Нарушения в обмяната на мед

Медта е основен преходен елемент, който играе основна роля в биохимията на всички аеробни организми. Протеините експлоатират уникалната редукционна природа на този метал, за да предприемат серия от леки реакции за предаване на електрони, като използват медта като кофактор в определен брой ензимни пътища. Функцията на тези ензими е от съществено значение за клетъчното дишане, хомеостазата на желязото, образуването на пигмент, продукцията на невротрансмитери, биогенезата на пептидите, биосинтезата на съединителната тъкан и защитата на антиоксидантите. Признаците и симптомите на дефицит на мед са резултат от нарушена функция на тези купроензими.

Медната хомеостаза се поддържа изцяло чрез гастроинтестинална абсорбция и жлъчна екскреция. Абсорбираната мед е ефикасно отстранена от портала на кръвообращението чрез черния дроб, който е централен орган на медната хомеостаза, регулиращ както съхранението, така и екскрецията. Билиарната мед не се абсорбира от стомашно-чревния тракт, така че няма никаква ентерохепатална циркулация на този метал. Повече от 95% от плазмената мед се съдържа в молекулярната оксидаза церулоплазмин, която се синтезира и секретира от черния дроб. Въпреки изобилието на този капропротеин в плазмата, церулоплазминът не играе съществена роля в транспортирането или метаболизма на медта.

Реактивността на медта в биологичните системи също отчита потенциалната токсичност на този метал, когато е нарушена клетъчната медова хомеостаза. По тази причина са се развили специфични пътища за трафик и разделяне на медта вътре в клетките. Доставянето на мед по тези пътища се осъществява чрез уникални протеини. Изследването на структурата и функцията на тези протеини разкрива забележително еволюционно запазване на механизмите на метаболизма на клетъчната мед. Наследствените нарушения на транспорта на мед драматично подчертават съществената необходимост от мед и токсичността на този метал и изясняването на генетичната основа на тези заболявания позволява разбиране на молекулните механизми на медната хомеостаза.

Болестта на Уилсън и болестта на Менке са наследствени нарушения в обмяната на мед. Всяко заболяване е резултат от отсъствието или дисфункцията на хомоложни мед-транспортиращи аденозин трифосфатази, присъстващи в транс-Голджи мрежата от клетки. Уникалните клинични признаци на всяко заболяване са резултат от тъканно-специфичната експресия на тези мед- транспортиращи аденозин трифосфатази.

Болестта на Уилсън е рядко автозомно-рецесивно наследствено нарушение на медния метаболизъм, което се характеризира с прекомерно отлагане на мед в черния дроб, мозъка и други тъкани. Болката на Уилсън често е фатална, ако не бъде разпозната и лекувана, когато е симптоматична. Чернодробната дисфункция е присъща характеристика при повече от половината от пациентите. Въпреки че състоянието може да се прояви като остър хепатит, трите основни модела на чернодробно засягане са както следва:

• хроничен активен хепатит
• цироза (най-често срещаното първоначално представяне)
• фулминантна чернодробна недостатъчност

Така наречените Kayser-Fleischer пръстени се появяват от отлагането на мед в роговицата. Цветът им може да варира от зеленикаво до кафяво. Добре развитите пръстени могат да бъдат лесно видими с просто око или с офталмоскоп. Когато не се виждат с невъоръжено око, пръстените могат да бъдат идентифицирани, като се използва изрязан лазер или гониоскопия. Наблюдавано е до 90% от хората със симптоматична болест на Уилсон и почти неизменно присъства при тези с неврологични прояви. Вече не се считат за патогмономични за болестта, освен ако не са придружени от неврологични прояви, тъй като те също могат да се наблюдават при пациенти с хронични холестатични нарушения.

Електронмикроскопските изследвания върху ултратънки срези разкриват множество електронно-гъсти лизозоми и остатъчни тела. Елементарният анализ в трансмисионната електронна микроскопия със спектроскопия на електронна загуба на енергия и в сканираща електронна микроскопия с енергийно дисперсивен рентгенов анализ показва специфични за мед сигнали от електронно натрупване в тези тъмни лизозоми и остатъчни тела.

Най-ранните промени, които се откриват при светлинна микроскопия, включват отлагането на гликоген в ядрата на перипорталните хепатоцити и умерената мастна инфилтрация. Липидните капчици, които се състоят от триглицериди, постепенно се увеличават по брой и размер, понякога наподобяващи стеатоза, предизвикана от етанол. Хепатоцитните митохондрии обикновено показват хетерогенност по размер и форма, с повишена матрична плътност, отделяне на нормално нанесените вътрешни и външни митохондриални мембрани, разширени интер кристални пространства и масив от вакуолирани и кристални включвания в матрикса. С прогресията на заболяването, медният протеин се изолира в лизозоми и се вижда като електронно-гъсти перикаликални гранули.

Въпреки постоянно повишените нива на чернодробната мед при пациенти с болест на Уилсън, хистохимичното оцветяване на проби от чернодробна биопсия за мед е с малка диагностична стойност. В началото на заболяването разпространението на мед е предимно цитоплазмено и не е очевидно с оцветяване с родамин или с рубеоновата киселина.

Скоростта на прогресията на чернодробната хистология от мастната инфилтрация до цирозата е променлива, въпреки че тенденцията се проявява чрез 1 от 2 общи процеси, със или без чернодробно възпаление. Хистологичната картина може да бъде хистологично неразличима от хроничния активен хепатит. Патологичните особености включват:

• мононуклеарни клетъчни инфилтрати, които се състоят основно от лимфоцити и плазмени клетки
• частична некроза, простираща се извън граничната плоча
• паренхимен колапс
• свързваща чернодробна некроза
• фиброза

Хистологичният модел е един от макронодуларната или смесена микро-макродродулна цироза, с влакнести септични препарати (съдържащи преобладаващо колаген тип I и III), пролиферация на жлъчните канали и променлива септална кръгла клетъчна инфилтрация. Хепатоцитите в периферията на нодулите често съдържат хиалин на Малори. Един от предложените механизми включва мед като индуктор на фиброгенезата.

Интересното е, че хепатоцелуларният карцином е изключително рядък при пациенти с болест на Уилсън в сравнение с пациенти с хемохроматоза. Това може да се дължи на значително съкратената продължителност на живота при нелекувани пациенти с болестта на Уилсън, което не позволява да се развие карцином. Все по-голям брой случаи съобщават, че честотата на заболеваемостта вероятно ще се увеличи с подобрена преживяемост. Предложено е, че намаленият риск от рак се дължи на относително ниския възпалителен компонент в патогенезата на болестта на Уилсън.

Болестта на Менке, спадаща към нарушения в обмяната на мед, е Х-свързано невродегенеративно заболяване с увреден транспорт на мед. Менке и сътрудници го описват за пръв път през 1962 година. Болестта на Менке е обикновено тежко мултисистемно нарушение на медния метаболизъм, характеризиращо се с прогресивна невродегенерация и белези на аномалии на съединителната тъкан, както и с типични редки анормални косми.

При болестта на Менке се нарушава транспортирането на хранителна мед от чревните клетки, което води до ниски нива на серумната мед. Неправилният транспорт на мед в други клетки води до парадоксално натрупване на мед в дуоденалните клетки, бъбреците, панкреаса, скелетните мускули и плацентата.

Патологията на мозъка при болест на Менке включва изразена загуба на нервни клетки в мозъчната кора и мозък, тежка демиелинизация, дистрофични клетки на Пуркиние, пролиферация на митохондриите и съдова дилатация в мозъка и гръбначния мозък. Известен е абнормен състав на мозъчния липид, вероятно отразяващ нарушената миелинация. Патологичните промени на васкулатурата са видни при болест на Менке. Дефектните еластинови влакна са демонстрирани във вътрешната еластична ламина, туниката и интимните слоеве на артериите и артериолите.