаболизъм от много различни CYPs, за да образуват 3',4',6,7,8 и 10-хидрокси варфарин метаболити, като основният е 7-OH варфарин, образуван от S-варфарин от CYP2C9 и 10-OH варфарин от R-варфарин от CYP3A4.

Варфаринът действа по-бавно от обичайния антикоагулант хепарин, въпреки че има редица предимства. Хепаринът трябва да се прилага чрез инжектиране, докато варфаринът се предлага перорално. Варфарин има дълъг полуживот и трябва да се прилага само веднъж на ден. Хепаринът може също да причини протромботично състояние, индуцирана от хепарин тромбоцитопения (медиирано от антитяло понижение на нивата на тромбоцитите), което увеличава риска от тромбоза. Необходими са няколко дни, докато варфарин достигне терапевтичен ефект, тъй като циркулиращите коагулационни фактори не се повлияват от лекарството (тромбинът има време на полуразпад дни). Дългият полуживот на варфарин означава, че той остава ефективен няколко дни след спирането му. Освен това, ако се прилага първоначално без допълнително антикоагулантно покритие, това може да увеличи риска от тромбоза.

Механизъм на действие

Варфаринът е едно от няколкото лекарства, често наричани "разредител на кръвта". Това не е технически правилно, тъй като тези лекарства намаляват коагулацията на кръвта, увеличавайки времето за съсирване, без да повлияват вискозитета („дебелината“) като такъв на кръвта.

Варфарин инхибира зависимия от витамин К синтез на биологично активни форми на факторите на кръвосъсирването II, VII, IX и X, както и регулаторните фактори протеин С, протеин S и протеин Z. Други протеини, които не участват в съсирването на кръвта, като остеокалцин или матричен Gla протеин, също могат да бъдат засегнати. Прекурсорите на тези фактори изискват гама карбоксилиране на техните остатъци от глутаминова киселина, за да позволят на коагулационните фактори да се свържат с фосфолипидните повърхности вътре в кръвоносните съдове, върху съдовия ендотел. Ензимът, който осъществява карбоксилирането на глутаминовата киселина е гама-глутамил карбоксилаза. Реакцията на карбоксилиране протича само ако ензимът карбоксилаза е в състояние да преобразува редуцирана форма на витамин К (витамин К хидрохинон) във витамин К епоксид едновременно. Витамин К епоксидът на свой ред се рециклира обратно във витамин К и витамин К хидрохинон от друг ензим, витамин К епоксид редуктазата (VKOR). Варфаринът инхибира VKOR (по-специално субединицата VKORC1), като по този начин намалява наличния витамин К и витамин К хидрохинон в тъканите, което намалява карбоксилиращата активност на глутамил карбоксилазата. Когато това се случи, коагулационните фактори вече не са карбоксилирани при определени остатъци от глутаминова киселина и не са в състояние да се свържат с ендотелната повърхност на кръвоносните съдове и следователно са биологично неактивни. Тъй като запасите от предварително произведени активни фактори в тялото се разграждат (за няколко дни) и се заместват от неактивни фактори, антикоагулантният ефект става очевиден. Коагулационните фактори се произвеждат, но имат намалена функционалност поради недостатъчно карбоксилиране.

Когато варфаринът е започнат наскоро, той може временно да насърчи образуването на съсиреци, тъй като нивото на протеините C и S също зависи от активността на витамин K. Варфаринът причинява спад в нивата на протеин С през първите 36 часа. В допълнение, намалените нива на протеин S водят до намаляване на активността на протеин С (за който той е кофактор), така че намалява разграждането на фактор Va и фактор VIIIa. Въпреки че натоварващите дози варфарин над 5 милиграма също предизвикват рязък спад на фактор VII, което води до първоначално удължаване на INR, пълният антитромботичен ефект не се осъществява, докато не настъпи значително намаляване на фактор II дни по-късно. Системата за хемостаза става временно склонна към образуване на тромби, което води до протромботично състояние. По този начин, когато варфаринът се натоварва бързо с повече от 5 милиграма на ден, едновременното приложение на хепарин, антикоагулант, който действа върху антитромбина и помага за намаляване на риска от тромбоза, е полезно, с терапия с варфарин за четири до пет дни, за да има полза от антикоагулацията от хепарин до постигане на пълния ефект на варфарин.

Абсорбция

Абсорбира се напълно от стомашно-чревния тракт. Средното Tmax за варфарин натрий таблетки е 4 часа.

Обем на разпределение

Варфаринът има фаза на разпределение, продължаваща 6-12 часа. Известно е, че преминава през плацентата и постига фетални серумни концентрации, подобни на концентрациите при майката.

Свързване с протеини

99% свързан предимно с албумин.

Метаболизъм

Метаболизмът на варфарин е както стерео-, така и регио-селективен. Основният метаболитен път е окисление до различни хидроксиварфарини, съставляващи 80-85% от общите метаболити. CYP2C9 е основният ензим, катализиращ 6- и 7-хидроксилирането на S-варфарин, докато 4'-хидроксилирането се осъществява чрез CYP2C18 с малък принос от CYP2C19. R-варфарин се метаболизира до 4'-хидроксиварфарин от CYP2C8 с част от участие от CYP2C19, 6- и 8-хидроксиварфарин от CYP1A2 и CYP2C19, 7-хидроксиварфарин от CYP1A2 и CYP2C8 и накрая до 10-хидроксиварфарин от CYP3A4. Метаболитът на 10-хидроксиварфарин, както и метаболитът на бензилов алкохол преминават етап на елиминиране, за да се образува дехидроварфарин. Второстепенният път на метаболизма е редуцирането на кетонната група до варфаринови алкохоли, съставляващи 20% от метаболитите. Ограничено конюгиране се получава със сулфатни и глуроново киселинни групи, но тези метаболити са потвърдени само за R-хидроксиварфарини.

Път на елиминиране

Елиминирането на варфарин е почти изцяло чрез метаболизъм, като малко количество се екскретира непроменено. 80% от общата доза се екскретира в урината, а останалите 20% се появяват в изпражненията.

Полуживот

R-варфаринът се изчиства по-бавно от S-варфарин, с около половината от скоростта. T1/2 за R-варфарин е 37-89 часа. T1/2 за S-варфарин е 21-43 часа.

Клирънс

Клирънсът на варфарин варира в зависимост от генотипа на CYP2C9. Алелите *2 и *3 се появяват в кавказката популация с честоти от 11% и 7% и е известно, че намаляват клирънса на варфарин. Допълнителни генотипове, намаляващи клирънса, включват алелите *5, *6, *9 и *11.

Дозировка

Варфарин е под формата на таблетки, за перорален прием веднъж дневно. Прилагането на варфарин може да бъде по всяко време на деня, но се препоръчва да се прилага следобед или вечер. Като инструктират пациентите да приемат варфарин по-късно през деня, лекуващите лекари могат да имат възможност да индивидуализират дозата варфарин на пациента в същия ден въз основа на техните най-актуални лабораторни стойности. Отговорът доза-отговор на варфарин сред пациентите е силно променлив и зависи от различията между пациентите. Специфични за пациента фактори като метаболизъм на лекарствата, наличие на диета, обогатена с витамин К, генетика, количество зависими от витамин К фактори на кръвосъсирването, съпътстващи болестни състояния, свързващи протеини, съпътстващи лекарствени взаимодействия, лабораторни изследвания и придържане към лечението изискват оценка при дозиране варфарин.

Началната доза е 2,5-5 милиграма/ден. Допълнителният режим на дозиране се определя индивидуално в зависимост от резултатите от определянето на протромбиновото време или международното нормализирано съотношение (INR). Протромбиновото време трябва да се увеличи 2-4 пъти от първоначалното, а INR трябва да достигне 2,2-4,4 в зависимост от заболяването, риска от тромбоза, риска от кървене и индивидуалните характеристики на пациента. При оценката на протромбиновото време (PTT) и протромбиновия индекс (PTI) трябва да се вземе предвид международният индекс на чувствителност към тромбопластин (ISI) и този показател трябва да се използва като коригиращ фактор. Индикаторът INR се сравнява благоприятно с PTV и PTI, тъй като неговото изчисляване взема предвид MICH.

На пациенти в напреднала възраст и изтощени пациенти обикновено се предписват по-ниски дози от лекарството. Преди предстояща хирургична интервенция (с висок риск от тромбоемболични усложнения), лечението започва 2-3 дни преди операцията.

В случай на остра тромбоза, лечението се провежда в комбинация с хепарин, докато ефектът от пероралната антикоагулантна терапия се прояви напълно (не по-рано от 3-5 дни от лечението).

При замяна на сърдечни клапи, остра венозна тромбоза или тромбоемболия (в началните етапи), левокамерна тромбоза и за предотвратяване на миокардна исхемия, трябва да се стремите към ефективен ефект, наблюдаван при INR от 2,8-4.

В случай на предсърдно мъждене и по време на поддържаща терапия за венозна тромбоза и тромбоемболизъм се постига умерен антикоагулантен ефект (INR 2,8-3). Когато варфарин се използва заедно с аспирин, INR трябва да бъде в диапазона 2-2,5. Продължителността на лечението зависи от състоянието на пациента. Лечението може да бъде отменено незабавно.

Заглавно изображение: CCO Public domain