Кумулативни заболявания

Кумулативните заболявания са вродени болестни единици, които се дължат на наследствен дефект или пълна липса на определен /цитоплазматичен или лизозомен/ ензим, който участва в нормалната обмяна на веществата. Най-често дефектните ензими са от лизозомен произход, затова тази група от заболявания е известна още като лизозомни болести. Липсата на специфичен ензим води до прекъсване на метаболитната верига, с последващо натрупване в клетките и тъканите на непълно разградени и неразтворими междинни продукти. Те нарушават нормалната жизнена дейност на клетката. Такива свръхнормни натрупвания на метаболити се наблюдават в клетките на различни органи или активно се фагоцитират от клетките на моноцитно-макрофагиалната система в слезката, лимфните възли и костния мозък. Това са заболявания, срещащи се предимно в детската възраст.

В зависимост от вида на натрупващия се в клетките метаболитен продукт, се различават:

• гликогенози
• мукополизахаридози
• липидози
• свързани с нарушение в обмяната на аминокиселини и нуклеопротеиди

Наблюдават се и смесени кумулативни заболявания, при които се натрупва повече от един метаболитен продукт /муколипидози/.

Всяка една от тези големи групи включва различни заболявания в зависимост от дефекта на специфичния ензим. Повечето от тях са много редки. Кумулативните заболявания са наследствени и се предават главно по автозомно - рецесивен тип. В зависимост от степента на дефекта или пък пълната липса на ензима се различават варианти на едно и също заболяване. При пълна липса на ензим се развива инфантилната форма на болестта. В случаите на запазване на ензимната активност до 10-20% се развива ювенилната форма. Тогава, когато запазването е в границите на 70-80%, се развива заболяването при възрастни.

При много от тях е възможна прeжизнена морфологична диагностика с помощта на биопсия от ректум, кожа, лимфни възли, вътрешни органи, скелетен мускул, костен мозък. Натрупването на неразтворимите междинни продукти увеличава размерите на съдържащите ги клетки. Цитоплазмата им става бледа или оптически празна. Затова наличието на клетки с подобна характеристика "клетки на натрупването" имат голямо значение за поставянето на диагноза - "тезауризмоза".

От изключително значение е и електронно - микроскопското изследване, което дава възможност точно да се определи локализацията на абнорменото вещество във вид на определени структури. Например характерният електронно - микроскопски субстрат на липидозите се представя като мембранно подобни слоести структури.

Решаващо за диагнозата, която определя вида на кумулативното заболяване си остава установяването на ензимния дефект и вида на отложеното вещество чрез биохимични методи. Определянето на ензимния дефект в болни и носители е възможно да се осъществи в клетъчни култури от кожни фибробласти. В пренаталния период подобно изследване е възможно чрез анализиране на амниотичната течност получена чрез амниоцентеза или на клетъчна култура от амниотични клетки.

Кумулативните гликогенози са автозомно-рецесивни заболявания. При тях се наблюдава наследствено обусловена липса на ензими, които разграждат или синтезират гликогена. В резултат на това в различни органи се натрупват свръхнормни количества от нормален гликоген или негови абнормени аналози.

Гликогенът представлява полизахарид със силно разклонена молекула , съставена от глюкозни остатъци. Гликогенът се съдържа в цитоплазмата на клетките под форма на гранули. Гранулите съдържат и ензимите на гликогеногенезата и гликогенолизата. Най-големи запаси от гликоген се намират в черния дроб и мускулите. При гликогеногенезата под действието на гликогенсинтетаза глюкозните остатъци се свързват чрез a-1,4-гликозидни връзки в неразклонената част на молекулата. Разклоненията се образуват чрез a-1,6-гликозидни връзки под действието на амило-1,4:1,6 трансгликозидаза. При гликогенолизата ензимите фосфорилаза (чернодробна и мускулна) атакуват a-1,4-гликозидните връзки и последователно скъсват полизахаридната верига. Намиращите се в местата на разклоняване a-1,6-гликозидни връзки се разграждат от Е-амило-1,6-гликозидаза.

Освен в описаните метаболитни вериги, гликогенът се разгражда и в лизозомите от Е-a-1,4-гликозидаза (кисела малтаза). Ако тя липсва, се развива единствената след гликогенозите лизозомна болест (гликогеноза тип II). Известни са 12 вида гликогенози. Някои от тях са изключително редки. При всяка една от тях е установено липсата на един ензим. В зависимост от липсата на специфичен чернодробен, мускулен или ензим, разполагащ се в много органи, се различават чернодробна, мускулна или генерализирана форма на гликогеноза.

При гликогеноза тип I не се наблюдават специфични открития в черния дроб, но се откриват по-големи количества нормален гликоген, както и мастна инфилтрация. Може да има разстройство на хепатоцитите поради гликоген и липидно отлагане. Не настъпват чернодробна фиброза и цироза. Хистологичните открития в бъбреците включват фокална гломеруларна склероза, интерстициална фиброза, туморна атрофия или вакуолизация и значителна атеросклероза. Появява се видна гломерулна хипертрофия и по-рядко множество липидни отлагания се появяват в гломеруларния мезангиум, тубуларните епителни клетки и интерстициума. Електронната микроскопия може да разкрие дифузно уплътняване на гломерулната мембрана и липидните капчици в мезангиума.

При гликогеноза тип II ултраструктурният анализ на голям брой различни тъканни проби разкрива големи количества нормален гликоген. При мускулна биопсия при светлинен микроскоп и оцветяване с хематоксилин и еозин може да се идентифицира "модел на дантела". При периодично оцветяване с Acid-Schiff мускулните влакна се оцветяват силно при детска форма. Под електронен микроскоп, мускулните биопсии показват вакуоларна миопатия със съхранение на гликоген в лизозоми и свободен гликоген в цитоплазмата, но неуспехът да се идентифицира това откритие не може да изключи диагнозата.

Хистологичната картина на черния дроб при пациенти с гликогеноза тип III се характеризира с общото разтваряне на чернодробните клетки от гликоген и фиброзна тъкан. Фибротичният процес може да се характеризира с минимално перипортално заболяване или микронодулна цироза. Това обикновено не е прогресивно.

При гликогеноза тип IV биопсията на черния дроб и мускулите показва увеличени, PAS-позитивни хепатоцити и диастазни резистентни включвания. В черния дроб също могат да се видят пенливите хистоцити в ретикулоендотелната система. Също така е налице интерстициална фиброза, фибрилни агрегати на амилопектиноподобен материал се наблюдават под електронен микроскоп.

При гликогеноза тип V хистологичните находки са неспецифични. При гликогенозатип VI могат да се наблюдават в черния дроб хепатоцити, разширени от натрупания гликоген (тоест алфа-частици, розетна форма) и са по-малко компактни, отколкото при класическите гликогенози тип I и III. При гликогеноза тип VII, анормалният полизахарид се натрупва с фибриларна морфология в скелетната мускулатура.

Мукополизахаридозите са група от метаболитни нарушения, причинени от отсъствието или неправилното функциониране на лизозомните ензими, необходими за разграждане на молекулите, наречени гликозаминогликани. Тези дълги вериги от захарни въглехидрати се намират в клетките, които спомагат за изграждането на костите, хрущялите, сухожилията, роговицата, кожата и съединителната тъкан. Глюкозаминогликаните (по-рано наричани мукополизахариди) също се намират в течностите, които смазват ставите.

При пациентите с мукополизахаридоза или не се произвеждат достатъчно един от единадесетте ензими, необходими за разграждането на тези захарни вериги в по-прости молекули, или се произвеждат ензими, които не работят правилно. С течение на времето тези гликозаминогликани се събират в клетките, кръвта и съединителната тъкан. Резултатът е постоянно, прогресивно клетъчно увреждане, което засяга външния вид, физическите способности, функционирането на органите и системата и в повечето случаи психическото развитие.

Мукополизахаридозите са част от фамилията на лизозомното съхранение, група от повече от 40 генетични нарушения, които се получават, когато лизозомният органел в клетките се повреди. Лизозомът може да се смята за център за рециклиране на клетката, защото той обработва нежелан материал в други вещества, които клетката може да използва. Лизозомите разграждат тази нежелана материя чрез ензими, високоспециализирани протеини, които са от съществено значение за оцеляването. Лизозомните нарушения като мукополизахаридоза се задействат, когато даден ензим съществува в твърде малко количество или напълно липсва.

Известни са седем различни клинични типа и множество подтипове на мукополизахаридозите. Въпреки че всяка мукополизахаридоза се различава клинично, повечето пациенти обикновено изпитват период на нормално развитие, последвано от спад на физическата и/или умствената функция.

При всички видове мукополизахаридоза, нормалната или леко удебелена кожа показва метахроматни гранули във фибробластите, като се използва оцветяване с Гимза или толуидиново синьо. Тези метахроматични гранули са от време на време очевидни в рамките на кератиноцитите и еккринните структури. Характерното кожно изтръпване при синдрома на Хънтър показва тези гранули в дермалните фибробласти и извънклетъчния метахроматичен материал между колгенните снопове. При всички видове мукополизахаридоза цитоплазмата на циркулиращите лимфоцити също показва тези гранули. Пациентите със синдром на Morquio показват намалена активност на N-ацетил-галактозамин-6-сулфатазата върху фибробластна култура, получена от проба от биопсия на кожата.

Друга болест на лизозомното съхранение, често объркана с мукополизахаридозата, е муколипидозата. При това заболяване се съхраняват прекомерни количества мастни вещества, известни като липиди (друг основен компонент на живите клетки), в допълнение към захарите. Лицата с муколипидоза могат да споделят някои от клиничните признаци, свързани с мукополизахаридозите (някои черти на лицето, нарушения на костната структура и увреждане на мозъка) и в кръвта се откриват повишени количества ензими, необходими за разграждането на липидите.

Кумулативните липидози са най-голямата група кумулативни заболявания. Те представляват генетично детерминирани заболявания с автозомно-рецесивно унаследяване на специфичен лизозомен ензимен дефект. В резултат на това се натрупват неразградени междинни продукти на комплексни липиди в различни органи.

Кумулативните липидози протичат клинично със сериозно увреждане на централната нервна система, поради което се наричат още невролипидози. Сред невролипидозите най-голяма група представляват свинголипидозите. В зависимост от типа на нарушение на липидния обмен свинголипидозите се разделят на ганглиозидози, цереброзидози, сулфатидози и свингомиелинози.